Hướng dẫn lâm sàng

Trang chủ

Lymphoma tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL): Nghi ngờ tái phát lần đầu hoặc kháng trị ở bệnh nhân đủ điều kiện sức khỏe

Xuất bản:

Cập nhật:

MỤC LỤC

TÓM TẮT

Mô tả

  • U lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) không đáp ứng đầy đủ với điều trị ban đầu (DLBCL kháng trị tiên phát) hoặc tái phát sau khi đạt lui bệnh hoàn toàn (CR; DLBCL tái phát) mang tiên lượng xấu.

Chẩn đoán

  • Cần sinh thiết lại để chẩn đoán DLBCL tái phát và trong hầu hết các trường hợp bệnh kháng trị. (Xem thêm mục ‘Chẩn đoán’ ở dưới).

Đánh giá trước điều trị

Thể trạng điều trị

Đánh giá lại giai đoạn bệnh

Tiên lượng

Quản lý và điều trị

  • Phương pháp ưu tiên cho những bệnh nhân có đủ thể trạng sẽ khác nhau tùy thuộc vào biểu hiện lâm sàng (sơ đồ 1).

DLBCL kháng trị hoặc tái phát sớm

  • Đối với bệnh kháng trị hoặc tái phát sớm (<12 tháng sau khi kết thúc điều trị ban đầu), chúng tôi khuyến nghị sử dụng liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR)-T hướng đích CD19 bằng lisocabtagene maraleucel hoặc axicabtagene ciloleucel, thay vì ghép tế bào tạo máu tự thân (HCT) hoặc tisagenlecleucel (Khuyến cáo 1B). (Xem thêm mục ‘Tái phát <12 tháng hoặc DLBCL kháng trị tiên phát’ ở dưới).
  • Nếu cần điều trị bắc cầu do bệnh tiến triển nhanh trước khi truyền tế bào CAR-T, chúng tôi thường tránh sử dụng các liệu pháp hướng đích CD19 (ví dụ: tafasitamab, loncastuximab) trước khi thực hiện liệu pháp tế bào CAR-T hướng đích CD19.

Tái phát lần đầu muộn

Liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR-T)

Ghép tế bào tạo máu tự thân

  • Bao gồm hóa trị liệu bảo tồn liều cao và đánh giá đáp ứng, tiếp theo là ghép tế bào gốc tạo máu sau khi tiêu hủy tủy đối với những bệnh nhân có u nhạy cảm với hóa chất (bảng 2).

Lựa chọn phác đồ điều trị bảo tồn

  • Đối với DLBCL tái phát hoặc kháng trị, chúng tôi đề xuất sử dụng phác đồ điều trị bảo tồn cường độ cao thay vì cường độ thấp nhằm đánh giá độ nhạy cảm với hóa chất của khối u (Khuyến cáo 2C). (Xem thêm mục ‘Các phác đồ điều trị bảo tồn’ ở dưới).

Không có tổn thương hệ thần kinh trung ương

  • Đối với trường hợp không có tổn thương hệ thần kinh trung ương (CNS) hoặc ít có đặc điểm nguy cơ cao đối với bệnh lý CNS, phác đồ điều trị bảo tồn được lựa chọn dựa trên tiền sử điều trị, độc tính, các bệnh lý đi kèm, sở thích của cơ sở y tế và tính thuận tiện. (Xem thêm mục ‘Không có tổn thương hệ thần kinh trung ương’ ở dưới).

Có tổn thương hệ thần kinh trung ương

Đáp ứng với điều trị bảo tồn

Lui bệnh hoàn toàn

  • Đối với trường hợp đạt CR hoặc gần CR sau điều trị bảo tồn, chúng tôi đề xuất tiến hành ghép tế bào tạo máu tự thân (Khuyến cáo 2C).

Lui bệnh một phần

  • Đối với trường hợp đạt lui bệnh một phần sau điều trị bảo tồn, một số chuyên gia UpToDate ủng hộ việc chuyển sang liệu pháp tế bào CAR-T, trong khi những chuyên gia khác vẫn tiến hành ghép tế bào tạo máu tự thân. (Xem thêm mục ‘Quản lý sau điều trị bảo tồn’ ở dưới).

Bệnh ổn định hoặc tiến triển

Ghép tế bào tạo máu tự thân

Nguồn tế bào gốc

  • Tế bào gốc/tế bào tiền thân máu ngoại vi thường là nguồn tế bào ghép được ưu tiên trong trường hợp này. (Xem thêm mục ‘Nguồn tế bào ghép’ ở dưới).

Điều kiện hóa trước ghép

  • Liệu pháp điều kiện hóa tiêu hủy tủy được áp dụng cho ghép tế bào tạo máu tự thân (NCT). (Xem thêm mục ‘Phác đồ điều kiện hóa’ ở dưới).

Không dùng liệu pháp duy trì

GIỚI THIỆU

Hầu hết bệnh nhân u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) đạt khỏi bệnh sau phác đồ điều trị bước đầu kết hợp rituximab với cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine và prednisone (R-CHOP)1. Tuy nhiên, khoảng 10% bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với điều trị ban đầu (thể kháng trị nguyên phát) và gần một phần ba số bệnh nhân sẽ tái phát sau khi đã đạt đáp ứng hoàn toàn. Tiên lượng và chiến lược điều trị phụ thuộc vào việc bệnh kháng trị với liệu pháp toàn thân ban đầu hay không, cũng như khoảng thời gian từ lúc bắt đầu điều trị đến khi tái phát.

Bài viết này sẽ thảo luận về quy trình đánh giá và xử trí ở những bệnh nhân có thể trạng tốt bị kháng trị nguyên phát hoặc tái phát lần đầu DLBCL.

Việc xử trí đối với bệnh nhân tái phát từ lần thứ hai trở đi hoặc bệnh nhân không đủ điều kiện thể trạng sẽ được trình bày ở phần riêng. (Xem “U lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL): Tái phát lần thứ hai hoặc sau đó hoặc bệnh nhân không đủ điều kiện thể chất điều trị”).

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán DLBCL tái phát hoặc kháng trị (r/r) đòi hỏi phải có kết quả sinh thiết xác định trong hầu hết các trường hợp.

Quy trình đánh giá ban đầu và chẩn đoán DLBCL được mô tả ở phần riêng. (Xem “U lympho tế bào B lớn lan tỏa và các u lympho tế bào B lớn khác: Biểu hiện, chẩn đoán và phân loại”, phần ‘Giải phẫu bệnh’).

DLBCL kháng trị

DLBCL kháng trị nguyên phát là tình trạng bệnh không đáp ứng đầy đủ với liệu pháp toàn thân ban đầu.

Mô tả

  • DLBCL kháng trị là tình trạng bệnh không đạt được đáp ứng hoàn toàn (CR) sau đợt điều trị đầu tiên, dựa trên kết quả chụp cắt lớp phát xạ positron (PET)/cắt lớp vi tính (CT) (bảng 1) theo tiêu chí Lugano (bảng 2).

Bối cảnh lâm sàng

  • Cần nghi ngờ bệnh kháng trị ở những bệnh nhân vẫn còn hoạt tính trên phim PET (tức là điểm PET 4 hoặc 5) hoặc có các biểu hiện lâm sàng của bệnh tiến triển hoặc tồn lưu, chẳng hạn như các triệu chứng B (sốt không rõ nguyên nhân, đổ mồ hôi đêm, hoặc sụt cân), hạch đáp ứng không hoàn toàn, hoặc xuất hiện vị trí tổn thương mới trong hoặc ngay sau khi kết thúc liệu pháp toàn thân ban đầu cho bệnh DLBCL.

Sinh thiết xác định

  • Thường tiến hành sinh thiết lặp lại để xác định chẩn đoán và loại trừ phản ứng viêm do hậu quả của điều trị.
  • Việc sinh thiết lại có thể không bắt buộc nếu phim chụp PET/CT cho thấy sự tiến triển rõ rệt về kích thước và hoạt tính chuyển hóa tại vị trí tổn thương. Trường hợp không thực hiện sinh thiết đối với nghi ngờ DLBCL kháng trị nguyên phát, cần xem xét lại đặc điểm hình thái, miễn dịch huỳnh quang và di truyền tế bào/phân tử của mẫu sinh thiết ban đầu để đảm bảo chẩn đoán DLBCL là chính xác. (Xem “U lympho tế bào B lớn lan tỏa và các u lympho tế bào B lớn khác: Biểu hiện, chẩn đoán và phân loại”, phần ‘Giải phẫu bệnh’).

U lympho tế bào lớn lan tỏa tái phát

U lympho tế bào lớn lan tỏa (DLBCL) tái phát là tình trạng bệnh tái xuất hiện sau khi đã được ghi nhận đạt lui bệnh hoàn toàn (CR) trên phim chụp PET/CT.

Bối cảnh lâm sàng

  • Cần nghi ngờ DLBCL tái phát ở bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng B, hạch to tiến triển, gan lách to, rối loạn chức năng cơ quan, hình thành khối ngoài hạch, hoặc giảm tế bào máu không rõ nguyên nhân sau khi đã đạt lui bệnh hoàn toàn.

Hầu hết các trường hợp tái phát xảy ra trong hai năm đầu sau khi hoàn thành điều trị, nhưng có tới một phần năm số ca xuất hiện sau hơn năm năm kể từ khi kết thúc điều trị 2,3. Tình trạng tái phát thường được nghi ngờ qua hỏi bệnh sử hoặc khám lâm sàng; rất hiếm khi phát hiện tái phát chỉ dựa trên chẩn đoán hình ảnh theo dõi định kỳ 4,5. Các biểu hiện lâm sàng của DLBCL được bàn luận chi tiết ở phần riêng. (Xem “U lympho tế bào B lớn lan tỏa và các u lympho tế bào B lớn khác: Biểu hiện, chẩn đoán và phân loại”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng’.)

Sinh thiết xác định

  • Cần tiến hành sinh thiết để xác định chẩn đoán DLBCL tái phát, loại trừ các bệnh lý khác (ví dụ: các thể u lympho khác, ung thư biểu mô, bệnh sarcoid, lao, nhiễm nấm, nhiễm virus Epstein-Barr), đồng thời đánh giá sự xuất hiện của các đặc điểm di truyền tế bào hoặc phân tử mới.

Việc lựa chọn vị trí sinh thiết, tầm quan trọng của một bệnh phẩm đạt chuẩn và quá trình phân tích bệnh phẩm được mô tả ở các phần riêng. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và đánh giá ban đầu về u lympho không Hodgkin”, phần ‘Sinh thiết hạch và mô’ và “U lympho tế bào B lớn lan tỏa và các u lympho tế bào B lớn khác: Biểu hiện, chẩn đoán và phân loại”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng’.)

ĐÁNH GIÁ TRƯỚC ĐIỀU TRỊ

Đánh giá trước điều trị nhằm mục đích xác định tình trạng thể chất của người bệnh, đánh giá lại giai đoạn bệnh và tiên lượng.

Lâm sàng / Cận lâm sàng / Giải phẫu bệnh

Tiền sử và thăm khám thực thể

Bất thường thần kinh

Xét nghiệm cận lâm sàng

Huyết học

  • Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (CBC) kèm công thức bạch cầu.

Sinh hóa

  • Điện giải đồ huyết thanh, đường huyết, ure máu (BUN) và creatinin, calci, acid uric, cùng các xét nghiệm chức năng gan, bao gồm cả lactate dehydrogenase (LDH).

Bệnh truyền nhiễm

  • Xét nghiệm tầm soát virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và viêm gan B.

Thăm dò chức năng và cận lâm sàng khác

Tim mạch

  • Nên thực hiện siêu âm tim hoặc chụp buồng thất bằng đồng位 phóng xạ (RVG) nếu có chỉ định lâm sàng. Trường hợp bệnh nhân chuẩn bị ghép tế bào tạo máu (HCT), việc đánh giá chức năng tim là bắt buộc trước khi tiến hành ghép.

Xét nghiệm thai nghén

  • Thực hiện khi phù hợp.

Đánh giá thể trạng y khoa

Chúng tôi đánh giá và phân loại khả năng dung nạp điều trị dựa trên tình trạng chức năng và các bệnh lý đi kèm.

Tuổi tác không phải là thước đo duy nhất để đánh giá thể trạng, tuy nhiên một số trung tâm y tế giới hạn chỉ định ghép tế bào tạo mướm tự thân cho bệnh nhân từ 75 tuổi trở xuống.

Đánh giá

  • Quá trình đánh giá thể trạng cần bao gồm:

Tình trạng toàn trạng (Performance status)

  • Thang điểm đánh giá toàn trạng của Nhóm Ung thư Hợp tác Đông Bắc (ECOG) (bảng 3).

Điểm số bệnh lý đi kèm (Comorbidity score)

  • Chỉ số bệnh đi kèm Charlson (CCI) hoặc các hệ thống tính điểm bệnh đi kèm chuyên biệt cho ghép tế bào tạo mầm (bảng 4) rất hữu ích trong việc đánh giá thể trạng ở một số bệnh nhân.

Thể trạng y khoa (Medical fitness)

  • Những bệnh nhân có khả năng dung nạp các phác đồ điều trị cường độ cao, chẳng hạn như liệu pháp tế bào miễn dịch CAR-T, hóa trị cứu vãn liều cao và ghép tế bào tạo mầm tự thân, thường phải đạt được cả hai tiêu chí sau:
    • Điểm ECOG: từ 0 đến 2 (bảng 3)
    • Điểm CCI: từ 0 đến 2 (bảng 4)

Tiêu chuẩn đủ điều kiện ghép tế bào tạo mầm

Bệnh nhân (ngoại trừ những trường hợp suy mòn, frailty) nên được đánh giá khả năng có đủ điều kiện ghép hay không ngay sau khi có chẩn đoán u lympho tế bào lớn lan tỏa B (DLBCL) tái phát hoặc kháng trị (r/r).

Mặc dù không có mốc tuổi cụ thể nào loại trừ hoàn toàn chỉ định ghép tế bào tạo mầm tự thân, nhiều trung tâm vẫn giới hạn việc ghép cho bệnh nhân từ 75 tuổi trở xuống có chức năng tim, thận, gan và thể trạng đáp ứng, như đã bàn luận chi tiết ở phần riêng biệt. (Xem “Xác định tiêu chuẩn đủ điều kiện ghép tế bào tạo máu tự thân”).

Đánh giá lão khoa toàn diện có thể hữu ích để định lượng thể trạng y khoa của một số bệnh nhân trong bối cảnh này 6. (Xem “Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính: Quản lý ở người lớn không đủ điều kiện thể chất điều trị”, phần ‘Đánh giá trước điều trị’).

Đánh giá lại giai đoạn bệnh (Restaging)

Việc đánh giá lại giai đoạn bệnh dựa trên thăm khám lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng và chụp PET/CT, tuân theo tiêu chuẩn Lugano (bảng 5). Giai đoạn bệnh tại thời điểm tái phát cần được ký hiệu bằng chữ số subscript R (R).

Chẩn đoán hình ảnh

  • Kết quả PET/CT được chấm điểm theo thang điểm 5 mức (Deauville) (bảng 1).

Sinh thiết và hút dịch tủy xương

  • Hút và sinh thiết tủy xương nhìn chung không bắt buộc khi đánh giá lại giai đoạn DLBCL tái phát hoặc kháng trị vì kỹ thuật PET là một công cụ dự báo rất tốt đối với tình trạng tổn thương tủy xương.
  • Tuy nhiên, đánh giá tủy xương có thể hữu ích ở những bệnh nhân có tình trạng giảm dòng tế bào máu (đặc biệt là người cao tuổi), những người có thể sẽ trải qua quá trình ghép tế bào tạo mầm hoặc liệu pháp tế bào CAR-T sau đó, do họ có nguy cơ bị giảm dòng tế bào máu kéo dài sau thủ thuật. Việc lựa chọn giữa liệu pháp tế bào CAR-T và ghép tế bào tạo mầm tự thân có thể bị chi phối bởi phát hiện tủy xương bị “lấp đầy” bởi tế bào u lympho, hội chứng loạn sản tủy, hoặc tình trạng suy tủy nặng.
  • Nếu thực hiện sinh thiết tủy xương, mẫu bệnh phẩm cần được phân tích bằng kính hiển vi, xét nghiệm di truyền tế bào (sử dụng kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ FISH hoặc nhuộm băng nhiễm sắc thể Giemsa) và các xét nghiệm sinh học phân tử.

Tiên lượng

Chúng tôi áp dụng Chỉ số Tiên lượng Quốc tế (IPI) (bảng 6) tại thời điểm chẩn đoán u lympho tế bào lớn lan tỏa tái phát/kháng trị (r/r DLBCL). Thang điểm IPI đã được chuẩn hóa là một công cụ tiên lượng trong bối cảnh này 7,8.

Trong thử nghiệm CORAL, tỷ lệ sống sót không có biến cố (EFS) sau 3 năm thấp hơn ở nhóm bệnh nhân có điểm IPI hiệu chỉnh theo tuổi từ 2 đến 3 so với nhóm có điểm IPI từ 0 đến 1 (tương ứng là 18% so với 40%) 9. Giá trị tiên lượng của điểm IPI đối với bệnh tái phát cũng đã được chuẩn hóa trong thử nghiệm Parma 10.

Các yếu tố khác có liên quan đến kết quả điều trị ở bệnh nhân r/r DLBCL bao gồm:

  • Thời gian lui bệnh

      Thời gian đạt đáp ứng hoàn toàn ban đầu càng dài thường có liên quan đến kết quả đáp ứng thuận lợi hơn với hóa trị liệu cứu vãn.

      Đối với những bệnh nhân tái phát trong vòng dưới 12 tháng so với trên 12 tháng sau chẩn đoán ban đầu trong thử nghiệm Parma (được thực hiện trước kỷ nguyên rituximab), tỷ lệ đáp ứng chung với hóa trị liệu cứu vãn lần lượt là 40% và 69%; hiện vẫn chưa rõ liệu sự khác biệt như vậy có còn quan sát thấy trong kỷ nguyên rituximab hay không 11. Trong một phân tích hồi cứu trên 162 bệnh nhân DLBCL tái phát, tỷ lệ sống sót toàn bộ (OS) không có sự khác biệt giữa nhóm có thời gian lui bệnh ban đầu từ 5 năm trở lên và nhóm dưới 5 năm 12.

  • Đặc điểm giải phẫu bệnh

      Trong thử nghiệm CORAL, so với những bệnh nhân có khối u không mang tái sắp xếp gen MYC, nhóm có tái sắp xếp MYC có tỷ lệ sống sót không bệnh tiến triển (PFS) sau 4 năm (tương ứng 18% so với 42%) và tỷ lệ sống sót toàn bộ sau 4 năm thấp hơn (tương ứng 29% so với 62%) 13.

TỔNG QUAN VỀ ĐIỀU TRỊ

Phương pháp ưu tiên đối với những bệnh nhân có thể trạng phù hợp sẽ khác nhau tùy thuộc vào từng bối cảnh lâm sàng (sơ đồ 1), cụ thể như sau:

Đối với những bệnh nhân được xác định có tổn thương hệ thần kinh trung ương (CNS), bệnh lý CNS cần được kiểm soát trước hoặc tại thời điểm bắt đầu liệu pháp toàn thân. Việc quản lý tình trạng tổn thương CNS do DLBCL được mô tả ở phần riêng. (Xem “U lympho hệ thần kinh trung ương thứ phát: Điều trị và tiên lượng”, phần ‘U lympho tế bào lớn lan tỏa’.)

TÁI PHÁT TRONG VÒNG <12 THÁNG HOẶC DLBCL KHÁNG TRỊ NGUYÊN PHÁT

Đối với bệnh nhân tái phát sớm lần đầu (<12 tháng) hoặc lympho bào lớn lan tỏa tế bào B (DLBCL) kháng trị nguyên phát, chúng tôi khuyến nghị sử dụng liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR-T) nhắm trúng đích CD19 với axicabtagene ciloleucel hoặc lisocabtagene maraleucel, thay vì ghép tế bào gốc tạo máu tự thân (HCT) hoặc tisagenlecleucel (sơ đồ thuật toán 1). Khuyến nghị này dựa trên dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy tỷ lệ sống sót vượt trội khi dùng axicabtagene ciloleucel hoặc lisocabtagene maraleucel so với ghép tế bào gốc tự thân 14,15; trong khi tisagenlecleucel không đạt được kết quả tốt hơn so với ghép tế bào gốc tự thân trong một thử nghiệm ngẫu nhiên riêng biệt 16.

Quản lý và truyền tế bào

  • Liệu pháp tế bào CAR-T là một hình thức miễn dịch liệu pháp, trong đó các tế bào lympho T của chính bệnh nhân được chuyển nạp gen ex vivo (ngoài cơ thể) mang mã hóa cho một thụ thể CAR nhằm định hướng hệ miễn dịch chống lại u lympho. Quy trình sản xuất phức tạp và tốn kém, việc truyền tế bào chỉ giới hạn ở các cơ sở y tế đủ điều kiện, và sản phẩm ưu tiên có sự khác nhau giữa các trung tâm. Việc điều trị bằng liệu pháp tế bào CAR-T nhắm trúng đích CD19 được thảo luận chi tiết bên dưới. (Xem ‘Liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm hướng đích CD19’ bên dưới).

Liệu pháp bắc cầu trước khi truyền tế bào CAR-T

Độc tính

  • Tất cả các sản phẩm tế bào CAR-T đều liên quan đến các biến chứng có khả năng gây tử vong, tuy nhiên phổ và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ (AE) có thể khác nhau giữa các sản phẩm. Hiện tại, lisocabtagene maraleucel cho thấy ít độc tính hơn so với các sản phẩm tế bào CAR-T thương mại khác.
  • Các biến chứng nghiêm trọng nhất của liệu pháp tế bào CAR-T bao gồm:

Hội chứng giải phóng cytokine

Một phản ứng toàn thân nghiêm trọng đối với sự hoạt hóa và tăng sinh của tế bào CAR-T, thường biểu hiện bằng sốt cao, các triệu chứng giống cúm, tụt huyết áp và thay đổi trạng thái tâm thần. Mức độ nhất định của hội chứng giải phóng cytokine (CRS) xuất hiện ở hầu hết bệnh nhân được điều trị và có thể đe dọa tính mạng đối với một số trường hợp, nhưng thường đáp ứng với điều trị chăm sóc hỗ trợ tích cực bao gồm tocilizumab và corticosteroid, như đã mô tả ở phần riêng biệt. (Xem “Hội chứng giải phóng cytokine (CRS)”).

Hội chứng độc tính thần kinh liên quan đến tế bào hiệu ứng miễn dịch

Độc tính thần kinh này có thể diễn tiến nặng hoặc đe dọa tính mạng, như đã mô tả ở phần riêng biệt. (Xem “Hội chứng độc tính thần kinh liên quan đến tế bào hiệu ứng miễn dịch (ICANS) và các độc tính thần kinh khác của liệu pháp tế bào CAR-T và các liệu pháp liên quan”).

U tân sinh thứ phát

U tân sinh thứ phát là một nguy cơ đã được ghi nhận sau liệu pháp tế bào CAR-T, nhưng các trường hợp u lympho tế bào T do sự tích hợp vector CAR-T dường như rất hiếm gặp.

Các bệnh lý ác tính dòng tủy (ví dụ: hội chứng/tân sinh loạn sản tủy [MDS]) và ung thư biểu mô tế bào vảy da là những u tân sinh thứ phát phổ biến nhất sau liệu pháp tế bào CAR-T 17-19. Tỷ lệ mắc u tân sinh thứ phát sau điều trị bằng các sản phẩm tế bào CAR-T thương mại ước tính khoảng 3,6 đến 4 phần trăm 18,19. Hiện chưa có bằng chứng cho thấy nguy cơ cao hơn ở một sản phẩm tế bào CAR-T cụ thể nào.

Các trường hợp u lympho tế bào T rất hiếm gặp đã được báo cáo sau liệu pháp tế bào CAR-T, một số trường hợp có thể bao gồm các tế bào ác tính dương tính với CAR, nhưng tỷ lệ mắc thực tế vẫn chưa rõ ràng 20. Một nghiên cứu đơn trung tâm trên 724 bệnh nhân điều trị bằng tế bào CAR-T chỉ ghi nhận một trường hợp u lympho tế bào T, và phân tích toàn diện cho thấy không có sự đóng góp trực tiếp từ vector retrovirus 21. Trong một nghiên cứu đơn trung tâm khác gồm 449 bệnh nhân, chỉ có một ca u lympho tế bào T được báo cáo 18.

Nguy cơ tiềm ẩn về bệnh lý ác tính thứ phát là một cảnh báo nhóm trong thông tin kê đơn cho tất cả các liệu pháp miễn dịch tế bào T tự thân nhắm trúng đích CD19 và BCMA (kháng thể trưởng thành tế bào B) được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt. Hiện tại, chưa có sản phẩm nào bị thu hồi và chưa có hành động quản lý nào được thực hiện.

Nếu xuất hiện một khối u ác tính mới sau liệu pháp tế bào CAR-T, sự kiện này nên được báo cáo cho nhà sản xuất và Hệ thống Báo cáo Tác dụng Phụ của FDA (FAERS) 22. Bệnh nhân nhận bất kỳ sản phẩm tế bào CAR-T nào cần được theo dõi suốt đời nhằm phát hiện sự phát triển của các khối u ác tính mới.

Liệu pháp tế bào CAR-T so với ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trong tái phát sớm hoặc DLBCL kháng trị

Axicabtagene ciloleucel

Axicabtagene ciloleucel bao gồm một đoạn biến chủ thể đơn chuỗi kháng chuột kháng CD19 (scFv) liên kết với các miền đồng kích thích CD28 và CD3 zeta. Axicabtagene ciloleucel được FDA phê duyệt cho người trưởng thành mắc DLBCL kháng trị nguyên phát, tái phát <12 tháng, và DLBCL tái phát hoặc kháng trị (r/r) sau $\ge 2$ tuyến điều trị toàn thân.

Trong thử nghiệm pha 3 ZUMA-7, axicabtagene ciloleucel đạt được kết quả vượt trội ở 359 bệnh nhân mắc DLBCL r/r được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng axicabtagene ciloleucel so với chăm sóc tiêu chuẩn (hóa trị cứu vãn tiếp theo là ghép tế bào gốc tự thân) 23. Các đặc điểm nguy cơ cao rất phổ biến; ba phần tư bệnh nhân mắc DLBCL kháng trị nguyên phát, gần một phần ba từ $\ge 65$ tuổi và một phần năm có đặc điểm bệnh lý bất lợi. Với thời gian theo dõi trung vị là 47 tháng, axicabtagene ciloleucel đạt được tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS) sau 4 năm vượt trội (55 so với 46 phần trăm; tỷ số nguy cơ [HR] 0,73 [khoảng tin cậy 95% CI 0,54-0,98]) và thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS; 42 so với 24 phần trăm; HR 0,51 [95% CI 0,38-0,67]). Hội chứng giải phóng cytokine (CRS) độ $\ge 3$ được báo cáo ở 6 phần trăm bệnh nhân và các biến cố thần kinh độ $\ge 3$ ở 21 phần trăm; không có ca tử vong nào quy cho CRS hoặc biến cố thần kinh 14. Trong một báo cáo riêng biệt, axicabtagene ciloleucel cải thiện chất lượng cuộc sống so với chăm sóc tiêu chuẩn, bao gồm cả bệnh nhân $\ge 65$ tuổi 24.

Lisocabtagene maraleucel

Lisocabtagene maraleucel là một sản phẩm tế bào CAR-T kháng CD19 với miền đồng kích thích 4-1BB (CD137) được truyền theo đường truyền tuần tự gồm hai thành phần (tế bào CAR-T dương tính CD8 và dương tính CD4, được chọn lọc từ vật liệu tách bạch cầu và được hoạt hóa, chuyển nạp, tăng sinh độc lập) 25. Lisocabtagene maraleucel được FDA phê duyệt cho DLBCL kháng trị nguyên phát hoặc tái phát <12 tháng sau điều trị toàn thân tuyến đầu ở bệnh nhân không đủ điều kiện ghép tế bào gốc, và cho DLBCL r/r sau $\ge 2$ tuyến điều trị toàn thân.

Lisocabtagene maraleucel đạt kết quả tốt hơn so với ghép tế bào gốc tự thân theo phân tích tạm thời của thử nghiệm pha 3 TRANSFORM 15. Với thời gian theo dõi trung vị là 6 tháng, lisocabtagene maraleucel đạt thời gian sống còn toàn bộ trung vị vượt trội (chưa đạt được so với 16 tháng [95% CI 0,26-1]), thời gian sống thêm không biến cố (EFS; 10 so với 2 tháng; HR 0,35 [95% CI 0,23-0,53]), PFS (14 so với 6 tháng; HR 0,41 [95% CI 0,25-0,66]), tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR; 79 so với 48 phần trăm), đáp ứng hoàn toàn (CR; 61 so với 36 phần trăm), và có hồ sơ an toàn chấp nhận được ở 184 bệnh nhân mắc DLBCL tái phát sớm hoặc kháng trị nguyên phát 15. Trong một nghiên cứu khác, lisocabtagene maraleucel cải thiện chất lượng cuộc sống do bệnh nhân tự báo cáo, chức năng nhận thức, tình trạng mệt mỏi và đau so với chăm sóc tiêu chuẩn 26. Trong nghiên cứu đa trung tâm TRANSCEND NHL001, lisocabtagene maraleucel liên quan đến ORR 73 phần trăm, CR 53 phần trăm, thời gian đáp ứng trung vị (DOR) 17 tháng và tỷ lệ DOR 1 năm là 55 phần trăm ở 256 bệnh nhân DLBCL r/r có thể đánh giá 25. CRS độ $\ge 3$ được báo cáo ở 2 phần trăm và biến cố thần kinh độ $\ge 3$ ở 10 phần trăm bệnh nhân được điều trị; 3 phần trăm bệnh nhân tử vong do các tác dụng phụ liên quan đến điều trị.

Tisagenlecleucel

Tisagenlecleucel bao gồm một đoạn scFv kháng chuột kháng CD19 liên kết với vùng bản lề CD8 và vùng xuyên màng dung hợp với các miền tín hiệu nội bào cho 4-1BB và CD3 zeta 27. Tisagenlecleucel được FDA phê duyệt sau $\ge 2$ tuyến điều trị toàn thân cho người trưởng thành mắc DLBCL r/r, u lympho tế bào B độ ác tính cao, và DLBCL xuất phát từ u lympho nang.

Trong một thử nghiệm pha 3 so sánh tisagenlecleucel với ghép tế bào gốc tự thân, thời gian sống thêm không biến cố (EFS) trung vị là 3 tháng ở cả hai nhóm, và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) tương tự nhau (46 phần trăm đối với tisagenlecleucel so với 43 phần trăm đối với chăm sóc tiêu chuẩn) ở 322 bệnh nhân mắc DLBCL tái phát sớm hoặc kháng trị nguyên phát 16. Các trường hợp tử vong do tác dụng phụ liên quan đến điều trị được báo cáo ở 10 trong số 161 bệnh nhân được điều trị bằng tisagenlecleucel.

TÁI PHÁT ≥ 12 THÁNG SAU ĐIỀU TRỊ

Đối với bệnh nhân tái phát muộn lần đầu u lympho tế bào lớn lan tỏa (DLBCL) (ví dụ: từ 12 tháng trở lên sau khi hoàn thành liệu trình điều trị), chúng tôi đề xuất hóa trị bảo cứu kết hợp ghép tế bào tạo máu tự thân (HCT) thay vì chỉ dùng hóa trị bảo cứu đơn thuần hoặc liệu pháp tế bào CAR-T (sơ đồ 1).

Ghép tế bào tạo máu tự thân sau khi đạt đáp ứng hoàn toàn (CR) hoặc gần hoàn toàn sau hóa trị bảo cứu từ lâu đã trở thành tiêu chuẩn chăm sóc cho những bệnh nhân đủ điều kiện ghép. Hiện chưa có thử nghiệm ngẫu nhiên nào trực tiếp so sánh giữa ghép tế bào tạo máu tự thân và liệu pháp tế bào CAR-T trong trường hợp tái phát muộn DLBCL, tuy nhiên phương pháp ghép tự thân giúp đạt tỷ lệ sống còn dài hạn ở ít nhất một nửa số bệnh nhân tái phát DLBCL lần đầu và mang lại thời gian sống còn vượt trội so với chỉ hóa trị bảo cứu đơn thuần.

Ghép tế bào tạo máu tự thân bao gồm các bước sau:

  • Hóa trị bảo cứu liều cao

    Bệnh nhân được truyền hai hoặc ba chu kỳ hóa trị bảo cứu liều cao nhằm làm giảm gánh nặng khối u và đánh giá xem bệnh DLBCL tái phát có nhạy cảm với hóa trị hay không dựa trên kết quả chụp PET/CT. Việc lựa chọn phác đồ hóa trị bảo cứu sẽ được bàn luận chi tiết bên dưới. (Xem ‘Lựa chọn hóa trị bảo cứu’ bên dưới).

  • Đánh giá đáp ứng với hóa trị bảo cứu

    Quá trình điều trị tiếp theo sẽ dựa trên mức độ đáp ứng trên PET/CT (sơ đồ 1), sử dụng thang điểm 5 mức (điểm Deauville) (bảng 1) theo tiêu chí Lugano (bảng 2). (Xem ‘Đánh giá đáp ứng với liệu pháp bảo cứu’ bên dưới).

  • Ghép tế bào tạo máu tự thân

    Nguồn tế bào gốc và phác đồ điều trị chuẩn bị (conditioning regimen) sẽ được bàn luận chi tiết bên dưới. (Xem ‘Ghép tế bào tạo máu tự thân’ bên dưới).

Trong thử nghiệm pha 3 Parma, ghép tế bào tạo máu tự thân mang lại tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS) vượt trội so với chỉ áp dụng liệu pháp bảo cứu đơn thuần 28. Trong số 109 bệnh nhân có u lympho nhạy cảm với hóa trị (phần lớn mắc DLBCL), những bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm ghép tế bào có tỷ lệ sống còn toàn bộ (53 so với 32 phần trăm), tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR; 84 so với 44 phần trăm) và tỷ lệ sống còn không bệnh (EFS; 46 so với 12 phần trăm) cao hơn hẳn so với nhóm nhận thêm 4 chu kỳ hóa trị DHAP (rituximab, dexamethasone, cytarabine liều cao, cisplatin). Tuy nhiên, phương pháp ghép có độc tính cao hơn hóa trị; có 4 trong số 49 bệnh nhân tử vong do các biến chứng liên quan đến ghép (3 trường hợp nhiễm trùng, 1 trường hợp độc tính trên tim), trong khi không có bệnh nhân nào ở nhóm chỉ dùng hóa trị tử vong do điều trị. Dù vậy, thử nghiệm này được thực hiện trước khi ứng dụng tế bào gốc tạo máu ngoại vi huy động (PBSPC) làm nguồn tế bào gốc; các phương pháp hiện đại ngày nay, kết hợp với chăm sóc hỗ trợ tốt hơn, có liên quan đến nguy cơ tử vong thấp hơn rõ rệt (ví dụ: từ 1 đến 2 phần trăm) 29.

Kết quả điều trị bằng ghép tế bào tạo máu tự thân từ các thử nghiệm pha 3 so sánh giữa liệu pháp tế bào CAR-T và ghép tế bào trong trường hợp DLBCL kháng trị nguyên phát và tái phát sớm đã được bàn luận ở trên. (Xem ‘Tái phát dưới 12 tháng hoặc DLBCL kháng trị nguyên phát’ ở trên).

Cách tiếp cận của chúng tôi đối với việc ghép tế bào tạo máu tự thân ở bệnh nhân DLBCL tái phát hoàn toàn phù hợp với các hướng dẫn từ Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ 30, Hội Ung thư Y khoa Châu Âu 31 và Hội Ghép máu và Tủy xương Hoa Kỳ 32.

ĐIỀU TRỊ

Liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm hướng đích CD19

Liệu pháp tế bào T mang thụ thể kháng nguyên khảm (CAR-T) là một dạng miễn dịch trị liệu, sử dụng chính các tế bào lympho T của người bệnh để chống lại tế bào lympho. Quy trình sản xuất phức tạp và tốn kém, việc truyền tế bào chỉ được giới hạn tại các cơ sở y tế đủ điều kiện, và sản phẩm được lựa chọn ưu tiên có thể khác nhau giữa các trung tâm. Liệu pháp tế bào CAR-T có thể gây ra hội chứng giải phóng cytokine (CRS) và độc tính thần kinh tiềm ẩn nguy cơ tử vong.

Hiện có ba sản phẩm tế bào CAR-T kháng CD19 thương mại đang được lưu hành gồm: axicabtagene ciloleucel, lisocabtagene maraleucel và tisagenlecleucel.

Quy trình sản xuất

  • Tế bào CAR-T được tạo ra từ chính các tế bào lympho T của người bệnh, những tế bào này được biến đổi gen (giao nạp gen) ngoài cơ thể với một gen mã hóa cho thụ thể CAR nhằm định hướng hệ miễn dịch của người bệnh chống lại u lympho. Tế bào T được tăng sinh tại cơ sở sản xuất và sau đó được truyền ngược lại cho người bệnh như một phương pháp điều trị.

Các sản phẩm

  • Các sản phẩm tế bào CAR-T hướng đích CD19 thương mại có sự khác biệt không lớn về thiết kế phân tử, nhưng chúng lại khác nhau về thời gian sản xuất, liệu pháp bắt cầu ưu tiên và các tác dụng không mong muốn (AE) 33.

Độc tính

  • Tất cả các sản phẩm tế bào CAR-T đều liên quan đến các biến chứng nghiêm trọng và có thể đe dọa tính mạng, tuy nhiên tần suất và phổ tác dụng không mong muốn có sự khác biệt giữa các sản phẩm đơn lẻ. Hiện tại, dữ liệu cho thấy lisocabtagene maraleucel ít gây độc tính hơn so với các sản phẩm khác.

Các biến chứng nghiêm trọng nhất của quá trình điều trị bao gồm:

Hội chứng giải phóng cytokine

  • Đây là một phản ứng toàn thân nặng do sự hoạt kích và tăng sinh của tế bào CAR-T, thường biểu hiện bằng sốt cao, các triệu chứng giống cúm, tụt huyết áp và thay đổi trạng thái tâm thần. Mức độ CRS từ nhẹ đến nặng xuất hiện ở hầu hết người bệnh được điều trị và có thể đe dọa tính mạng ở một số trường hợp, nhưng thường đáp ứng với điều trị chăm sóc nâng cao tích cực bao gồm tocilizumab và corticosteroid, như đã mô tả chi tiết ở phần riêng biệt. (Xem “Hội chứng giải phóng cytokine (CRS)”).

Hội chứng độc tính thần kinh liên quan đến tế bào hiệu ứng miễn dịch

Các tác dụng không mong muốn khác

  • Các tác dụng không mong muốn khác bao gồm phản ứng quá mẫn; nhiễm trùng nghiêm trọng; giảm tế bào máu kéo dài; hạ gamma-globulin máu kéo dài; và ác tính thứ phát, bao gồm các tân sinh dòng tủy liên quan đến điều trị (ví dụ: hội chứng rối loạn sinh tủy [MDS] hoặc bạch cầu cấp dòng tủy [AML]).

Chiến lược giảm thiểu rủi ro

  • Nhãn sản phẩm của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) mang cảnh báo đóng khung (boxed warning) về hội chứng CRS và các biến cố thần kinh. Các cơ sở cung cấp những tác nhân này đòi hỏi phải có chứng nhận đặc biệt, nhân viên y tế phải được đào tạo để nhận biết và quản lý các tác dụng không mong muốn, đồng thời phải luôn sẵn sàng tocilizumab (một kháng thể đơn dòng nhân hóa chống lại thụ thể interleukin 6) để có thể truyền ngay lập tức.

Ghép tế bào gốc tự thân

Ghép tế bào tạo máu (HCT) tự thân nhìn chung chỉ định cho các bệnh nhân có thể trạng tốt, tái phát lần đầu muộn u lympho tế bào lớn lan tỏa (DLBCL) và đạt đáp ứng hoàn toàn (CR) hoặc gần hoàn toàn sau hóa trị liệu cứu vãn, như đã đề cập ở trên. (Xem ‘Tái phát ≥12 tháng sau khi điều trị’ ở trên.)

Lưu ý rằng trong điều trị DLBCL tái phát hoặc kháng trị (r/r), chúng ta phân biệt rõ giữa:

  • Liệu pháp cứu vãn (Salvage therapy): Điều trị liều cao nhằm làm giảm gánh nặng khối u, đồng thời đánh giá tính nhạy cảm với hóa chất (qua đó xác định khả năng tiến hành ghép tế bào).
  • Liệu pháp điều hòa miễn dịch/tiền ghép (Conditioning therapy): Hóa trị liều cao (đôi khi kết hợp miễn dịch liệu pháp hoặc xạ trị) được thực hiện ngay trước khi tiến hành ghép tế bào tạo máu (HCT).

Lựa chọn phác đồ hóa trị cứu vãn

Đối với bệnh nhân DLBCL tái phát hoặc kháng trị có đủ điều kiện ghép tế bào tự thân, chúng tôi đề xuất sử dụng phác đồ cứu vãn cường độ cao thay vì các phác đồ cường độ thấp hơn, bởi phương pháp này mang lại khả năng đạt đáp ứng vững chắc cao hơn, tạo tiền đề thuận lợi cho việc tiến hành ghép 9,34-36. Hiện chưa có nghiên cứu nào trực tiếp so sánh giữa các phác đồ cứu vãn cường độ cao và cường độ thấp; việc so sánh giữa các nghiên cứu cũng gặp nhiều khó khăn do sự khác biệt về tiêu chuẩn nhận bệnh, đặc điểm giải phẫu bệnh, thành phần bệnh nhân và các tiêu chí đánh giá kết quả.

Các phác đồ cứu vãn được trình bày chi tiết bên dưới. (Xem ‘Phác đồ cứu vãn’ bên dưới.)

Cần cân nhắc dự phòng hội chứng ly giải u (TLS) cho những bệnh nhân có gánh nặng u lớn (ví dụ: khối u kích thước lớn hoặc nồng độ lactate dehydrogenase [LDH] tăng rõ rệt). Việc dự phòng TLS được trình bày ở một phần riêng biệt. (Xem “Hội chứng ly giải khối u: Phòng ngừa và điều trị”.)

Tổn thương hệ thần kinh trung ương hoặc có nguy cơ tổn thương hệ thần kinh trung ương cao

Chúng tôi phân tầng việc lựa chọn phác đồ cứu vãn dựa trên sự hiện diện hoặc nguy cơ cao có tổn thương hệ thần kinh trung ương (CNS). Mặc dù chưa có sự đồng thuận tuyệt đối, nhưng đối với các bệnh nhân mắc DLBCL, các đặc điểm liên quan đến nguy cơ tổn thương CNS cao bao gồm từ 2 yếu tố trở lên trong số các tiêu chí sau (xem “Điều trị ban đầu u lympho tế bào lớn lan tỏa giai đoạn tiến triển”, phần ‘Đánh giá hệ thần kinh trung ương (CNS)’):

  • Tuổi >60 tuổi
  • LDH máu tăng cao
  • Điểm thể trạng theo Nhóm Ung thư Hợp tác Đông phương (ECOG) >1
  • Tổn thương ngoài hạch tại >1 vị trí
  • Tổn thương thận hoặc tuyến thượng thận

Liệu pháp cứu vãn cho bệnh nhân có tổn thương hệ thần kinh trung ương hoặc có nguy cơ tổn thương hệ thần kinh trung ương cao được thảo luận chi tiết bên dưới. (Xem ‘Có tổn thương hệ thần kinh trung ương’ bên dưới.)

Không có tổn thương hệ thần kinh trung ương

Đối với các bệnh nhân không có tổn thương hệ thần kinh trung ương hoặc không thuộc nhóm nguy cơ cao tổn thương hệ thần kinh trung ương, việc lựa chọn phác đồ cứu vãn sẽ được bàn luận cụ thể bên dưới. (Xem ‘Không có tổn thương hệ thần kinh trung ương’ bên dưới.)

Không tổn thương hệ thần kinh trung ương

Đối với bệnh nhân không có tổn thương hệ thần kinh trung ương (CNS) hoặc không có các đặc điểm nguy cơ cao mắc bệnh lý CNS, chúng tôi lựa chọn phác đồ cứu vãn (salvage regimen) cường độ cao dựa trên các bệnh lý đi kèm, độc tính, đặc điểm mô bệnh học, kinh nghiệm của bác sĩ lâm sàng và sự thuận tiện (ví dụ: điều trị ngoại trú). Nguy cơ tổn thương CNS cao đã được bàn luận ở phần trên. (Xem ‘Lựa chọn hóa trị cứu vãn’ phía trên).

Các phác đồ sau đây có hiệu quả tương đương và khả năng tiến hành ghép tế bào tạo máu (HCT) tương đương, tuy nhiên các tác dụng không mong muốn (AEs) và phác đồ ưu tiên sẽ khác nhau giữa các cơ sở y tế:

Các yếu tố có thể ảnh hưởng đến việc lựa chọn phác đồ cứu vãn bao gồm:

  • Điều trị ngoại trú – R-GDP và R-ICE có thể được dùng theo đường ngoại trú.
  • Tiền sử điều trị bằng etoposide – Chúng tôi thường tránh dùng R-ICE cho những bệnh nhân trước đây đã điều trị bằng R-EPOCH (rituximab, etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin) hoặc các phác đồ khác có chứa etoposide.
  • Chức năng thận – Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng thận, phác đồ cứu vãn dựa trên carboplatin có thể được ưu tiên hơn so với phác đồ dựa trên cisplatin. Một số chuyên gia sử dụng oxaliplatin, mặc dù thuốc này chưa được FDA phê duyệt cho chỉ định này.
Tổn thương hệ thần kinh trung ương

Đối với bệnh nhân đã được xác định có tổn thương hệ thần kinh trung ương (CNS) và những bệnh nhân có nguy cơ cao tổn thương CNS, chúng tôi đề xuất sử dụng phác đồ cứu vãn liều cao có gốc cytarabine thay vì các phác đồ khác. Cho đến nay, chưa có nghiên cứu nào so sánh trực tiếp giữa liệu pháp cứu vãn liều cao chứa cytarabine với các phác đồ khác trong u lympho tế bào lớn lan tỏa tái phát kháng trị (r/r DLBCL); khuyến cáo này dựa trên hiệu quả của các phác đồ tương tự đối với u lympho thần kinh trung ương nguyên phát và thứ phát. (Xem
“U lymphoma hệ thần kinh trung ương thứ phát: Điều trị và tiên lượng”, phần về ‘DLBCL tái phát, bệnh lý hệ thần kinh trung ương thứ phát’
.)

Các yếu tố nguy cơ cao tổn thương CNS đã được trình bày ở phần trên. (Xem
‘Lựa chọn hóa trị cứu vãn’
phía trên.)

Các phác đồ cứu vãn liều cao chứa cytarabine bao gồm:

Một số chuyên gia cho rằng các phác đồ có chứa methotrexate (ví dụ: MATRix-RICE) cũng là một lựa chọn hợp lý, dựa trên dữ liệu điều trị cho bệnh nhân u lympho thần kinh trung ương thứ phát. (Xem
“U lymphoma hệ thần kinh trung ương thứ phát: Điều trị và tiên lượng”, phần về ‘DLBCL tái phát, bệnh lý hệ thần kinh trung ương thứ phát’
.)

Các phác đồ cứu vãn

Dưới đây là các phác đồ cứu vãn cường độ cao thường được áp dụng cho r/r DLBCL.

R-GDP (rituximab, gemcitabine, dexamethasone, cisplatin)

Cách dùng và liều lượng

  • Phác đồ R-GDP bao gồm rituximab 375 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào ngày -1, gemcitabine 1000 mg/m2 mỗi ngày vào ngày 1 và ngày 8, dexamethasone 40 mg uống hàng ngày từ ngày 1 đến ngày 4, và cisplatin 75 mg/m2 vào ngày 1, chu kỳ điều trị lặp lại mỗi 21 ngày 34,37,38.

Tác dụng phụ

  • Độc tính huyết học hầu như luôn xảy ra ở tất cả bệnh nhân, và tình trạng giảm bạch cầu trung tính kèm sốt ghi nhận ở khoảng 15% số bệnh nhân.

Hiệu quả điều trị

  • Trong thử nghiệm pha 3 LY.12, phác đồ R-GDP ít gây độc tính hơn nhưng có hiệu quả tương đương so với phác đồ R-DHAP 34. Phác đồ R-GDP chưa từng được so sánh trực đầu với các phác đồ điều trị cứu vãn khác.
  • Trong thử nghiệm LY.12, 619 bệnh nhân (với 69% có u lympho tế bào lớn lan tỏa tái phát/kháng trị – r/r DLBCL) được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng R-GDP hoặc R-DHAP 34. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thời gian sống còn toàn bộ (OS), thời gian sống còn không có sự kiện (EFS), tỷ lệ đáp ứng chung (ORR; 45% so với 44%), hoặc khả năng tiến hành ghép tế bào gốc tạo máu tự thân (52% so với 49%). Tuy nhiên, phác đồ R-GDP liên quan đến ít đợt độc tính từ độ 3 trở lên hơn (47% so với 61%), tỷ lệ nhập viện thấp hơn (47% so với 99%), và chất lượng cuộc sống do bệnh nhân tự báo cáo tốt hơn. Có 8 trường hợp tử vong liên quan đến điều trị (2 bệnh nhân ở nhóm R-GDP và 6 bệnh nhân ở nhóm R-DHAP).

Tuy nhiên, dựa trên một nghiên cứu hồi cứu, một số chuyên gia vẫn ưu tiên lựa chọn phác đồ R-DHAP cho những bệnh nhân có đặc điểm tế bào B trung tâm mầm (GCB) 39, như được trình bày chi tiết dưới đây. (Xem thêm tại ‘R-DHAP (rituximab, dexamethasone, cytarabine liều cao, cộng với một thuốc nhóm platin)’ ở phần dưới).

R-ICE (rituximab, ifosfamide, carboplatin, etoposide)

Cách dùng và liều lượng

  • Phác đồ R-ICE bao gồm: rituximab 375 mg/m2 vào ngày -1; ifosfamide 5000 mg/m2 truyền liên tục trong 24 giờ vào ngày 2; mesna 100 mg/m2 vào các ngày 1, 2 và 3; carboplatin (với diện tích dưới đường cong là 5 [liều tối đa 800 mg] vào ngày 2); và etoposide 100 mg/m2 mỗi ngày vào các ngày 1, 2 và 3 (bảng 7). Phác đồ này thường được dùng mỗi 21 ngày 9,40,41.

Tác dụng không mong muốn

  • Độc tính trên hệ huyết học xảy ra ở tất cả bệnh nhân, với 1/3 số bệnh nhân cần được truyền máu. Các tác dụng không mong muốn ngoài huyết học từ độ 3 trở lên bao gồm nhiễm trùng (gặp ở tối đa 1/4 số bệnh nhân) và thỉnh thoảng có độc tính trên thận.

Hiệu quả điều trị

  • Trong thử nghiệm CORAL pha 3, không có sự khác biệt về kết quả điều trị giữa 396 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên nhận 3 chu kỳ hóa trị cứu vãn bằng R-ICE so với 3 chu kỳ R-DHAP, tuy nhiên R-DHAP gây độc tính trên thận nhiều hơn 9. R-DHAP và R-ICE đạt được tỷ lệ đáp ứng toàn cục (ORR) tương đương nhau (lần lượt là 64% và 63%), tỷ lệ không bệnh sống thêm (EFS) sau 3 năm (26% và 35%), và tỷ lệ sống sót toàn bộ (OS) sau 3 năm (47% và 51%). Ở cả hai nhóm, 16% bệnh nhân gặp tình trạng giảm bạch cầu trung tính sốt, nhưng phác đồ R-DHAP liên quan đến độc tính thận độ 4 ở 11 bệnh nhân, và nhiều bệnh nhân cần truyền tiểu cầu hơn (57% so với 35%).
R-GemOx (rituximab, gemcitabine, oxaliplatin)

Cách dùng và liều lượng

  • Phác đồ R-GemOx bao gồm: rituximab 375 mg/m2 vào ngày -1, gemcitabine 1000 mg/m2 vào ngày 2, và oxaliplatin 100 mg/m2 vào ngày 2 42,43.

Tác dụng không mong muốn

  • Độc tính huyết học nặng xảy ra ở một nửa số bệnh nhân, bên cạnh đó có thể xuất hiện bệnh lý thần kinh ngoại biên.

Hiệu quả điều trị

  • Phác đồ R-GemOx đạt tỷ lệ đáp ứng toàn cục (ORR) ở tối đa một nửa số bệnh nhân và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) ở tối đa 1/3 số bệnh nhân mắc u lympho tế bào B lớn lan tỏa tái phát/kháng trị (r/r DLBCL) 35,42-45.
  • Oxaliplatin chưa được FDA phê duyệt để điều trị r/r DLBCL.
  • Phác đồ kết hợp GemOx và glofitamab cho hiệu quả vượt trội hơn so với R-GemOx trong thử nghiệm STARGLO pha 3 đối với bệnh nhân r/r DLBCL không đủ điều kiện ghép tế bào gốc 46, tuy nhiên hiệu quả và độc tính của phác đồ GemOx kết hợp glofitamab trong điều trị cứu vãn ở những bệnh nhân có tổng trạng phù hợp vẫn chưa được chứng minh. Việc điều trị r/r DLBCL bằng phác đồ GemOx kết hợp glofitamab được bàn chi tiết ở phần riêng. (Xem “U lymphoma tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL): Tái phát lần thứ hai trở đi hoặc bệnh nhân không đủ điều kiện y tế”, phần về ‘Glofitamab’.)
R-DHAP (rituximab, dexamethasone, cytarabine liều cao và một dẫn chất platin)

Cách dùng và liều lượng

  • Phác đồ R-DHAP bao gồm rituximab 375 $\text{mg/m}^2$ vào ngày -1; dexamethasone 40 mg/ngày từ ngày 1 đến ngày 4; cisplatin 100 $\text{mg/m}^2$ vào ngày 1 truyền tĩnh mạch liên tục; và cytarabine 2 $\text{g/m}^2$ truyền trong ba giờ vào ngày 2, lặp lại sau 12 giờ; chu kỳ mỗi 3 tuần 9. Một số chuyên gia sử dụng carboplatin 47 hoặc oxaliplatin 48 nhằm tránh độc tính thận của cisplatin. Đối với bệnh nhân suy thận từ trước, các chuyên gia có thể thay thế cisplatin bằng carboplatin hoặc oxaliplatin để giảm thiểu độc tính trên thận, tuy nhiên dữ liệu về hiệu quả điều trị của các phác đồ thay thế này còn khá hạn chế 49.

Tác dụng không mong muốn

  • Độc tính huyết học xảy ra ở tất cả bệnh nhân, với 1/3 số bệnh nhân cần được truyền máu; các tác dụng không mong muốn ngoài huyết học từ độ 3 trở lên bao gồm nhiễm trùng (chiếm tối đa 1/4 số bệnh nhân) và độc tính trên thận ở một số trường hợp.

Hiệu quả điều trị

  • Trong thử nghiệm pha 3 CORAL, kết quả điều trị tương đương nhau giữa 396 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên nhận 3 chu kỳ điều trị cứu vãn bằng R-DHAP so với R-ICE, tuy nhiên phác đồ R-DHAP gây độc tính trên thận nhiều hơn 9. Hai nhánh nghiên cứu đạt tỷ lệ đáp ứng chung (ORR) tương đương (64 so với 63%), tỷ lệ không bệnh tiến triển (EFS) sau 3 năm (26 và 35%), và tỷ lệ sống sót toàn thời gian (OS) sau 3 năm (47 và 51%). Ở cả hai nhánh, có 16% bệnh nhân gặp tình trạng giảm bạch cầu trung tính kèm sốt, nhưng phác đồ R-DHAP có liên quan đến độc tính thận độ 4 ở 11 bệnh nhân và số lượng bệnh nhân cần truyền tiểu cầu nhiều hơn (57 so với 35%). Các thử nghiệm pha 3 LY.12 và ORCHARRD cũng ghi nhận hiệu quả tương tự của R-DHAP trên bệnh nhân u lympho tế bào lớn lan tỏa B (DLBCL) tái phát hoặc kháng trị 34,50.
  • Phân tích hồi cứu từ nghiên cứu CORAL cho thấy kết quả điều trị có sự khác biệt tùy thuộc vào nguồn gốc tế bào (cell-of-origin), và đối với bệnh nhân DLBCL có kiểu hình giống GCB, điều trị bằng R-DHAP mang lại kết quả khả quan hơn so với nhóm dùng R-ICE (tỷ lệ sống sót không tiến triển [PFS] 3 năm là 100 so với 27%) 39.
R-ESHAP (rituximab, etoposide, methylprednisolone, cytarabine, cisplatin)

Cách dùng

  • Phác đồ R-ESHAP bao gồm: rituximab 375 $\text{mg/m}^2$ vào ngày 1; etoposide 40 $\text{mg/m}^2$/ngày truyền tĩnh mạch trong 1 giờ từ ngày 1 đến ngày 4; methylprednisolone 250 đến 500 mg/ngày truyền tĩnh mạch trong 15 phút từ ngày 1 đến ngày 5; cisplatin 25 $\text{mg/m}^2$/ngày truyền tĩnh mạch liên tục từ ngày 1 đến ngày 4; và cytarabine 2 $\text{g/m}^2$ truyền tĩnh mạch trong 2 giờ vào ngày 5, chu kỳ lặp lại mỗi 3 hoặc 4 tuần 36.

Tác dụng phụ

  • Độc tính huyết học xuất hiện ở hầu hết bệnh nhân, với tỷ lệ sốt giảm bạch cầu hạt đáng kể (30%) nếu không sử dụng các yếu tố kích thích sinh trưởng bạch cầu. Các tác dụng không mong muốn khác (ví dụ: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, độc tính trên thận, rối loạn điện giải) nhìn chung ở mức độ nhẹ.

Kết quả điều trị

  • Một nghiên cứu hồi cứu trên 163 bệnh nhân cho thấy phác đồ R-ESHAP trong điều trị u lympho tế bào lớn lan tỏa (DLBCL) tái phát đạt tỷ lệ đáp ứng chung (ORR) từ 75% đến 86% và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) từ 41% đến 50%; trong khi đó, đối với DLBCL kháng trị nguyên phát, ORR là 33% và CR là 8% 36.

Đánh giá đáp ứng với liệu pháp cứu vãn

Chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) được chỉ định lặp lại sau khi hoàn tất liệu pháp cứu vãn.

Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng

Tính nhạy cảm với hóa chất (tức là mức độ đáp ứng với liệu pháp cứu vãn) được đánh giá dựa trên kết quả PET theo thang điểm 5 mức (Deauville) (bảng 1) phù hợp với tiêu chuẩn Lugano (bảng 5).

Đáp ứng hoàn toàn

  • Điểm PET 1, 2 hoặc 3 và không còn khối tồn dư trung thất.

Đáp ứng một phần

  • Điểm PET 4 hoặc 5 với mức độ hấp thu giảm so với thời điểm ban đầu và không xuất hiện tổn thương tiến triển mới.

Bệnh ổn định hoặc tiến triển

  • Điểm PET 4 hoặc 5 không có sự thay đổi đáng kể hoặc cường độ hấp thu tăng lên.
Quản lý điều trị sau liệu pháp cứu vãn

Việc quản lý điều trị sau liệu pháp cứu vãn được định hướng dựa trên kết quả đáp ứng PET (lưu đồ 1). (Xem ‘Tiêu chí đáp ứng’ ở trên).

  • Đáp ứng hoàn toàn (CR):

    Đối với bệnh nhân đạt CR sau liệu pháp cứu vãn, chúng tôi đề nghị tiến hành ghép tế bào tạo máu tự thân (HCT). (Xem ‘Ghép tế bào tạo máu tự thân’ ở dưới).

    Hơn một nửa số bệnh nhân mắc u lympho tế bào lớn lan tỏa dòng B (DLBCL) tái phát hoặc kháng trị trải qua ghép tế bào tạo máu tự thân và đạt CR trên PET sau liệu pháp cứu vãn vẫn sống sót sau 5 năm 51-53.

    Trong thử nghiệm pha 3 Parma, ghép tế bào tạo máu tự thân mang lại thời gian sống thêm vượt trội so với chỉ dùng liệu pháp cứu vãn đơn thuần; tuy nhiên, thử nghiệm này được thực hiện trước khi rituximab được sử dụng thường quy 28. Các chi tiết khác của thử nghiệm Parma được trình bày ở trên. (Xem ‘Tái phát từ 12 tháng trở lên sau điều trị’ ở trên).

    Trong một nghiên cứu dựa trên quần thể dân số, tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS) sau 4 năm là 51% ở nhóm ghép tế bào tạo máu tự thân, so với 28% ở toàn bộ quần thể gồm 239 bệnh nhân DLBCL tái phát 54. Một nghiên cứu sổ bộ ghi nhận tỷ lệ OS sau 5 năm là 63% và tỷ lệ sống thêm không bệnh (DFS) sau 5 năm là 48% sau khi ghép tế bào tạo máu tự thân ở 470 bệnh nhân 55.

  • Đáp ứng một phần (PR):

    Đối với bệnh nhân đạt đáp ứng một phần (PR) sau liệu pháp cứu vãn, một số chuyên gia ưu tiên chuyển sang liệu pháp tế bào CAR-T, trong khi những chuyên gia khác vẫn tiến hành ghép tế bào tạo máu tự thân.

    Những người ủng hộ chuyển sang liệu pháp tế bào CAR-T đưa ra quyết định dựa trên ngoại suy từ các thử nghiệm pha 3 cho thấy kết quả vượt trội của liệu pháp tế bào CAR-T ở bệnh nhân có các đặc điểm bất lợi (nghĩa là tái phát sớm hoặc kháng trị nguyên phát), như đã thảo luận ở trên. (Xem ‘Tái phát dưới 12 tháng hoặc DLBCL kháng trị nguyên phát’ ở trên).

    Các chuyên gia ủng hộ việc tiến hành ghép tế bào tạo máu tự thân ở bệnh nhân có PR sau liệu pháp cứu vãn có thể dựa trên một tổng kết hồi cứu từ sổ bộ CIBMTR (Trung tâm Nghiên cứu Ghép Tủy và Máu Quốc tế) 55. Đối với bệnh nhân có PR sau liệu pháp cứu vãn do DLBCL tái phát hoặc kháng trị, ghép tế bào tạo máu tự thân có liên quan đến OS sau 2 năm tốt hơn (69% so với 47%; tỷ số nguy cơ [HR] 1,63 [Khoảng tin cậy 95% CI 1,14-2,33]) và tỷ lệ tái phát thấp hơn (HR 1,49 [95% CI 1,08-2,05]) so với việc chuyển sang liệu pháp tế bào CAR-T. Không có sự khác biệt về thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) hoặc tỷ lệ tử vong không do tái phát (NRM). Các phân tích khác từ CIBMTR ghi nhận tỷ lệ PFS sau 5 năm là 41% ở những bệnh nhân có PR sau đó đã trải qua ghép tế bào tạo máu tự thân 51,52.

  • Bệnh ổn định hoặc tiến triển:

    Tiến hành quản lý theo phác đồ tái phát lần thứ hai hoặc các lần tiếp theo. (Xem “U lympho tế bào lớn lan tỏa dòng B (DLBCL): Tái phát lần thứ hai hoặc muộn hơn hoặc bệnh nhân không đủ điều kiện thể chất”, mục ‘Đủ điều kiện thể chất với tình trạng tái phát lần thứ hai hoặc muộn hơn’).

Một tổng quan hệ thống và phân tích gộp gồm 12 nghiên cứu về ghép tế bào tạo máu tự thân, bao gồm 313 bệnh nhân DLBCL tái phát, đã đánh giá giá trị tiên lượng của PET sau liệu pháp cứu vãn 56. So với bệnh còn nhạy cảm với hóa chất, những bệnh nhân có bệnh kháng hóa chất (nghĩa là PET dương tính sau liệu pháp cứu vãn) có thời gian PFS ngắn hơn (HR 4,3 [95% CI 3,1-6,0]). Các nghiên cứu tiến cứu và hồi cứu khác cũng ghi nhận kết quả thuận lợi hơn sau khi ghép tế bào tạo máu tự thân ở bệnh nhân có bệnh nhạy cảm với hóa chất 51,53,56-59. Bệnh nhân đạt PR trước khi ghép có xác suất đạt DFS từ 30% đến 60% trong vòng 3 đến 5 năm; để so sánh, bệnh nhân mắc DLBCL kháng với hóa trị liệu cứu vãn có xác suất đạt DFS dưới 10% đến 20% 7,60. Các nghiên cứu khác cũng báo cáo tầm quan trọng về mặt tiên lượng của kết quả PET âm tính sau liệu pháp cứu vãn 61-63.

Ghép tế bào tạo máu tự thân

Ghép tế bào tạo máu (HCT) tự thân bao gồm hóa trị liệu điều kiện hóa diệt tủy, tiếp theo là truyền tế bào gốc/tế bào tiền thân tạo máu tự thân cho bệnh nhân u tế bào lớn da B lan tỏa (DLBCL) còn nhạy cảm với hóa chất. Kết quả từ các thử nghiệm so sánh trực tiếp giữa ghép tế bào tạo máu tự thân và liệu pháp tế bào CAR-T đã được mô tả ở trên. (Xem ‘Tái phát dưới 12 tháng hoặc DLBCL kháng trị nguyên phát’ ở trên).

Phương pháp ghép tạng thường được chỉ định cho những bệnh nhân có thể trạng tốt, mắc DLBCL tái phát nhưng bệnh còn nhạy cảm với phác đồ điều trị cứu vãn. Không có mốc tuổi giới hạn tuyệt đối mà ở đó lợi ích của ghép tế bào tạo máu tự thân bị lấn át rõ rệt bởi độc tính 32, tuy nhiên một số trung tâm y tế chỉ áp dụng ghép cho bệnh nhân từ 75 tuổi trở xuống.

Cần tiến hành sinh thiết tủy xương trước khi ghép để loại trừ tình trạng mảnh ghép có sự tham gia của hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS)/bệnh lý tân sinh hoặc bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (AML). Một số chuyên gia coi việc đánh giá máu ngoại vi nhằm loại bỏ các đặc điểm của MDS và AML là một phương pháp thay thế chấp nhận được cho sinh thiết tủy xương trong trường hợp này. Tính thích hợp đối với ghép tế bào tạo máu tự thân được thảo luận chi tiết ở phần riêng. (Xem “Xác định tiêu chuẩn chọn lựa ghép tế bào tạo máu tự thân”).

Hầu hết các đợt tái phát xảy ra trong vòng hai năm đầu sau ghép; tỷ lệ tử vong không do tái phát (NRM) vượt qua tái phát để trở thành nguyên nhân tử vong hàng đầu bắt đầu từ năm thứ tám sau ghép 64. Các nguyên nhân gây NRM phổ biến nhất trong hai năm đầu là suy hô hấp (31%), nhiễm trùng (13%), độc tính trên tim (15%) và ác tính thứ phát (15%). Sau hai năm, các khối u ác tính thứ phát, bao gồm hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS), bệnh bạch cầu cấp và u đặc, là nguyên nhân gây NRM phổ biến nhất. (Xem “Tỷ lệ sống sót, chất lượng cuộc sống và các biến chứng muộn sau ghép tế bào tạo máu ở người lớn”).

Tuổi cao (từ 50 tuổi trở lên), đáp ứng kém hơn mức lui bệnh hoàn toàn (CR) và bệnh kháng trị nguyên phát có liên quan đến tỷ lệ sống sót kém hơn trong một nghiên cứu dữ liệu (registry) trên bệnh nhân DLBCL tiến hành ghép tế bào tạo máu tự thân 65. Chỉ số Tiên lượng Quốc tế (IPI) đã xác định các nhóm có tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS) và tỷ lệ sống không bệnh (PFS) khác nhau ở 80 bệnh nhân thực hiện ghép tế bào tạo máu tự thân do DLBCL tái phát/kháng trị 8. Một phân tích trên 150 bệnh nhân từ ba nghiên cứu độc lập cũng báo cáo rằng chỉ số IPI giúp phân định các nhóm có kết quả điều trị khác nhau trong bối cảnh này 7.

Nguồn tế bào ghép

Tế bào gốc/tế bào tiền thân máu ngoại vi (PBSPC) nhìn chung là nguồn tế bào ghép được ưu tiên cho ghép tế bào tạo máu tự thân.

So với mảnh ghép từ tủy xương, PBSPC giúp quá trình mọc mảnh ghép diễn ra nhanh hơn, ít tiềm năng nhiễm tế bào ung thư hơn, cải thiện chất lượng cuộc sống, giảm chi phí liên quan đến ghép và không đòi hỏi gây mê toàn thân khi thu thập. Các nguồn và quy trình thu thập mảnh ghép tự thân được thảo luận ở phần riêng. (Xem “Ghép tế bào tạo máu (HCT): Nguồn tế bào gốc/tế bào tiền thân tạo máu”).

Phác đồ điều kiện hóa

Bệnh nhân thực hiện ghép tế bào tạo máu tự thân do u lympho tế bào lớn lan tỏa tái phát hoặc kháng trị (r/r DLBCL) cần được chỉ định liệu pháp điều kiện hóa liều diệt tủy. Hiện chưa có phác đồ điều kiện hóa nào tỏ ra vượt trội hơn hẳn, do đó phác đồ ưu tiên sẽ tùy thuộc vào từng trung tâm y tế. Các phác đồ điều kiện hóa phổ biến nhất đối với r/r DLBCL bao gồm:

  • BEAM (carmustine [BCNU], etoposide, cytarabine, melphalan) 66
  • CBV (cyclophosphamide/BCNU/etoposide) 67
  • Các phác đồ có chứa Thiotepa (thiotepa/BCNU hoặc thiotepa/busulfan, cyclophosphamide) 68

Phác đồ BEAM thường gây độc tính trên đường tiêu hóa nhiều hơn, trong khi phác đồ CBV lại có độc tính trên phổi cao hơn 67,69. Các phác đồ điều kiện hóa khác ít được sử dụng hơn trong trường hợp này 67,70,71; tuy nhiên, cần tránh sử dụng các phác đồ điều kiện hóa chứa bendamustine 72 vì chúng có thể làm suy giảm khả năng thu thập tế bào T nếu có dự định điều trị bằng tế bào CAR-T trong tương lai.

Dựa trên các phân tích dữ liệu lớn từ sổ bộ và các nghiên cứu hồi cứu, việc bổ sung rituximab vào phác đồ điều kiện hóa không mang lại lợi ích rõ rệt 65,73,74.

Các phác đồ điều kiện hóa diệt tủy sẽ được thảo luận chi tiết hơn ở phần riêng biệt. (Xem “Phác đồ chuẩn bị trước ghép tế bào tạo máu”, phần ‘Các phác đồ diệt tủy’).

Liệu pháp duy trì sau ghép tế bào tạo máu

Chúng tôi khuyến cáo không duy trì điều trị bằng rituximab sau khi ghép tế bào tạo máu tự thân do phương pháp này không mang lại lợi ích đã được chứng minh 32.

Thử nghiệm đa trung tâm CORAL phân ngẫu nhiên bệnh nhân vào các nhóm điều trị R-ICE so với R-DHAP, đồng thời thực hiện phân ngẫu nhiên lần thứ hai giữa nhóm không duy trì điều trị và nhóm duy trì bằng rituximab với liều 375 mg/m2 mỗi hai tháng trong vòng một năm sau ghép tế bào tạo máu tự thân 75. So với nhóm không duy trì, việc duy trì bằng rituximab cho thấy tỷ lệ ước tính sau 4 năm đối với thời gian sống không bệnh sự kiện (EFS: 52 so với 53%), thời gian sống không tiến triển (PFS: 52 so với 56%) và thời gian sống còn toàn bộ (OS: 61 so với 65%) là tương đương nhau; tuy nhiên, phương pháp này lại làm tăng các biến cố bất lợi sau ngày thứ 100 (chủ yếu là các bệnh lý nhiễm trùng).

THEO DÕI

Bệnh nhân cần được theo dõi sát sao nhằm phát hiện sớm tình trạng tái phát cũng như các độc tính liên quan đến điều trị.

Sau liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR-T)

  • Chúng tôi thường chỉ định chụp lại cắt lớp phát bức xạ positron (PET)/CT vào ngày thứ 30; trường hợp kết quả dương tính, sẽ chụp lại vào ngày thứ 100; sau mốc thời gian này, chỉ định chụp PET/CT sẽ dựa trên triệu chứng lâm sàng thực tế.

Chúng tôi tiến hành theo dõi nồng độ globulin miễn dịch G (IgG) cùng số lượng tế bào CD4 trong thời gian ít nhất là một năm. Bệnh nhân sẽ được dùng acyclovir dự phòng trong một năm và trimethoprim-sulfamethoxazole dự phòng cho đến khi số lượng CD4 đạt mức $\text{>200}/\mu\text{L}$.

Sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân

THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

Chúng tôi khuyến khích bệnh nhân u lympho tế bào lớn lan tỏa (DLBCL) tái phát hoặc kháng trị tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng. Thông tin chi tiết cũng như hướng dẫn về cách giới thiệu bệnh nhân đến các trung tâm nghiên cứu phù hợp có thể tra cứu trực tiếp tại Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ (www.clinicaltrials.gov).

gợi ý cho bạn

Chuyên khoa