Hướng dẫn lâm sàng

Trang chủ

Cơ chế miễn dịch và vi sinh trong bệnh sinh của bệnh viêm ruột

Xuất bản:

Cập nhật:

MỤC LỤC

TÓM TẮT

Rối loạn điều hòa miễn dịch và bệnh viêm ruột (IBD)

  • Nhiều bằng chứng khoa học cho thấy bệnh sinh của bệnh viêm ruột (IBD) xuất phát từ các phản ứng miễn dịch mất kiểm soát đối với vi khuẩn trong lòng ruột và/hoặc các sản phẩm của chúng. (Xem thêm tại mục ‘Rối loạn điều hòa miễn dịch và IBD’).

Vai trò của hệ vi sinh vật

  • Các dữ liệu lâm sàng cho thấy bệnh nhân IBD có sự thay đổi rõ rệt về cả thành phần lẫn chức năng của hệ vi sinh vật đường ruột. (Xem thêm tại mục ‘Vai trò của vi khuẩn’).

Tính nhạy cảm di truyền

  • Nhiều biến thể di truyền đã được chứng minh có liên quan đến bệnh sinh của IBD, giúp làm sáng tỏ các con đường quan trọng trong việc điều hòa tình trạng viêm tại ruột. (Xem thêm tại mục ‘Tính nhạy cảm di truyền’).

Ý nghĩa trong điều trị

GIỚI THIỆU

Đáp ứng miễn dịch từ lâu đã được xác định có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm ruột (IBD), bao gồm cả viêm loét đại trực tràng chảy máu và bệnh Crohn. Nhiều công trình nghiên cứu đã chỉ ra sự tham gia của các yếu tố từ cơ thể vật chủ và hệ vi sinh vật trong bệnh sinh của IBD, dẫn đến các đáp ứng miễn dịch không phù hợp đối với hệ vi sinh vật thường trú trong lòng ruột 1.

Bài tổng quan này tập trung vào sự hiểu biết ngày càng sâu rộng về các yếu tố miễn dịch, vi sinh vật và di truyền liên quan đến quá trình khởi phát cũng như duy trì bệnh IBD. Các vấn đề về dịch tễ học, yếu tố nguy cơ, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán IBD được trình bày ở các nội dung riêng biệt:

Chiến lược điều trị IBD (bệnh Crohn, viêm loét đại trực tràng) được thảo luận tại các nội dung sau:

HỆ THỐNG MIỄN DỊCH NIÊM MẠC

Trong quá trình hấp thu các dưỡng chất thiết yếu, ruột người phải phân biệt được giữa các kháng nguyên thực phẩm vô hại với các tác nhân gây bệnh hoặc độc tố. Để bảo vệ cơ thể trước các tác nhân gây hại này, ruột dựa vào một hàng rào hiệu quả cùng với hệ thống miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng (hình 1):

Hàng rào hiệu quả phụ thuộc vào biểu mô ruột nguyên vẹn, lớp chất nhầy bao phủ được bài tiết bởi các tế bào hình ly, nhu động ruột bình thường và sự tiết ra nhiều yếu tố bảo vệ (ví dụ: các protein kháng khuẩn, các yếu tố tăng trưởng). Các nghiên cứu cho thấy, ngoài vai trò sản xuất chất nhầy, tế bào hình ly còn tích cực tham gia vận chuyển kháng nguyên từ lòng ruột vào các tế bào ở lớp đệm của ruột 2.

Hệ thống miễn dịch bẩm sinh bao gồm các tế bào có nguồn gốc tủy xương (bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân, tế bào tua và đại thực bào), tế bào diệt tự nhiên (NK) và các tế bào lympho bẩm sinh. Các tế bào này, cùng với tế bào biểu mô, tế bào nội mô và tế bào mô đệm, biểu hiện các thụ thể nhận diện mẫu (PRRs) có khả năng gắn kết với các sản phẩm vi sinh vật đặc trưng. Kết hợp lại, các tế bào này cung cấp phản ứng ban đầu đối với cả vi sinh vật gây bệnh và vi sinh vật hội sinh.

Hệ thống miễn dịch thích ứng bao gồm chủ yếu các tế bào lympho B và T, giúp tạo ra miễn dịch đặc hiệu. Hệ thống miễn dịch thích ứng được thiết kế để phản ứng với các kháng nguyên lạ được trình diện bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) “chuyên nghiệp” (ví dụ: tế bào tua và đại thực bào) thông qua các phân tử thuộc phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC).

Cả cơ chế miễn dịch dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào đều tham gia vào hệ thống miễn dịch thích ứng. Miễn dịch dịch thể được thực hiện bởi các tế bào B trong ruột, giúp bài tiết các kháng thể giàu lớp immunoglobulin (Ig) A. (Xem “Thiếu hụt IgA chọn lọc: Biểu hiện lâm sàng, cơ chế bệnh sinh và chẩn đoán”.)

Miễn dịch tế bào được thực hiện bởi các tế bào lympho T, có thể được phân loại chức năng thành tế bào T hỗ trợ CD4+ (Th), tế bào T CD8+ (gây độc) và các tế bào T điều hòa. Tế bào T CD4+ phản ứng với kháng nguyên đã xử lý trên các APC chuyên nghiệp thông qua các phân tử MHC lớp II. Tế bào T CD8+ phản ứng với kháng nguyên đã xử lý trên tất cả các loại tế bào thông qua các phân tử MHC lớp I.

Tế bào Th CD4+ có thể được chia nhỏ hơn về mặt chức năng thành nhiều tập hợp con tế bào T, được xác định một phần dựa trên các cytokine mà chúng sản xuất. Các ví dụ bao gồm tế bào Th1, Th2, Th9, Th17, tế bào T hỗ trợ nang (Tfh), tế bào T nhớ cư trú tại mô và các tế bào T điều hòa. Những tập hợp con tế bào T này đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi tại ruột và bảo vệ chống lại các mầm bệnh tại đường tiêu hóa, nhưng cũng có thể góp phần gây viêm ruột khi bị rối loạn điều hòa.

  • Tế bào Th1 bài tiết chủ yếu interferon gamma (IFN-gamma), yếu tố hoại tử khối u (TNF)-alpha và interleukin (IL)-2. IL-12 (gồm dimer p35/p40) được tiết ra bởi các APC và đóng vai trò thiết yếu trong quá trình tạo tế bào Th1.
  • Tế bào Th2 được kích thích bởi IL-4 và bị ức chế bởi IL-12. Tế bào Th2 bài tiết chủ yếu IL-4, IL-5 và IL-13.
  • Tế bào Th17 là một dòng tế bào T hỗ trợ có vai trò quan trọng trong việc điều hòa phản ứng tại các bề mặt niêm mạc. Tế bào Th17 bài tiết chủ yếu IL-17, IL-21 và IL-22 3,4. Các tế bào này có phần không đồng nhất. Ví dụ, một số tập hợp con Th17 có kiểu hình gây viêm và có thể tiết thêm IFN-gamma, TNF-alpha và yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt-đại thực bào (GM-CSF), trong khi các tập hợp con khác có vai trò điều hòa và có thể tiết thêm IL-10. Danh mục các cytokine phối hợp giúp xác định hành vi của tế bào Th17 tại các bề mặt niêm mạc. Phân tử liên quan đến IL-12 là IL-23 (gồm dimer p19/p40) rất quan trọng cho việc duy trì tế bào Th17 3,5. Đột biến ở thụ thể IL-23 có liên quan đến tính nhạy cảm với bệnh viêm ruột (IBD) 6. Hơn nữa, các liệu pháp nhắm đích vào tiểu đơn vị p19 (đặc hiệu của IL-23) và tiểu đơn vị p40 (chung cho cả IL-12 và IL-23) đã được phê duyệt trong điều trị IBD 7-10, từ đó nêu bật tầm quan trọng của các cytokine này trong cơ chế bệnh sinh của IBD.

Ngược lại, các thử nghiệm lâm sàng chặn IL-17 trong bệnh Crohn không cho thấy hiệu quả, và trên thực tế, một số bệnh nhân còn diễn tiến bệnh xấu đi 11. Các dữ liệu cho thấy ngoài các hoạt động gây viêm, IL-17 còn có vai trò quan trọng trong các chức năng của tế bào biểu mô ruột 12,13, điều này có thể đã làm hạn chế hiệu quả lâm sàng của các liệu pháp nhắm đích kháng IL-17.

Tế bào T nhớ CD4+ cư trú tại mô (TRM) (được định nghĩa là các tế bào T nhớ CD4 không lưu thông) được giữ lại tại chỗ trong các vị trí mô cụ thể và có khả năng biểu hiện cytokine nhanh chóng để đáp ứng với kháng nguyên. Ở ruột người, các tế bào này biểu hiện CD69 và CD154, sản xuất IFN-gamma và IL-17, đồng thời phản ứng rộng rãi với các vi sinh vật hội sinh 14.

Các tế bào T điều hòa bao gồm nhiều tập hợp con khác nhau như Th3, tế bào điều hòa loại 1 (Tr1) và tế bào CD4+CD25+ (được điều hòa ít nhất một phần bởi sự biểu hiện của yếu tố phiên mã forkhead box P3 [FOXP3]). Các tế bào này ức chế hoặc làm giảm hoạt động của tế bào Th1, Th2 và Th17 thông qua sản xuất các cytokine đặc hiệu (IL-10 và yếu tố tăng trưởng chuyển dạng [TGF]-beta) hoặc thông qua cơ chế tiếp xúc trực tiếp giữa các tế bào 15.

Khi các tế bào miễn dịch khu trú tại ruột, chúng được gọi chung là mô lympho liên quan đến ruột (GALT) và được phân bố khắp lớp đệm, giữa các tế bào biểu mô và trong các cấu trúc lympho biệt lập. Các tế bào biểu mô, APC “chuyên nghiệp” và các bạch cầu khác trong GALT cũng tiết ra nhiều chất trung gian hòa tan (cytokine) để điều hòa phản ứng đối với các kháng nguyên lạ. Ngoài ra, những thay đổi trong vi tuần hoàn ruột, các phân tử vận chuyển, tế bào mô đệm, hệ bạch huyết và các tế bào thần kinh có thể làm thay đổi thành phần và chức năng của cả tế bào miễn dịch và tế bào không phải miễn dịch trong GALT.

CÁC KHÁI NIỆM THEN CHỐT TRONG HỆ MIỄN DỊCH NIÊM MẠC

Các thành phần khác nhau của đáp ứng miễn dịch cần phải đạt được sự cân bằng thích hợp. Do đó, một đáp ứng miễn dịch quá mức hoặc không đầy đủ đối với các vi sinh vật trong lòng ruột đều có thể dẫn đến tình trạng viêm ruột.

Hệ thống miễn dịch tại ruột phối hợp các cơ chế phòng vệ nhằm chống lại vi sinh vật khi chúng xâm nhập vào mô ruột.

Với mật độ vi sinh vật thường trú cao trong lòng ruột, hệ miễn dịch ruột đã phát triển các cơ chế kiểm soát nhằm tránh những đáp ứng quá mức đối với các vi sinh vật này. Các tế bào trong hệ miễn dịch ruột biểu hiện những đặc tính độc đáo, một phần nhờ vào sự điều hòa từ môi trường tại chỗ. Các ví dụ về kiểu hình đặc biệt của đại thực bào, tế bào gai (dendritic cells) và tế bào T tại mô ruột bao gồm:

  • So với hệ miễn dịch ngoại vi, đại thực bào tại lớp đệm niêm mạc ruột không sản xuất nồng độ cao các cytokine gây viêm khi tiếp xúc với các thành phần vi khuẩn, nhưng lại có hiệu quả vượt trội trong việc loại trừ vi khuẩn 16. Những đặc tính kết hợp này góp phần tiêu diệt vi khuẩn theo cách giảm thiểu tối đa tổn thương mô. Đại thực bào ruột cũng thể hiện các đặc tính kháng viêm 17,18.
  • Các tế bào gai tại ruột biểu hiện nồng độ cao các enzyme chuyển hóa acid retinoic. Ngược lại, acid retinoic thúc đẩy sự biểu hiện của các phân tử hướng dẫn tế bào T di chuyển về mô ruột và tăng cường chức năng của tế bào T điều hòa 19-24.
  • Các cơ chế trong mô ruột giúp loại bỏ những tế bào T phản ứng với vi khuẩn trong lòng ruột 25 và biệt hóa tế bào T thành các phân nhóm tế bào T điều hòa.

Mặc dù đã xác định được nhiều phân nhóm tế bào miễn dịch ruột biệt hóa, một số tế bào trong đó vẫn thể hiện tính dẻo (plasticity). Ví dụ, tế bào Th17 có thể chuyển đổi thành tế bào T điều hòa sản xuất IL-10 hoặc tế bào Th2; tế bào Th1 có thể chuyển thành tế bào Th2; và tế bào Treg có thể chuyển đổi thành các tế bào T gây bệnh sản xuất IL-17 và IFN-gamma 26-29. Điều này có ý nghĩa quan trọng trong điều trị bệnh viêm ruột (IBD). Một mặt, nó cho thấy khi xem xét liệu pháp tế bào bằng cách truyền các phân nhóm tế bào T điều hòa để ức chế viêm, các tế bào này có nguy cơ chuyển đổi thành tế bào T gây bệnh thay vì thực hiện chức năng bảo vệ như dự kiến. Mặt khác, điều này mở ra khả năng điều trị bằng cách thúc đẩy sự chuyển đổi các tế bào T gây bệnh thành tế bào T có chức năng điều hòa. Ngoài ra, các công nghệ phân tích đơn bào đang cho phép hiểu rõ hơn về phổ rộng của các phân nhóm tế bào và cách thức chúng chuyển đổi trong trạng thái khỏe mạnh, bệnh lý cũng như dưới tác động của các can thiệp điều trị 30-35.

Các điều kiện trong môi trường ruột có thể ảnh hưởng đến cách thức biệt hóa của tế bào miễn dịch, trong đó tình trạng viêm, các chất trung gian bài tiết, hệ vi sinh vật, các sản phẩm chuyển hóa, yếu tố dinh dưỡng và tiền sử nhiễm trùng đều có khả năng tác động đến kết quả biệt hóa này 26,27,36-44.

Hệ thần kinh ruột (ENS) có thể điều biến hệ miễn dịch niêm mạc và bao gồm cả các sợi thần kinh giao cảm và đối giao cảm xuất phát từ hệ thần kinh trung ương 30,45-52. Ngoài ra, hệ thần kinh ruột nội tại là mạng lưới các neuron và tế bào thần kinh đệm cư trú dọc theo ruột, có vai trò tương tác với ống tiêu hóa thông qua việc tiếp nhận và truyền đi các tín hiệu điều biến.

RỐI LOẠN ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH VÀ BỆNH VIÊM RUỘT (IBD)

Nhiều nghiên cứu ủng hộ giả thuyết bệnh viêm ruột (IBD) khởi phát từ sự đáp ứng rối loạn điều hòa của hệ miễn dịch niêm mạc đối với hệ vi sinh vật thường trú trong lòng ruột. Tình trạng rối loạn này có thể bắt nguồn từ cả phản ứng miễn dịch quá mức lẫn đáp ứng miễn dịch không đầy đủ đối với hệ vi khuẩn đường ruột, qua đó làm nổi bật tầm quan trọng của việc duy trì sự cân bằng trong đáp ứng miễn dịch. Các nội dung dưới đây mô tả những thay đổi trong đáp ứng miễn dịch thường gặp ở bệnh nhân IBD.

Rối loạn tại hàng rào biểu mô

Những thay đổi về chất nhầy đường ruột, sự gia tăng số lượng vi khuẩn trong lớp nhầy và tình trạng tăng tính thấm ruột đều có mối liên hệ mật thiết với IBD 53-56. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng chuột bị khiếm khuyết chức năng hàng rào biểu mô có thể khởi phát viêm đại tràng tự phát và/hoặc biểu hiện tăng nhạy cảm với các mô hình viêm đại tràng thực nghiệm 57-59.

Tế bào biểu mô có khả năng biểu hiện một số thụ thể tương tự như trên các tế bào miễn dịch và đóng vai trò trình diện kháng nguyên, giống như các tế bào trình diện kháng nguyên cổ điển 60-63. Một số nghiên cứu cho thấy việc trình diện kháng nguyên bất thường bởi tế bào biểu mô và/hoặc sự tương tác với các tế bào lympho nội biểu mô có liên quan mật thiết đến IBD 64,65.

Hơn nữa, các bất thường trong cách thức tế bào biểu mô (đặc biệt là các tế bào chế tiết mạnh như tế bào Paneth) xử lý các protein nội bào chưa cuộn – một quá trình liên quan đến tình trạng “stress” lưới nội chất – cũng được ghi nhận ở bệnh nhân IBD 66. Ngoài ra, các bất thường khác ở tế bào Paneth đã được xác định khi có sự xáo trộn các con đường miễn dịch trong IBD, trong một số trường hợp dẫn đến rối loạn sản xuất các protein kháng khuẩn 67,68.

Các phân nhóm tế bào biểu mô chuyên biệt khác như tế bào Tuft có khả năng cải thiện tình trạng viêm đường ruột 69 và hoạt động như tế bào gốc tái tạo trong quá trình tổn thương 70,71. Sự phục hồi của các tế bào biểu mô sau tổn thương có thể bị suy giảm trong IBD, trong đó nhiều phân nhóm tế bào ruột khác nhau (ví dụ: tế bào mô đệm, đại thực bào) đóng vai trò điều hòa quá trình tái tạo biểu mô 72,73.

Rối loạn điều hòa tế bào miễn dịch

Sự gia tăng quá mức trong quá trình huy động và kích hoạt tế bào miễn dịch đã được ghi nhận trên nhiều phân nhóm tế bào miễn dịch khác nhau. Các tế bào dòng tủy với kiểu hình “tiền viêm” có khả năng sản xuất cytokine ở mức độ cao thường xuất hiện tại lớp đệm (lamina propria) của bệnh nhân bệnh viêm ruột (IBD) 36,74-76. Các phân nhóm tế bào giết tự nhiên (NK) cũng có sự biến đổi 77. Các tế bào đơn nhân được phân lập từ các tổn thương của bệnh nhân IBD biểu lộ nhiều dấu ấn hoạt hóa và cytokine 34,78. Trong một số trường hợp, bản chất của các tế bào bị rối loạn điều hòa có thể thay đổi tùy thuộc vào kiểu hình của tổn thương. Ví dụ, các tế bào đáp ứng với IL-1 tập trung nhiều tại những vùng loét sâu ở ruột 79. Các tế bào T được phân lập từ niêm mạc bệnh nhân IBD cho thấy sự tăng sinh mạnh và thay đổi cách sản xuất cytokine đối với các kháng nguyên trong ống nghiệm (in vitro), gợi ý rằng chúng có thể đáp ứng bất thường với các kháng nguyên nội tại, bao gồm các kháng nguyên vi sinh vật (như vi khuẩn, nấm) 14,80-84. Liệu IBD có phải là kết quả từ đáp ứng thay đổi của tế bào T đối với một hoặc một vài kháng nguyên cụ thể hay không vẫn là một câu hỏi chưa có lời giải đáp, vì một số nghiên cứu (nhưng không phải tất cả) đã tìm thấy sự hạn chế trong danh mục thụ thể tế bào T (T-cell receptor repertoire) 85-90. Các tế bào lympho bẩm sinh cũng bị rối loạn điều hòa trong IBD 91.

Việc phát hiện số lượng tế bào B, tương bào ở niêm mạc và trong máu tuần hoàn tăng cao, sự hiện diện của các tự kháng thể (như kháng thể kháng bào tương bạch cầu trung tính quanh nhân không điển hình [P-ANCA]), cùng với sự gia tăng kháng thể chống lại các thành phần vi sinh vật, cytokine (như kháng yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt-đại thực bào) và protein bề mặt tế bào (như kháng integrin) ở bệnh nhân IBD cho thấy sự điều hòa bất thường của tế bào B có thể đóng vai trò trong cơ chế bệnh sinh của rối loạn này 92-98. Trong một số trường hợp, các kháng thể này có thể xuất hiện trước cả khi bệnh nhân được chẩn đoán IBD 99. Tuy nhiên, các nghiên cứu chưa chứng minh được việc sản xuất kháng thể có liên quan trực tiếp đến cơ chế bệnh sinh của IBD. Điển hình là thuốc rituximab (tác nhân làm suy giảm tế bào B) không cho thấy hiệu quả trong điều trị viêm loét đại tràng 96. Các tương bào cư trú tại đại tràng vẫn tồn tại trong niêm mạc đại tràng của bệnh nhân sau điều trị, điều này có thể góp phần lý giải cho sự thiếu hiệu quả của liệu pháp này 100.

Một số tế bào viêm, chẳng hạn như bạch cầu trung tính, vốn không hiện diện tại lớp đệm trong điều kiện bình thường, lại được tìm thấy trong niêm mạc bị tổn thương ở bệnh nhân IBD, cho thấy chúng phải được huy động từ lòng mạch. Quá trình này, gọi là “homing” (định cư), đòi hỏi nhiều bước phối hợp: bạch cầu “lăn” dọc theo nội mô, sau đó các chemokine do mô tiết ra sẽ kích hoạt các phân tử kết dính, dẫn đến sự kết dính bền vững. Sau khi bám dính, bạch cầu xuyên qua nội mô (quá trình gọi là “diapedesis” hay xuyên mạch) 22,101. Sự biểu hiện tăng cường của các phân tử kết dính trên bạch cầu và tế bào nội mô, nồng độ chemokine tăng cao, cùng với sự gia tăng gắn kết của bạch cầu vào tế bào nội mô mạch máu đã được mô tả ở bệnh nhân IBD 102-105. Hiện nay, cùng với vai trò đã biết trong quá trình xơ hóa, sự đóng góp của các tế bào mô đệm vào quá trình huy động tế bào miễn dịch vào mô ruột và tình trạng viêm ruột đang ngày càng nhận được nhiều sự quan tâm 106,107. Các chiến lược điều trị nhằm ngăn chặn sự định cư niêm mạc của bạch cầu đang được áp dụng như mô tả dưới đây, cùng với nhiều chiến lược khác đang trong giai đoạn nghiên cứu.

Một hướng tiếp cận nhằm giảm sự di chuyển của tế bào lympho vào ruột là sử dụng vedolizumab, một loại kháng thể đặc hiệu nhắm vào phức hợp integrin alpha-4 beta-7, vốn điều hòa sự di chuyển của tế bào lympho vào lớp đệm 63,108,109. Các hướng tiếp cận khác bao gồm việc sử dụng các chất điều biến trục S1P/S1PR1 như ozanimod và etrasimod, có tác dụng ngăn chặn sự thoát ra của tế bào lympho khỏi các hạch bạch huyết, từ đó làm giảm số lượng tế bào lympho tuần hoàn 110,111. Việc xác định các integrin, chemokine và các con đường khác điều hòa sự định cư của nhiều phân nhóm tế bào biệt lập vào mô ruột vẫn là một lĩnh vực đang được nghiên cứu tích cực.

Rối loạn điều hòa các chất trung gian tiết

Bên cạnh sự mất cân bằng về quần thể tế bào, nồng độ bất thường của các cytokine điều hòa miễn dịch và tiền viêm có mối liên quan mật thiết với tình trạng bệnh viêm ruột (IBD) đang hoạt động 4,112,113.

Các tế bào lympho T CD4+ được phân lập từ bệnh nhân Crohn tiết ra một lượng lớn interferon (IFN)-gamma và yếu tố hoại tử khối u (TNF)-alpha. Đây là các cytokine có tác động tiền viêm mạnh mẽ, cho thấy vai trò của tế bào Th1 trong cơ chế bệnh sinh của IBD. Những phát hiện này thống nhất với các quan sát trên nhiều mô hình viêm đại tràng mạn tính ở chuột 114-117 và đã dẫn đến các chiến lược điều trị sử dụng kháng thể kháng TNF-alpha cho bệnh Crohn 118.

Việc bài tiết interleukin (IL)-4, IL-5 và IL-13 bởi tế bào Th2 không chỉ ức chế các phản ứng qua trung gian Th1 mà còn dẫn đến sự thâm nhiễm của bạch cầu ái toan, góp phần thúc đẩy quá trình viêm ruột, điều này đã được chứng minh trên cả IBD ở người và viêm đại tràng ở chuột 119-124. Các cytokine liên quan đến tế bào Th17 cũng được ghi nhận trong niêm mạc ruột của bệnh nhân IBD 113,125-130. Tín hiệu phụ thuộc IL-23 và sự bài tiết cytokine từ tế bào Th17 có thể giải thích, ít nhất là một phần, cho sự tiết cytokine bất thường trước đây vốn được cho là do tế bào Th1 gây ra 131-138. Quan trọng hơn, tế bào Th17 có bản chất không đồng nhất và việc hoạt hóa tế bào Th17 bởi IL-23 tạo ra các tế bào Th17 có độc lực gây bệnh cao hơn 139-141.

Cytokine có thể đóng các vai trò khác nhau tùy theo diễn tiến của bệnh. Ví dụ, các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy IL-12 có tầm quan trọng lớn hơn ở giai đoạn sớm, trong khi IL-23 lại đóng vai trò chủ đạo ở giai đoạn muộn 142. Điều này có ý nghĩa quan trọng trong việc lựa chọn chiến lược điều trị. Ngoài các liệu pháp kháng IL hiện có, các nghiên cứu đang tiếp tục tìm hiểu những cách tiếp cận khác nhằm mục tiêu vào trục IL-12/IL-23, do vai trò thiết yếu của chúng trong việc hình thành tế bào Th1/Th17 7,143,144.

Như đã đề cập, ở cả chuột và người đều tồn tại các phân nhóm tế bào T CD4+ điều hòa, bao gồm tế bào Treg CD4+CD25+ (biểu hiện yếu tố phiên mã forkhead box P3 [FOXP3]), tế bào Th3 và Tr1. Các tế bào này đóng vai trò “ức chế” thông qua việc tiết các cytokine ức chế như IL-10 và TGF-beta. Trong khi một số tế bào điều hòa được tạo ra tại tuyến ức, thì các tế bào điều hòa “được cảm ứng” hoặc “thích nghi” khác có thể phát sinh tại chỗ trong mô lympho liên quan đến ruột (GALT). Tế bào T CD8+ cũng tiết IL-10 và TGF-beta để ức chế các phản ứng viêm. Mặc dù chức năng bất thường của các tế bào điều hòa trong IBD vẫn chưa được xác định rõ ràng, các chiến lược điều trị nhằm cảm ứng hoặc tăng cường tế bào T điều hòa đang được nghiên cứu tích cực 15,145.

Trục TL1A (TNFSF15)/DR3 cũng được xác định có liên quan đến bệnh Crohn 146-148. TL1A là một cytokine giống TNF có nồng độ tăng cao trong bệnh Crohn và tương tác với thụ thể vùng chết (DR3). Nhiều nghiên cứu cho thấy trục TL1A/DR3 có vai trò trong các mô hình viêm đại tràng ở động vật 149-151, với các bằng chứng cho thấy TL1A có thể kích thích tiết cytokine từ các tế bào Th1, Th2, Th17, tế bào NK, tế bào tủy và tế bào lympho bẩm sinh 148,149,151-155. TNFSF15 là một locus nhạy cảm đã được xác lập trong bệnh Crohn 156-161. Hiện các thử nghiệm lâm sàng chặn TL1A ở bệnh nhân IBD đang được triển khai.

Một lĩnh vực được quan tâm đặc biệt là xác định xem bệnh nhân IBD nào sẽ đáp ứng với liệu pháp nhắm vào con đường cytokine cụ thể, từ đó giúp nhanh chóng đạt được lui bệnh và giảm thiểu các hệ lụy do viêm ruột không kiểm soát. Cần lưu ý rằng, khi ức chế một con đường cytokine nhất định, có thể xảy ra các thay đổi bù trừ ở những con đường khác, điều này cuối cùng có thể làm giảm hiệu quả của liệu pháp đã chọn.

Ngoài các chất trung gian protein, nhiều sản phẩm sinh học khác cũng tham gia vào quá trình bệnh sinh của IBD khi nồng độ tăng quá mức. Ví dụ bao gồm acid arachidonic cùng các dẫn xuất và các sản phẩm oxy hóa/nitơ hoạt động (bảng 1).

VAI TRÒ CỦA HỆ VI SINH VẬT

Đoạn cuối hồi tràng và đại tràng chứa nồng độ vi sinh vật rất cao. Sự tương tác hai chiều giữa vật chủ và vi sinh vật tại ruột có thể mang lại lợi ích chung hoặc gây ra những tác động bất lợi dẫn đến tình trạng viêm ruột. Một mặt, sự định cư của hệ vi sinh vật đường ruột đóng vai trò thiết yếu đối với dinh dưỡng, chuyển hóa năng lượng và giúp “điều hòa” hệ miễn dịch tại ruột cũng như hệ miễn dịch ngoại biên. Mặt khác, lòng ruột có thể chứa các vi sinh vật và các yếu tố có nguồn gốc từ vi sinh vật có khả năng thúc đẩy bệnh viêm ruột (IBD) trong bối cảnh tồn tại các khiếm khuyết miễn dịch di truyền tiềm ẩn.

Hệ vi sinh vật đường ruột hình thành ngay từ khi chào đời nhưng thay đổi nhanh chóng trong năm đầu đời. Ở người trưởng thành, quần thể vi sinh vật phân của mỗi cá nhân tương đối ổn định theo thời gian, nhưng vẫn có những biến động tùy theo các yếu tố môi trường, quá trình phát triển và bệnh lý 162. Ngoài thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột, một thước đo quan trọng khác là cách thức hệ vi sinh vật điều biến các chức năng vi sinh như chuyển hóa năng lượng 163,164. Các nghiên cứu trên chuột cho thấy hệ vi sinh vật đường ruột và khả năng nhận diện cũng như phản ứng của vật chủ với chúng đóng vai trò quan trọng trong việc tạo ra và duy trì chức năng tối ưu của các protein kháng khuẩn đường ruột, tế bào biểu mô, tế bào lympho bẩm sinh, tế bào diệt tự nhiên (NK) T, đại thực bào, tế bào T sản xuất interleukin(IL)-17, tế bào T điều hòa (Treg) tại ruột và ngoại biên, cùng globulin miễn dịch A (IgA) 42,165-180.

Đồng thời, hệ miễn dịch của vật chủ và các tình trạng khác của vật chủ (ví dụ: béo phì) cũng có thể ảnh hưởng đến các quần thể vi sinh vật đường ruột 58,181-186. Những thay đổi trong quần thể vi sinh vật này, ngược lại, có thể điều biến các kết cục viêm ruột 182,183,187. Các yếu tố môi trường cũng tác động đến hệ vi sinh vật đường ruột, bao gồm chế độ ăn uống 186,188-192, tình trạng nhiễm giun sán 193, việc sử dụng kháng sinh và các chất ô nhiễm môi trường 194. Những thay đổi trong các yếu tố môi trường này nhiều khả năng đã góp phần làm tăng tỷ lệ mắc IBD trong thế kỷ qua. Ví dụ, việc sử dụng kháng sinh tăng cao ở thời kỳ đầu đời có liên quan đến khả năng phát triển IBD cao hơn 195-198.

Ở bệnh nhân IBD, các thay đổi đã được ghi nhận bao gồm: sự đa dạng và mật độ vi khuẩn, các loại vi khuẩn đặc hiệu liên quan trực tiếp đến niêm mạc, và chức năng của các vi khuẩn hiện diện (ví dụ: stress oxy hóa, điều hòa dinh dưỡng) 199-204. Những thay đổi trong quần thể vi sinh vật đã được xác định ngay cả ở thời điểm chẩn đoán ban đầu ở trẻ em 203 và có thể xuất hiện trước khi bệnh Crohn khởi phát ở những người thân trực hệ khỏe mạnh của bệnh nhân mắc bệnh Crohn 205. Hiện vẫn chưa rõ liệu những thay đổi về vi sinh vật này là tác nhân khởi phát chính của IBD hay là hệ quả thứ phát từ tình trạng viêm ruột tiềm ẩn vốn có trong IBD. Điều thú vị là, một số quần thể vi khuẩn chọn lọc từ bệnh nhân viêm loét đại tràng có thể gây ra đáp ứng Th17 khi chuyển vào chuột 206,207, qua đó chứng minh rằng những vi khuẩn này có thể góp phần gây ra các đáp ứng tế bào T mất kiểm soát. Chưa có tác nhân đơn lẻ nào được chứng minh có mối liên hệ nhất quán với IBD. Giả thuyết phổ biến hiện nay cho rằng những thay đổi trong quần thể vi khuẩn đường ruột và các chất chuyển hóa liên quan có thể góp phần vào việc khởi phát và/hoặc duy trì tình trạng viêm liên quan đến IBD.

Phù hợp với giả thuyết này là quan sát về các đáp ứng miễn dịch hướng vào các thành phần vi sinh vật cụ thể. Ví dụ, các kháng thể chống lại đoạn DNA (I2) ở niêm mạc tổn thương đã được quan sát thấy ở 54% bệnh nhân mắc bệnh Crohn, so với 4 đến 10% ở nhóm đối chứng 208, và các kháng thể chống lại flagellin vi khuẩn đã được ghi nhận trong bệnh Crohn kháng trị 209,210. Nhìn chung, sự phản ứng miễn dịch với các kháng nguyên vi sinh vật tương quan với tình trạng IBD nặng hơn 211,212. Hiện vẫn chưa rõ liệu nồng độ các kháng thể này tăng lên là để phản ứng với sự gia tăng tiếp xúc với vi khuẩn đường ruột do rào cản biểu mô bị tổn thương và/hoặc do tăng đáp ứng miễn dịch của các tế bào miễn dịch tại ruột trong bối cảnh viêm, hay liệu các kháng thể này cũng góp phần vào cơ chế bệnh sinh của IBD.

Vai trò của hệ vi sinh vật cũng đang được xem xét ở những bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật nối túi hồi tràng – hậu môn do viêm loét đại tràng. Mối tương quan đã được xác định giữa hệ vi sinh vật, sự biểu hiện gene niêm mạc và các kết cục lâm sàng (ví dụ: viêm túi đại tràng) 213-215. (Xem “Viêm túi đại tràng: Dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Cơ chế bệnh sinh’.)

Trái ngược với hiểu biết còn hạn chế ở người mắc IBD, tầm quan trọng của vi sinh vật trong việc bảo vệ, khởi phát và/hoặc duy trì bệnh đã được chứng minh rõ ràng hơn trên các mô hình IBD ở chuột. Ví dụ, nhiều mô hình viêm đại tràng ở loài gặm nhấm phát triển tình trạng viêm ruột khi có hệ vi khuẩn bình thường, nhưng điều này không xảy ra trong điều kiện vô trùng 211,216,217. Trong một số trường hợp, vi khuẩn từ chuột mắc viêm đại tràng đã được chứng minh là có khả năng thúc đẩy tình trạng viêm ruột khi được chuyển sang động vật khác 182,183. Trong những trường hợp khác, các vi khuẩn chọn lọc chỉ gây viêm khi kết hợp với một khiếm khuyết di truyền tiềm ẩn 218. Hiện có nhiều nỗ lực đang được thực hiện để xác định rõ hơn các vi khuẩn thúc đẩy tình trạng viêm này. Một ví dụ điển hình là các vi khuẩn đường ruột được bao phủ bởi IgA ưu tiên thúc đẩy tình trạng viêm ruột 219. Hơn nữa, một số tổ hợp vi khuẩn nhất định (ví dụ: chế phẩm sinh học – probiotics, Clostridia) có thể giúp bảo vệ khỏi tình trạng viêm thông qua các cơ chế như kích thích tế bào Treg 220 hoặc điều biến các yếu tố tăng trưởng thúc đẩy quá trình tái tạo biểu mô 221. Ngoài khả năng điều tiết viêm đại tràng, các nghiên cứu trên chuột cho thấy hệ vi sinh vật đường ruột có thể điều biến sự phát triển của các bệnh khác như hội chứng chuyển hóa, đái tháo đường và tự kỷ 222-224.

Các phân tích bổ sung đã tiết lộ rằng các thành phần vi sinh vật cụ thể, chẳng hạn như thành phần polysaccharide A của vi khuẩn cư trú tại ruột Bacteroides fragilis, và các sản phẩm có nguồn gốc từ vi sinh vật như các acid béo chuỗi ngắn, là những cơ chế mà hệ vi sinh vật đường ruột có thể sử dụng để điều biến sự phát triển của hệ miễn dịch đường ruột cũng như tình trạng viêm ruột 225-230.

Những thay đổi vi sinh vật trong IBD không chỉ giới hạn ở vi khuẩn. Ví dụ, những biến đổi của virus đường ruột đã được mô tả ở bệnh nhân IBD 231,232. Củng cố thêm cho đóng góp của các quần thể virus đường ruột là các nghiên cứu cho thấy ở những con chuột bị biến đổi các gene liên quan đến IBD, việc định cư của norovirus dẫn đến các bất thường tại ruột 233. Nấm cũng được chứng minh có khả năng điều biến tình trạng viêm ruột trong các nghiên cứu trên chuột 234, các tế bào T phản ứng với nấm (bao gồm cả nấm men có nguồn gốc từ thực phẩm) tăng lên ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn 84, và các nghiên cứu đang tiếp tục được tiến hành để xác định cách thức nấm có thể thay đổi trong bệnh IBD ở người 235.

Các nghiên cứu di truyền đã xác định được các locus nhạy cảm điều hòa các đáp ứng bẩm sinh đối với hệ vi khuẩn. Những nghiên cứu này cung cấp thêm bằng chứng về vai trò của vi sinh vật trong cơ chế bệnh sinh của IBD. (Xem ‘Tính nhạy cảm di truyền’ bên dưới.)

TÍNH NHẠY CẢM DI TRUYỀN

Hơn 250 locus nhạy cảm khác nhau liên quan đến bệnh viêm ruột (IBD) đã được xác định, trong đó một số locus góp phần tạo nên nguy cơ đặc hiệu, số khác đóng góp vào nguy cơ chung cho cả bệnh Crohn và viêm loét đại tràng 156,161,236-240. Trên thực tế, khoảng 70% các gen này được chia sẻ giữa bệnh Crohn và viêm loét đại tràng, qua đó làm nổi bật sự chồng lấp di truyền đáng kể giữa các thể bệnh này 156. Nhiều biến thể nằm trong vùng nội tại (intronic) của gen, do đó chúng không làm thay đổi các axit amin trong protein do các gen này mã hóa, mà thay vào đó có khả năng điều hòa sự biểu hiện của protein. Sự điều hòa biểu hiện này thường ở mức độ nhẹ, phù hợp với thực tế là mỗi locus nhạy cảm chỉ làm tăng nhẹ nguy cơ mắc bệnh. Một nhóm các con đường liên quan đến tính nhạy cảm với IBD cũng góp phần gây ra IBD khởi phát rất sớm khi kết hợp với các biến thể di truyền dẫn đến sự gián đoạn nghiêm trọng hơn của cùng một con đường đó 241. Phần lớn các con đường liên quan đến IBD cũng có liên quan đến các bệnh qua trung gian miễn dịch khác và/hoặc làm tăng nguy cơ suy giảm miễn dịch cũng như tính nhạy cảm với các bệnh do mycobacteria 156.

Những khám phá về di truyền trong IBD đã cung cấp cái nhìn sâu sắc về các con đường góp phần vào cơ chế bệnh sinh của IBD, từ đó có thể trở thành đích nhắm điều trị trong tương lai. Các nghiên cứu vẫn đang được thực hiện nhằm xác định cụ thể các gen nằm trong những locus nhạy cảm đã được phát hiện, các hệ quả chức năng của những biến thể trong các gen này, cũng như phương thức cụ thể mà các mối liên kết này đóng góp vào bệnh sinh IBD. Trong nhiều trường hợp, protein do các gen này mã hóa được biểu hiện ở nhiều nhóm tế bào khác nhau và góp phần vào quá trình bệnh lý thông qua các cơ chế riêng biệt và phối hợp trong các tế bào đó. Dưới đây là các ví dụ minh họa cho phạm vi các phát hiện này:

Các con đường miễn dịch bẩm sinh

  • Gen nhạy cảm đầu tiên được xác định liên quan đến bệnh Crohn mã hóa protein NOD2 242,243. Trong số các gen được xác định cho đến nay, NOD2 mang lại nguy cơ phát triển bệnh Crohn cao nhất. Protein NOD2 dạng hoang dã (wild-type) phản ứng với peptidoglycan của vi khuẩn, từ đó kích hoạt các con đường tín hiệu dẫn đến sản xuất cytokine và thanh thải vi khuẩn 244. Các biến thể liên quan đến bệnh Crohn dẫn đến sự mất mát các kết quả chức năng này. Chuột thiếu hụt NOD2 dễ bị nhiễm các tác nhân gây bệnh đường ruột và có những thay đổi trong hệ vi khuẩn lòng ruột 245,246. Sự mất chức năng của NOD2 cũng dẫn đến khả năng suy giảm trong việc chỉ đạo các tế bào điều hòa xuống (downregulate) các con đường viêm trong các điều kiện mô phỏng môi trường ruột 247,248. NOD2 được biểu hiện ở nhiều loại tế bào, bao gồm tế bào biểu mô ruột, đại thực bào, tế bào đuôi gai, tế bào nội mô và tế bào mô đệm 244, qua đó làm nổi bật nhiều cấp độ khác nhau mà NOD2 đóng góp vào chức năng miễn dịch đường ruột. Hơn nữa, các hệ thống mô hình thực nghiệm đã chứng minh rằng những hậu quả bất lợi của suy giảm chức năng NOD2 có thể nghiêm trọng hơn khi kết hợp với các yếu tố kích hoạt di truyền hoặc môi trường khác 93,249.

Một cá nhân thừa hưởng một alen NOD2 đột biến có nguy cơ phát triển bệnh Crohn tăng từ 1,5 đến 3,7 lần, trong khi cá nhân thừa hưởng hai alen NOD2 đột biến có nguy cơ tăng từ 17 đến 40 lần 250-253. Độ thấm (penetrance) của bệnh Crohn ở người mang một alen NOD2 đột biến là 0,54% và người mang hai alen NOD2 đột biến là 4,9%, so với 0,18% ở người mang NOD2 dạng hoang dã 253. Trái ngược với nguy cơ ở các quần thể châu Âu, các nghiên cứu trên quần thể Đông Á không tìm thấy mối liên quan giữa các biến thể NOD2 phổ biến và bệnh Crohn 161,254,255.

Các biến thể trong gen NOD2 làm tăng tính nhạy cảm đối với bệnh Crohn khởi phát ở độ tuổi sớm hơn, bệnh Crohn tại hồi tràng và thể hẹp xơ, cũng như kết cục xấu hơn sau phẫu thuật nối hồi tràng – túi hậu môn (ileal pouch-anal anastomosis) ở bệnh nhân viêm loét đại tràng 250,251,256-260. Một phân tích gộp bao gồm 49 nghiên cứu với 8893 bệnh nhân Crohn cho thấy bệnh nhân có đột biến NOD2 có nguy cơ mắc bệnh phức tạp cao hơn (RR 1,17; 95% CI 1,10-1,24) và phải phẫu thuật cao hơn (RR 1,58; 95% CI 1,38-1,80) so với những bệnh nhân không có đột biến 261.

Ngoài NOD2, một số biến thể gen khác liên quan đến IBD đã được chứng minh là có khả năng điều hòa các con đường miễn dịch bẩm sinh. Điều thú vị là các tế bào miễn dịch bẩm sinh từ những người khỏe mạnh cho thấy sự biến thiên đáng kể trong phản ứng khi tiếp xúc với các sản phẩm vi sinh vật. Sự biến thiên giữa các cá thể này một phần được xác định bởi di truyền và góp phần vào sự cân bằng tính nhạy cảm với các bệnh truyền nhiễm và bệnh qua trung gian miễn dịch. Nhiều nghiên cứu đã kiểm tra các tế bào miễn dịch bẩm sinh từ những người mang các biến thể nguy cơ IBD. Trong một số trường hợp, các biến thể di truyền phổ biến làm tăng nguy cơ IBD đã được chứng minh là làm tăng phản ứng của con đường bẩm sinh (ví dụ: IRF5, TNFSF15, TPL2, JAK2, STAT1/STAT4, STAT3/STAT5, ETS2), từ đó làm tăng sản xuất cytokine khi có sự hiện diện của các sản phẩm vi sinh vật 154,262-271. Trong các trường hợp khác, các biến thể làm giảm phản ứng của con đường bẩm sinh (ví dụ: ICOSLG, INAVA, LACC1, RNF186) 272-279, điều này cuối cùng có thể dẫn đến các cơ chế thanh thải vi khuẩn kém hiệu quả hơn. Những phát hiện di truyền này một lần nữa nhấn mạnh sự cần thiết của việc cân bằng giữa thanh thải vi khuẩn với các phản ứng miễn dịch được kiểm soát chặt chẽ trong môi trường đường ruột.

Các con đường thanh thải vi sinh vật

Các khiếm khuyết trong các protein Autophagy Related 16-Like 1 (ATG16L1) và immunity-related GTPase M (IRGM) đã được liên kết với bệnh Crohn 157,158,280-285. Các protein này tham gia vào việc thúc đẩy quá trình tự thực (autophagy), một quá trình góp phần loại bỏ các tác nhân gây bệnh nội bào. Hậu quả của đột biến trong gen ATG16L1 liên quan đến bệnh Crohn bao gồm những thay đổi ở tế bào Paneth và tế bào hình đài, giảm khả năng thanh thải vi khuẩn và tăng tiết cytokine trong các nghiên cứu trên cả chuột và bệnh nhân IBD 67,68,286,287. Ngoài các biến thể mất chức năng trong các protein thúc đẩy quá trình tự thực, các biến thể tăng chức năng trong gen MTMR3 (một chất ức chế quá trình tự thực) cũng có liên quan đến bệnh Crohn 156. Điều này kéo theo tình trạng suy giảm quá trình tự thực 288.

Các biến thể trong gen NADPH oxidase, vốn điều hòa sự tạo ra các gốc oxy hóa phản ứng (ROS) góp phần vào quá trình thanh thải vi sinh vật, được quan sát thấy ở cả bệnh nhân IBD khởi phát rất sớm 289,290 và IBD khởi phát ở người trưởng thành 156. Như đã đề cập ở trên, cũng có các biến thể di truyền liên quan đến IBD dẫn đến sự suy giảm cảm ứng các con đường vi sinh vật vốn được quan sát thấy khi kích hoạt các thụ thể nhận diện mẫu (pattern recognition receptors). Với vô số ví dụ trong các nghiên cứu trên chuột cho thấy chức năng miễn dịch của vật chủ có thể điều hòa hệ vi sinh vật trong lòng ruột, các nghiên cứu vẫn đang được tiến hành để xác định cách thức các biến thể nguy cơ IBD khác nhau điều hòa hệ vi sinh vật đường ruột ở người 291. Một ví dụ điển hình là những thay đổi trong hệ vi sinh vật đại tràng ở cả cấp độ thành phần và chức năng được quan sát thấy ở những người mang biến thể nguy cơ IBD FUT2 292.

Các con đường cytokine

Phù hợp với vai trò quan trọng của các cytokine trong việc làm trung gian phản ứng viêm trong IBD, nhiều mối liên quan di truyền IBD đã được xác định trong các con đường dẫn đến việc sản xuất cũng như phản ứng với cytokine. Dưới đây là các ví dụ về những mối liên quan này:

Con đường Th17/IL-23: Một số biến thể không mã hóa của thụ thể IL-23 có liên quan đến cả bệnh Crohn và viêm loét đại tràng 6,156,158,293,294. Ngược lại, một biến thể mã hóa hiếm gặp mang lại sự bảo vệ khoảng từ 2 đến 3 lần chống lại nguy cơ IBD. Như đã lưu ý ở trên, IL-23 là một cytokine tiền viêm quan trọng đối với sự ổn định của tế bào Th17, và đặc biệt là trong việc tạo điều kiện cho các tế bào Th17 gây bệnh mạnh hơn. Những cá nhân mang biến thể nguy cơ IL23R bảo vệ có ít tế bào Th17 lưu hành hơn và tế bào T của họ phát tín hiệu kém hơn để đáp ứng với IL-23 295-297. Đáng chú ý, các locus chứa STAT3, JAK2, và TYK2 (các phân tử truyền tín hiệu hạ nguồn của IL-23R); IL12B (tiểu đơn vị p40 có trong cả IL-12 và IL-23); và RORC (một yếu tố phiên mã liên quan đến tế bào Th17) đều có liên quan đến nguy cơ IBD 156-158,281, qua đó làm nổi bật sự hội tụ của nhiều gen trong cùng một con đường. Các mô đại tràng từ bệnh nhân IBD mang biến thể nguy cơ STAT3 có sự gia tăng biểu hiện của các cytokine và chemokine 298, và các tế bào dòng tủy từ những cá nhân mang biến thể nguy cơ STAT3 IBD cũng cho thấy sự gia tăng cytokine khi phản ứng với các thành phần vi sinh vật 270.

Con đường IL-10: IL-10 có chức năng ức chế một loạt các kết quả gây viêm 299-303. Đáng chú ý, các biến thể IL-10 phổ biến có liên quan đến dạng bệnh IBD thường gặp 156; các đột biến mất chức năng hiếm gặp ở IL-10 và thụ thể IL-10 có liên quan đến IBD khởi phát rất sớm 304-306; và chuột thiếu hụt IL-10 và thụ thể IL-10 phát triển viêm đại tràng tự phát 114,117. Đây là những ví dụ về cả biến thể phổ biến và hiếm gặp trong bệnh lý ở người, cũng như sự hội tụ giữa mô hình người và chuột trong một con đường điều hòa then chốt. Một điểm thú vị là một trong những kết quả gây viêm mà IL-10 ức chế chính là con đường IL-1 beta. Do đó, các bệnh nhân IBD khởi phát rất sớm với các đột biến dẫn đến thiếu hụt IL-10 đã cho thấy sự cải thiện khi điều trị bằng phương pháp phong tỏa con đường IL-1 beta 307.

Con đường TNFSF15: Các biến thể liên quan đến IBD 156,158,308 dẫn đến tăng biểu hiện TNFSF15 (TL1A) làm tăng phản ứng của các tế bào miễn dịch bẩm sinh với các sản phẩm vi sinh vật 154,268. Ngoài bệnh nhân gốc Âu, các biến thể TNFSF15 có liên quan mạnh mẽ đến IBD ở bệnh nhân gốc Á 159-161, cung cấp một ví dụ quan trọng về gen nguy cơ IBD được chia sẻ giữa các quần thể. Như đã đề cập ở trên, TNFSF15 tăng cao trong các mô đường ruột của bệnh nhân IBD, và một vài nghiên cứu đã chỉ ra trục TNFSF15/DR3 trong các mô hình động vật viêm đại tràng và trong quá trình xơ hóa được quan sát thấy ở các mô hình này 149-151,309.

Con đường IL18R/IL1R: Các biến thể di truyền trong một vùng bao gồm một cụm thụ thể cytokine từ họ thụ thể IL-1 và IL-18 có liên quan đến cả bệnh Crohn và viêm loét đại tràng 156. Các biến thể nguy cơ IBD này dẫn đến giảm biểu hiện của IL18RAP, IL18R1 và IL1R1 trên các tế bào miễn dịch bẩm sinh. Sự giảm biểu hiện này dẫn đến giảm phản ứng với IL-18 và IL-1 beta, cũng như giảm khả năng khuếch đại tín hiệu và cytokine của IL-18 và IL-1 beta khi tiếp xúc với các sản phẩm vi sinh vật 310.

Cần lưu ý rằng IL-18 và IL-1 beta là các cytokine gây viêm được điều hòa bởi inflammasome. Tuy nhiên, các biến thể di truyền làm giảm biểu hiện thụ thể của chúng lại làm tăng nguy cơ IBD, qua đó làm nổi bật vai trò phức tạp của các cytokine này trong ruột. Chẳng hạn, IL-18 có thể có cả vai trò gây viêm và bảo vệ trong việc thúc đẩy sự dung nạp đường ruột và bảo vệ khỏi tổn thương biểu mô, và ngưỡng nồng độ IL-18 có thể ảnh hưởng đến sự cân bằng này 311,312.

Các con đường miễn dịch thích ứng

Hệ thống miễn dịch bẩm sinh liên tục tương tác với hệ thống miễn dịch thích ứng. Kết quả là, một số biến thể gen IBD điều hòa các phản ứng miễn dịch bẩm sinh có khả năng cũng sẽ điều hòa các phản ứng miễn dịch thích ứng thông qua cả cơ chế trực tiếp và gián tiếp. Các ví dụ về biến thể nguy cơ IBD điều hòa trực tiếp các con đường miễn dịch thích ứng bao gồm các gen IRF5 313, IL23R, PTPN2 và PTPN22. Bệnh nhân mắc bệnh Crohn mang biến thể nguy cơ IBD PTPN2 cho thấy sự gia tăng các tế bào Th1 và Th17 nhưng lại giảm các dấu ấn Treg trong huyết thanh và mô ruột 314.

Các con đường biểu mô

Nhiều locus nhạy cảm bao gồm các gen điều hòa chức năng tế bào biểu mô. Ví dụ, protein liên kết X-box 1 (XBP1) 315 và ORMDL3 là các protein điều hòa phản ứng protein chưa gấp cuộn (unfolded protein response), một quá trình tế bào then chốt giúp các tế bào có khả năng bài tiết cao như tế bào biểu mô xử lý stress lưới nội chất. Quá trình này cũng điều hòa quá trình tự thực đã mô tả ở trên 66. Các gen nhạy cảm IBD bổ sung có thể điều hòa kết cục ở tế bào biểu mô bao gồm ATG16L1, PTPN2, INAVA, RNF186 và A20; trong một số trường hợp, các kết cục này đặc biệt được quan sát thấy khi những thay đổi ở các gen liên quan đến IBD này kết hợp với các yếu tố kích hoạt môi trường (ví dụ: hút thuốc lá, virus) hoặc những thay đổi gen liên quan đến IBD khác 68,233,316-320.

BÀI HỌC TỪ CÁC MÔ HÌNH ĐỘNG VẬT TRONG BỆNH VIÊM RUỘT (IBD)

Việc ứng dụng đa dạng các mô hình động vật trong nghiên cứu IBD đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc tìm hiểu các cơ chế thiết yếu nhằm duy trì trạng thái cân bằng nội môi của hệ thống miễn dịch đường ruột, các khiếm khuyết tiềm ẩn tại mô bạch huyết liên kết với ruột (GALT) – nguyên nhân dẫn đến tình trạng viêm, cũng như các yếu tố duy trì bệnh lý. Nhiều dòng chuột được ghi nhận xuất hiện tình trạng viêm ruột sau khi thực hiện can thiệp di truyền hoặc “knock out” các gen ảnh hưởng đến chức năng của hệ miễn dịch niêm mạc 57,114,315,321-332. Việc loại bỏ chọn lọc các gen này ở những dòng tế bào cụ thể cho phép chúng ta hiểu sâu sắc hơn về cơ chế điều hòa khác biệt của các con đường tín hiệu trong từng nhóm tế bào riêng biệt. Sự thấu hiểu tường tận này có thể mở ra tiềm năng nhắm trúng đích các con đường liên quan đến IBD trên từng nhóm tế bào đích, đồng thời bảo tồn nguyên vẹn chức năng ở các nhóm tế bào khác nơi các con đường này đóng vai trò thiết yếu.

Từ các mô hình động vật, nhiều chủ đề quan trọng đã được đúc kết, bao gồm:

  • Sự rối loạn chức năng của nhiều loại protein tham gia điều hòa hệ miễn dịch niêm mạc bẩm sinh hoặc thích ứng, cũng như các nhóm tế bào khác bao gồm tế bào biểu mô, tế bào đệm và tế bào thần kinh, có thể dẫn đến viêm niêm mạc hoặc gia tăng tính nhạy cảm với các mô hình viêm đại tràng thực nghiệm.
  • Sự hiện diện của vi khuẩn trong lòng ruột thường là điều kiện cần thiết để bệnh lý viêm đại tràng khởi phát.
  • Tồn tại sự tương tác liên tục giữa vật chủ và hệ vi sinh vật đường ruột; quá trình này đóng vai trò quyết định đến khả năng bảo vệ cũng như tính nhạy cảm đối với tình trạng viêm đường ruột. Hệ vi sinh vật đường ruột có thể trung gian các tác động này thông qua nhiều cơ chế, bao gồm cả việc chuyển hóa các chất.
  • Nhiều yếu tố môi trường có khả năng điều biến hệ vi sinh vật đường ruột và đáp ứng miễn dịch tại ruột.

Điều quan trọng là các mô hình động vật này tạo nền tảng vững chắc cho các nghiên cứu tiếp theo về cơ chế bệnh sinh của IBD. Đồng thời, chúng cũng cung cấp phương tiện để phát triển và thử nghiệm các can thiệp điều trị, hướng tới kỳ vọng về những phác đồ điều trị mới trong tương lai.

gợi ý cho bạn

Chuyên khoa