TÓM TẮT
Tổng quan – Đáp ứng miễn dịch của cơ thể chống lại Bacillus Calmette-Guérin (BCG), Mycobacteria không điển hình (NTM), cũng như Salmonella và các tác nhân gây bệnh nội bào trong đại thực bào khác, bao gồm cả Mycobacterium tuberculosis, phụ thuộc vào con đường interferon (IFN) gamma/interleukin (IL) 12/protein truyền tín hiệu và kích hoạt phiên mã (STAT) 1 (hình 1). Các khiếm khuyết di truyền trong con đường này dẫn đến nhiễm Mycobacteria và các loại nhiễm trùng khác (bảng 2). Cần lưu ý rằng các tự kháng thể kháng IFN-gamma có thể mô phỏng hoàn toàn hội chứng MSMD và thường gặp nhất ở những người có nguồn gốc Đông Nam Á. (Xem ‘Giới thiệu’ ở dưới và “Hội chứng nhạy cảm di truyền với các bệnh do Mycobacteria: Tổng quan”.)
Khiếm khuyết IL12RB1 và IL-12p40 – Thiếu hụt thụ thể IL-12 beta 1 (IL12RB1) là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra MSMD. Thiếu hụt IL12RB1 và IL-12p40 có biểu hiện lâm sàng đa dạng, nhưng thường gặp là nhiễm BCG lan tỏa hoặc, tại các quốc gia không tiêm vaccine BCG, là nhiễm NTM lan tỏa hoặc nhiễm vi khuẩn nội bào lan tỏa như nhiễm salmonella. (Xem ‘Thiếu hụt IL12RB1’ và ‘Thiếu hụt IL-12 p40’ ở dưới.)
Khiếm khuyết IFNGR – Các khiếm khuyết thụ thể IFN-gamma (IFNGR) là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất được xác định gây ra MSMD. Các khiếm khuyết này có thể di truyền lặn (thường diễn tiến nặng và cần ghép tế bào tạo máu – HCT) hoặc di truyền trội.
- Bệnh nhân thiếu hụt IFNGR2 có xu hướng tiến triển nhiễm Mycobacteria lan tỏa nặng trong thời thơ ấu hoặc những năm đầu đời, đòi hỏi phải điều trị kháng Mycobacteria liên tục và HCT.
- Thiếu hụt IFNGR1 một phần di truyền trội (AD) thường khởi phát muộn hơn vào thời thơ ấu hoặc tuổi dậy thì với tình trạng nhiễm BCG hoặc NTM khu trú nặng (ví dụ: viêm xương tủy đa ổ) hoặc lan tỏa, nhiễm nấm nội sinh lan tỏa hoặc nhiễm salmonella.
- Thiếu hụt IFNGR2 một phần di truyền trội (AD) và thiếu hụt IFNGR1, IFNGR2 một phần di truyền lặn (AR) là những trường hợp hiếm gặp.
(Xem ‘Thiếu hụt thụ thể IFN-gamma’ ở dưới.)
Khiếm khuyết STAT1 – Mất hoàn toàn STAT1 do di truyền lặn diễn tiến nặng, gây nhiễm Mycobacteria và virus nghiêm trọng và tử vong sớm. Các biến thể gây bệnh trội âm (DN) có biểu hiện nhẹ hơn, dễ dẫn đến nhiễm NTM khu trú và có thể quản lý điều trị nội khoa. Các biến thể gây bệnh STAT1 tăng chức năng (GOF) di truyền trội thường biểu hiện bằng bệnh nấm Candida niêm mạc da, nhiễm virus và vi khuẩn, nhưng cũng có thể nhiễm NTM. (Xem ‘Khiếm khuyết STAT1’ ở dưới.)
Thiếu hụt GATA2 – Thiếu hụt protein gắn GATA 2 (GATA2) dẫn đến hội chứng giảm bạch cầu đơn nhân và bệnh Mycobacteria (MonoMAC), làm tăng nguy cơ nhiễm NTM lan tỏa khởi phát ở trẻ lớn hoặc người trưởng thành, nhiễm virus, hội chứng loạn sản tủy, bệnh bạch cầu và bệnh protein phế nang phổi. (Xem ‘Thiếu hụt GATA2 (Hội chứng MonoMAC)’ ở dưới.)
GIỚI THIỆU
Các tình trạng bệnh lý nằm trong nhóm Hội chứng nhạy cảm di truyền Mendelian với các bệnh do mycobacteria (MSMD; MIM #209950) gây ra bởi các khiếm khuyết di truyền ảnh hưởng đến sự tương tác giữa các thực bào đơn nhân và tế bào T hỗ trợ trong quá trình tổng hợp và đáp ứng với interferon (IFN) gamma và interleukin (IL) 12, thường được gọi là con đường tế bào T hỗ trợ type 1 (Th1) 1. Những khiếm khuyết này chủ yếu được phát hiện thông qua tình trạng nhạy cảm với vaccine Bacille Calmette-Guérin (BCG), nhưng đặc điểm chung là sự suy giảm khả năng kiểm soát và tiêu diệt các tác nhân gây bệnh nội bào như mycobacteria, cũng như các vi khuẩn khác (ví dụ: Salmonella, Burkholderia), nấm (ví dụ: Histoplasma, Talaromyces) và virus (ví dụ: virus herpes simplex [HSV], virus varicella-zoster [VZV]) (bảng 1).
Tại những quốc gia không tiêm vaccine BCG, các biểu hiện lâm sàng và nhiễm trùng của MSMD có thể không liên quan đến mycobacteria.
Chủ đề này xem xét các khiếm khuyết di truyền cụ thể được coi là các thể của MSMD (bảng 2). Nội dung về bệnh sinh, biểu hiện điển hình, cũng như tiếp cận chẩn đoán và điều trị tổng quát được trình bày trong bài tổng quan. (Xem “Hội chứng nhạy cảm di truyền Mendelian với các bệnh do mycobacteria: Tổng quan”.)
THIẾU HỤT IL12RB1
Thụ thể interleukin (IL) 12 có chức năng đòi hỏi sự hiện diện của cả hai chuỗi IL-12 receptor beta 1 (IL12RB1) và IL-12 receptor beta 2 (IL12RB2). Sự thiếu hụt bất kỳ chuỗi nào trong hai chuỗi này đều dẫn đến mất hoàn toàn khả năng truyền tín hiệu của IL-12. IL12RB1 có tính linh hoạt nhất định; nó tạo phức hợp với IL12RB2 để truyền tín hiệu IL-12 hoặc với IL-23R để truyền tín hiệu IL-23.
Các biến thể gây bệnh trong gen IL12RB1, mã hóa trên nhiễm sắc thể 19p13.1, đã được phát hiện ở những bệnh nhân nhiễm trùng lan tỏa, bao gồm nhiễm Salmonella, mycobacteria không điển hình (NTM), lao và Bacillus Calmette-Guérin (BCG) sau tiêm chủng 2-10. Độ thâm nhập (penetrance) và mức độ biểu hiện (expressivity) trong thiếu hụt IL12RB1 (MIM #614891) thay đổi rất lớn: một số bệnh nhân không có triệu chứng, trong khi những người khác khởi phát nhiễm BCG hoặc NTM lan tỏa nghiêm trọng ngay từ sớm. Hình ảnh mô bệnh học điển hình là sự hiện diện của các u hạt hình thành không đồng nhất và thường chứa lượng lớn vi sinh vật. Mặc dù độ thâm nhập thay đổi, tỷ lệ tử vong ước tính khoảng 30%.
Tất cả các bệnh nhân thiếu hụt IL12RB1 được báo cáo đều mang các biến thể gây bệnh sai nghĩa (missense) hoặc vô nghĩa (nonsense) ở trạng thái biallelic tại miền ngoại bào của IL12RB1, điều này thường ngăn cản sự biểu hiện của protein IL12RB1 trên bề mặt tế bào 11. Hệ quả của việc khiếm khuyết truyền tín hiệu IL-12R là sự bài tiết interferon (IFN) gamma từ các tế bào T và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) khỏe mạnh bị suy giảm. Các nghiên cứu ex vivo thường cho thấy không có IL12RB1 trên các lymphoblast T, đồng thời ghi nhận sự phosphoryl hóa STAT 4 (signal transducer and activator of transcription 4) và bài tiết IFN-gamma bị khiếm khuyết khi kích thích bằng IL-12 11,12. Những người mang gen bệnh (carriers) hoàn toàn khỏe mạnh về mặt lâm sàng với khả năng truyền tín hiệu IL-12 và sản xuất IFN-gamma bình thường.
Trong một nghiên cứu quốc tế trên 141 bệnh nhân, đợt nhiễm trùng lan tỏa nghiêm trọng đầu tiên xảy ra trung bình ở tuổi 2,4 đối với 102 bệnh nhân khởi phát (probands), nguyên nhân do BCG (64%), Salmonella không gây thương hàn (22%), NTM (9%) hoặc M. tuberculosis (4%) 11. Tình trạng nấm Candida niêm mạc da mạn tính (CMCC) thể nhẹ được báo cáo ở 23% tổng số bệnh nhân, có thể phản ánh sự suy giảm sản xuất IL-17 phụ thuộc vào IL-23, trong khi nhiễm nấm Candida xâm lấn ít gặp hơn 13. Bệnh lý do BCG có mối liên hệ nghịch biến với các đợt nhiễm NTM sau đó. Có 27% anh chị em ruột mang biến thể di truyền nhưng không có triệu chứng. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong chung là khoảng 30%, với độ tuổi trung bình tại lần theo dõi cuối cùng là 12,7 tuổi (dao động từ 0,5 đến 46,4 tuổi). Bệnh nhân nhiễm NTM có tiên lượng xấu nhất.
Liệu pháp IFN-gamma, khởi đầu với liều tiêu chuẩn dùng trong bệnh hạt mạn tính (CGD), có thể mang lại lợi ích cho những bệnh nhân không đáp ứng hoàn toàn với các thuốc kháng mycobacteria đơn thuần. Liều dùng có thể tăng dần tùy theo mức độ dung nạp và đáp ứng của bệnh nhân, đồng thời cần theo dõi sát để tránh phản ứng viêm quá mức. Kinh nghiệm về ghép tế bào tạo máu (HCT) còn hạn chế nên vai trò của phương pháp này vẫn chưa được xác định rõ, tuy nhiên nó đã thành công trong một số ít trường hợp kháng trị. (Xem thêm “Bệnh hạt u mạn tính: Điều trị và tiên lượng”, phần ‘Liệu pháp điều hòa miễn dịch bằng interferon-gamma’ và ‘Thiếu hụt IFNGR1 một phần di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường’ bên dưới.)
THIẾU HỤT IL12RB2 VÀ THỤ THỂ IL-23
Có một số ít báo cáo về khiếm khuyết đồng hợp tử ở cả thụ thể interleukin 12 beta 2 (IL12RB2) và thụ thể IL-23 (IL-23R), gây ra mức độ nhạy cảm thay đổi với Bacillus Calmette-Guérin (BCG), mycobacteria không điển hình (NTM) và lao. Trong hai gia đình được báo cáo có những khiếm khuyết này, không ghi nhận tình trạng nấm Candida niêm mạc da mạn tính (CMCC), trái ngược với sự nhạy cảm với CMCC thường thấy trong thiếu hụt IL12RB1 14.
THIẾU HỤT THỤ THỂ IFN-GAMMA
Vai trò của IFN-gamma
Interferon (IFN) gamma là IFN type II, được sản xuất chủ yếu bởi tế bào T và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK). Trong khi đó, các IFN type I (ví dụ: IFN-alpha, IFN-beta, IFN-omega) được sản xuất bởi tế bào biểu mô, tế bào dendritic, tế bào T, tế bào đơn nhân/đại thực bào, tế bào thần kinh và một số loại tế bào khác.
IFN-gamma đóng vai trò then chốt trong cả miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng; nó hoạt động như tác nhân kích hoạt chính cho đại thực bào, tế bào NK, bạch cầu trung tính, đồng thời hỗ trợ kiểm soát nhiều loại tác nhân gây bệnh nội bào.
Các loại khiếm khuyết
Để thụ thể IFN-gamma (IFNGR) hoạt động bình thường, cần có sự hiện diện của cả hai chuỗi IFNGR1 và IFNGR2. Sự thiếu hụt bất kỳ chuỗi nào trong hai chuỗi này đều dẫn đến tình trạng mất chức năng thụ thể hoàn toàn. Các biến thể gây bệnh ở cả hai chuỗi IFNGR đã được xác định và mô tả đặc điểm 15-22:
- Thiếu hụt thụ thể IFN-gamma 1 (IFNGR1, gen mã hóa trên nhiễm sắc thể 6q23-q24)
- Thiếu hụt thụ thể IFN-gamma 2 (IFNGR2, gen mã hóa trên nhiễm sắc thể 21q22.1-q22.2)
Các khiếm khuyết di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường (AR) ở IFNGR1 và IFNGR2 dẫn đến tình trạng thiếu hụt hoàn toàn hoặc một phần. Ngoài ra, kiểu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường (AD) gây thiếu hụt một phần cũng được ghi nhận ở cả hai gen này 1,23.
Thiếu hụt hoàn toàn IFNGR1 hoặc IFNGR2 di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường
Bệnh nhân thiếu hụt hoàn toàn IFNGR1 (MIM #209950) hoặc IFNGR2 (MIM #614889) thể lặn (AR) thường tiến triển bệnh mycobacteria lan tỏa nặng trong thời thơ ấu hoặc giai đoạn sớm của trẻ nhỏ, đòi hỏi điều trị kháng mycobacteria kéo dài. Ngược lại, các đột biến thể trội (AD) vẫn duy trì một phần tín hiệu và thường có biểu hiện nhẹ hơn. Trong một loạt nghiên cứu lớn, những bệnh nhân có biến thể gây bệnh AR đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép (biallelic) ở gen IFNGR1 có tần suất các đợt bệnh mycobacteria cao hơn (trung bình 19 đợt/100 người-năm), bệnh lan tỏa nhiều hơn (trung bình tổn thương 4 cơ quan mỗi đợt nhiễm trùng) và khoảng thời gian không bệnh ngắn hơn (trung bình 1,6 năm) so với bệnh nhân thể AD 24. Mặc dù nhiễm mycobacteria và Salmonella là những biểu hiện chính liên quan đến các khiếm khuyết di truyền này 24, kiểu hình lâm sàng còn bao gồm tăng nhạy cảm với cytomegalovirus (CMV), virus varicella-zoster, Listeria monocytogenes, và các virus đường hô hấp như virus hợp bào hô hấp (RSV) và virus cúm A (parainfluenza) 20,25,26. Đặc điểm mô bệnh học điển hình tại vùng nhiễm trùng là không hình thành được các u hạt kiểu lao có ranh giới rõ ràng 24.
Các biến thể gây bệnh thể lặn ở IFNGR1 hoặc IFNGR2 dẫn đến mất hoàn toàn biểu hiện protein thường khu trú tại các domain ngoại bào của protein thụ thể 16,21. Phân tích bằng phương pháp đo dòng tế bào (flow cytometry) trên các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) cho thấy sự sụt giảm đáng kể hoặc mất hoàn toàn biểu hiện của IFNGR1 hoặc IFNGR2 trên bề mặt tế bào. Do đó, con đường truyền tín hiệu qua IFNGR bị khiếm khuyết, biểu hiện bằng việc không phát hiện được sự hiện diện của protein STAT1 phosphoryl hóa (pSTAT1) trong tế bào 27 sau khi kích thích bằng IFN-gamma. Việc phát hiện các biến thể gây bệnh ở cấp độ phân tử giúp xác nhận chẩn đoán. (Xem “Phép đo tế bào dòng chảy trong chẩn đoán sai sót bẩm sinh của hệ miễn dịch”.)
Bệnh nhân có khiếm khuyết này thường cần điều trị tích cực bằng kháng sinh kháng mycobacteria cho tình trạng nhiễm mycobacteria lan tỏa, sau đó tiến hành ghép tế bào gốc. (Xem “Nhiễm mycobacteria không điển hình (NTM) lan tỏa và nhiễm khuẩn huyết NTM ở trẻ em”, phần ‘Liệu pháp kháng mycobacteria’.)
Liệu pháp thay thế cytokine IFN-gamma không có giá trị đối với bệnh nhân thiếu hụt hoàn toàn IFNGR1 và IFNGR2 thể lặn vì thiếu thụ thể IFNGR chức năng. IFN-alpha hỗ trợ kết hợp với kháng sinh kháng mycobacteria đã được sử dụng để điều trị phức hợp Mycobacterium avium (MAC) lan tỏa ở bệnh nhân thiếu hụt hoàn toàn IFNGR1, với mục tiêu kích hoạt các yếu tố phiên mã hạ nguồn dùng chung, chẳng hạn như STAT1, thông qua thụ thể IFN-alpha 28.
Tỷ lệ tử vong sớm xảy ra nếu không thực hiện ghép tế bào tạo máu (HCT) ở bệnh nhân thiếu hụt hoàn toàn IFNGR. Sự thành công của HCT chủ yếu phụ thuộc vào tình trạng tổng quát của bệnh nhân, do đó cần nỗ lực kiểm soát nhiễm mycobacteria trước khi ghép. Tuy nhiên, một số bệnh nhân vẫn được ghép thành công dù đang nhiễm mycobacteria hoạt động 29. Giai đoạn đầu triển khai HCT cho thiếu hụt IFNGR ghi nhận tỷ lệ tử vong và thất bại mảnh ghép cao, đặc biệt ở những bệnh nhân kiểm soát kém tình trạng nhiễm trùng lan tỏa. Hầu hết các ca ghép được thực hiện với phác đồ hủy tủy (myeloablative regimens). Trong một báo cáo năm 2004, trong số 8 bệnh nhân nhận 11 lần HCT, có 4 ca tử vong và 2 ca bắt mảnh ghép kém; 2 bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn là những người nhận mảnh ghép có đủ tế bào T từ anh chị em cùng huyết thống tương thích sau khi hủy tủy hoàn toàn 30. Những bệnh nhân khác được ghép thành công sau điều kiện hủy tủy từ người hiến tương thích không cùng huyết thống hoặc có cùng huyết thống 31,32. Một khảo sát khác báo cáo về 30 ca ghép trên 28 bệnh nhân, trong đó 23 người còn sống (tỷ lệ sống sót tổng thể 82%) sau trung bình 2,5 năm theo dõi sau ghép 33. (Xem “Ghép tế bào tạo máu cho các sai sót bẩm sinh của hệ miễn dịch không phải SCID”.)
Thiếu hụt IFNGR1 một phần di truyền trội
Thiếu hụt IFNGR1 một phần di truyền trội (AD) (MIM #615978) phổ biến hơn so với thiếu hụt IFNGR hoàn toàn di truyền lặn (AR). Biểu hiện lâm sàng thường xuất hiện muộn hơn, vào thời thơ ấu hoặc tuổi dậy thì, với các tình trạng nhiễm trùng khu trú. Bệnh nhân thiếu hụt IFNGR1 di truyền trội có thể biểu hiện bằng nhiễm trùng khu trú hoặc lan tỏa do Bacillus Calmette-Guérin (BCG) hoặc vi khuẩn mycobacteria không điển hình (NTM) 34, bệnh nấm Histoplasmosis 35, nấm Coccidioidomycosis 36, hoặc nhiễm Salmonella 24.
Hầu hết bệnh nhân thiếu hụt IFNGR di truyền trội đều phát triển viêm xương tủy do NTM, một biểu hiện đặc trưng cho kiểu gen này tại Bắc Mỹ và Châu Âu 24. Hình ảnh mô bệnh học cho thấy các u hạt ít vi khuẩn (paucibacillary granulomas) có dạng trưởng thành (hình 1), đôi khi dễ bị nhầm lẫn với bệnh lý ác tính 37. (Xem thêm mục ‘Thiếu hụt IFNGR1 hoặc IFNGR2 một phần di truyền lặn’ bên dưới.)
Thiếu hụt IFNGR1 một phần di truyền trội thường do các đột biến mất đoạn nhỏ gây lệch khung (frameshift deletions) tại một “điểm nóng” (hotspot) nằm ngay trong miền nội bào của gen IFNGR1, dẫn đến việc mất phần lớn miền nội bào này 38. Các chuỗi đột biến với miền ngoại bào còn nguyên vẹn vẫn có thể gắn với IFN-gamma nhưng không thể truyền tín hiệu do thiếu các motif gắn Janus kinase (JAK) và STAT1. Ngoài ra, các chuỗi đột biến này không được tái chu trình ra khỏi màng tế bào do miền tái chu trình thụ thể bị mất 39. Sự hiện diện dồi dào của các thụ thể đột biến này gây cạnh tranh với các thụ thể kiểu dại trên bề mặt tế bào trong việc gắn kết với IFN-gamma; tuy nhiên, chúng không ngăn chặn hoàn toàn quá trình truyền tín hiệu. Đó là lý do tại sao đây là một khiếm khuyết một phần mang tính trội âm (dominant negative – DN), trong đó khả năng hình thành u hạt vẫn được duy trì và bệnh lý thường khu trú.
Phân tích tế bào dòng chảy (flow cytometry) các tế bào đơn nhân của bệnh nhân cho thấy biểu hiện protein IFNGR1 trên bề mặt tế bào tăng gấp 3 đến 5 lần so với tế bào đơn nhân của nhóm chứng khỏe mạnh. Tuy nhiên, quá trình phosphoryl hóa STAT1 sau khi kích thích in vitro bằng IFN-gamma bị giảm, ngay cả khi nồng độ IFN-gamma cao gấp 100 lần. Chẩn đoán được xác nhận bằng cách xác định biến thể gây bệnh thông qua giải trình tự acid deoxyribonucleic (DNA). (Xem thêm “Flow cytometry trong chẩn đoán các sai sót miễn dịch bẩm sinh”.)
Bệnh nhân thiếu hụt IFNGR1 một phần di truyền trội có đáp ứng tốt hơn nhiều với điều trị kháng mycobacteria 40,41 và liệu pháp IFN-gamma bổ trợ so với bệnh nhân thiếu hụt IFNGR1 hoàn toàn di truyền lặn, mặc dù đôi khi họ cần liều IFN-gamma tương đối cao 18. Nên sử dụng phối hợp các kháng sinh tùy thuộc vào loại Mycobacterium phân lập được.
Liều khởi đầu của IFN-gamma là 50 mcg/m2 (hoặc 1 triệu đơn vị quốc tế/m2) cho những bệnh nhân có diện tích bề mặt cơ thể >0,5 m2 và 1,5 mcg/kg/liều cho những bệnh nhân có diện tích bề mặt cơ thể ≤0,5 m2 (đây là liều tiêu chuẩn cho bệnh hạt u mạn tính – CGD). Sau đó, liều lượng có thể được tăng dần dựa trên khả năng dung nạp và đáp ứng của bệnh nhân.
Sau khi hoàn tất điều trị bằng kháng sinh phối hợp, nếu vẫn phát hiện nhiễm mycobacteria, dự phòng thứ cấp thường được chỉ định bằng một loại macrolide như azithromycin với liều 250 mg/ngày cho người lớn hoặc 5 mg/kg/ngày cho trẻ em (liều tối đa 250 mg/ngày). Một số trường hợp nặng đã được ghép tế bào gốc thành công 42. (Xem thêm “Nhiễm mycobacteria không điển hình (NTM) lan tỏa và nhiễm khuẩn huyết NTM ở trẻ em”, phần ‘Điều trị kháng mycobacteria’ và “Bệnh hạt u mạn tính: Điều trị và tiên lượng”, phần ‘Liệu pháp điều hòa miễn dịch bằng interferon-gamma’.)
Thiếu hụt IFNGR2 một phần di truyền trội
Tình trạng thiếu hụt IFNGR2 một phần di truyền trội đã được mô tả ở một số gia đình 43,44. Biến thể gây bệnh ở trạng thái dị hợp tử (DN) có chức năng kém. Hoạt tính của IFNGR thấp ở những thành viên trong gia đình dị hợp tử có triệu chứng nhẹ hoặc không có triệu chứng, và mất hoàn toàn khi ở trạng thái đồng hợp tử. Một bệnh nhân đồng hợp tử gặp tình trạng viêm xương tủy do vi khuẩn không điển hình (NTM), và một bệnh nhân khác nhiễm CMV lan tỏa và nhiễm M. avium.
Thiếu hụt IFNGR1 hoặc IFNGR2 một phần di truyền lặn
Các khiếm khuyết một phần di truyền lặn (AR) hiếm gặp ở cả IFNGR1 và IFNGR2, trong đó quá trình truyền tín hiệu IFN-gamma bị suy giảm nhưng không mất hoàn toàn, cũng đã được ghi nhận 21,45-47. Kiểu hình lâm sàng có thể nhẹ hơn so với những bệnh nhân thiếu hụt hoàn toàn. Bệnh nhân có thể khởi phát bệnh muộn hơn với phạm vi tổn thương hạn chế hơn. Những bệnh nhân này vẫn có khả năng hình thành u hạt bình thường.
Thiếu hụt IFNGR một phần di truyền lặn thường do các biến thể gây bệnh sai nghĩa (missense) đồng hợp tử lặn gây thay thế axit amin trong các domain ngoại bào, hoặc các biến thể gây bệnh dị hợp tử kép tạo ra kiểu hình tế bào giảm chức năng (hypomorphic) nhưng vẫn còn một phần tín hiệu IFN-gamma 28. Nhìn chung, thụ thể vẫn được biểu hiện trên bề mặt tế bào; đáp ứng với IFN-gamma bị giảm nhưng không mất hoàn toàn ở cấp độ tế bào.
Chẩn đoán được xác lập bằng cách phát hiện các biến thể gây bệnh thông qua giải trình tự DNA. Đánh giá thụ thể bằng phương pháp đo dòng tế bào (flow cytometry) có thể cho kết quả bình thường vì thụ thể mất chức năng vẫn có thể biểu hiện trên bề mặt tế bào với số lượng bình thường. Tuy nhiên, truyền tín hiệu IFN-gamma bị suy giảm. (Xem thêm “Flow cytometry trong chẩn đoán các sai sót bẩm sinh của hệ miễn dịch”.)
Nhiễm trùng lan tỏa có thể xảy ra nhưng thường đáp ứng với các thuốc kháng mycobacteria (và phối hợp IFN-gamma nếu cần), khác với những bệnh nhân thiếu hụt IFNGR di truyền lặn hoàn toàn 40,41.
THIẾU HỤT IL-12 p40
IL-12p40 kết hợp với IL-12p35 để tạo thành IL-12p70, chính là cytokine được gọi là interleukin (IL) 12. IL-12p40 cũng có thể kết hợp với IL-23p19 để tạo thành cytokine IL-23. Những bệnh nhân có biến thể gây bệnh di truyền lặn (AR) mất chức năng (LOF) trong gene mã hóa IL-12p40 (IL12B; nằm trên nhiễm sắc thể 5q31.1-33.1) có kiểu hình lâm sàng tương tự như thiếu hụt thụ thể IL-12 beta 1 (IL12RB1) 48-50. Ở những bệnh nhân này, cả tiểu đơn vị IL-12p40 và heterodimer IL-12p70 đều không phát hiện được bằng xét nghiệm hấp phụ miễn dịch liên kết enzyme (ELISA). Các con đường tiết interferon (IFN) gamma độc lập với IL-12 vẫn tồn tại, điều này thể hiện qua khả năng hình thành các u hạt có tổ chức.
Hầu hết bệnh nhân khởi phát trong thời thơ ấu (tuổi trung bình là 1 tuổi), điển hình là bệnh Bacillus Calmette-Guérin (BCG) lan tỏa hoặc khu trú. Nhiễm Salmonella tái phát và lan tỏa thường gặp. Bệnh leishmania nội tạng cũng đã được mô tả 51. Tỷ lệ tử vong trong chuỗi nghiên cứu lớn nhất là 32% ở những bệnh nhân có triệu chứng, với độ tuổi tử vong trung bình là 7 tuổi 50. Tương tự như thiếu hụt IL12RB1, độ thâm nhập (penetrance) của bệnh thay đổi, và một số người mang biến thể gây bệnh ở cả hai alen không có triệu chứng.
Phương pháp điều trị lựa chọn là kháng sinh và IFN-gamma tiêm dưới da, tương tự như mô tả cho thiếu hụt IL12RB1 ở trên. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong vẫn ở mức cao. (Xem thêm mục ‘Thiếu hụt IFNGR1 một phần di truyền trội’ ở trên.)
CÁC KHIẾM KHUYẾT STAT1
Vai trò của STAT1
STAT1 (Signal transducer and activator of transcription 1, mã hóa trên nhiễm sắc thể 2q32.2-q32.3) là protein truyền tín hiệu thiết yếu cho cả thụ thể interferon (IFN) gamma và thụ thể IFN-alpha/beta, đồng thời đóng vai trò bắt buộc trong đáp ứng với IFN-gamma, alpha và beta 2.
Sau khi được kích thích bởi IFN-gamma, STAT1 được phosphoryl hóa và hình thành homodimer để tạo thành yếu tố kích hoạt gamma (GAF). Ngược lại, sau khi kích thích bởi IFN-alpha/beta, STAT1 đã phosphoryl hóa sẽ kết hợp với STAT2 và p48 (một protein bào tương) để tạo thành các heterotrimer được gọi là yếu tố gen kích thích bởi IFN 3 (ISGF3).
Các loại khiếm khuyết
Các khiếm khuyết STAT1 có mức độ nghiêm trọng và biểu hiện lâm sàng khác nhau, tùy thuộc vào biến thể gây bệnh và tác động của nó lên sự biểu hiện cũng như chức năng của protein. Các loại biến thể gây bệnh bao gồm:
- Amorphic: mất hoàn toàn chức năng.
- Hypomorphic: giảm chức năng.
- Hypermorphic: tăng chức năng.
Các biến thể mất chức năng (LOF) amorphic lặn hai alen dẫn đến thiếu hụt STAT1 một phần hoặc hoàn toàn. Các biến thể dominant negative (DN) trội dị hợp tử ở STAT1 dẫn đến đáp ứng với IFN-gamma bị suy giảm nhưng không mất hoàn toàn. Cuối cùng, các biến thể gây bệnh hypermorphic-activating trội dị hợp tử ở STAT1 gây ra tình trạng tăng chức năng (GOF) trội. Biểu hiện của các dạng khiếm khuyết STAT1 này rất đa dạng, từ tưa miệng đơn thuần, nhiễm trùng lan tỏa cho đến suy giảm miễn dịch nghiêm trọng gây tử vong trong năm đầu đời.
Thiếu hụt STAT1 hoàn toàn di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường
Thiếu hụt STAT1 hoàn toàn di truyền lặn (AR) (MIM #613796) do các alen STAT1 amorphic hai alen là một tình trạng suy giảm miễn dịch nghiêm trọng và hiếm gặp, làm tăng tính nhạy cảm với nhiễm mycobacteria và virus. Bệnh nhân thường tử vong trong thời thơ ấu nếu không được ghép tế bào tạo máu (HCT). Sự mất hoàn toàn protein kiểu dại là cơ sở cho khiếm khuyết sinh học quan sát được trong dạng thiếu hụt STAT1 này 52,53.
Tiên lượng sống sót thấp do nhiễm Bacillus Calmette-Guérin (BCG) lan tỏa và nhiễm virus nghiêm trọng, bao gồm các herpes virus. Việc thực hiện HCT sớm trước khi nhiễm trùng có thể cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân thiếu hụt STAT1 hoàn toàn di truyền lặn.
Thiếu hụt STAT1 một phần di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường
Thiếu hụt STAT1 mất chức năng (LOF) di truyền lặn do các biến thể gây bệnh sai nghĩa (missense) hypomorphic dẫn đến suy giảm biểu hiện STAT1 (LOF) 54,55. Trong trường hợp này, miễn dịch qua trung gian GAF bị suy giảm nhiều hơn so với miễn dịch qua trung gian ISGF3. Bệnh nhân có kiểu hình MSMD (thiếu hụt Mendelian đối với mycobacteria) nhẹ.
Hai anh chị em được xác định mắc khiếm khuyết này đều biểu hiện nhiễm Salmonella tái phát và lan tỏa. Các biểu hiện khác được ghi nhận bao gồm nhiễm virus herpes simplex (HSV) tái phát, viêm phổi do virus hợp bào hô hấp (RSV) tái phát và bệnh mycobacteria gan lách.
Thiếu hụt STAT1 mất chức năng kiểu dominant negative
Thiếu hụt STAT1 một phần di truyền trội (AD) (MIM #614892) do các biến thể gây bệnh điểm dị hợp tử trong gen STAT1 đã được mô tả ở nhiều gia đình 56,57. Những khiếm khuyết này thường gây trở ngại cho việc hình thành dimer phospho-STAT1 hoặc gắn kết với DNA, dẫn đến suy giảm biểu hiện của các gen do STAT1 cảm ứng theo hướng IFN-gamma.
Tuy nhiên, biến thể gây bệnh AD này ít can thiệp hơn vào quá trình hình thành ISGF3 do IFN-alpha cảm ứng, nhờ đó bảo tồn hoạt tính kháng virus qua trung gian IFN-alpha/beta. Bệnh nhân mang các biến thể gây bệnh này thường nhiễm BCG hoặc mycobacteria không điển hình (NTM) khu trú trong thời thơ ấu và đáp ứng tốt với điều trị. Kiểu hình lâm sàng và tế bào của những bệnh nhân này tương tự như bệnh nhân thiếu hụt STAT1 một phần di truyền lặn hoặc thiếu hụt IFNGR di truyền trội (Xem ‘Thiếu hụt IFNGR1 hoặc IFNGR2 một phần di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường’ ở trên).
Thiếu hụt STAT1 tăng chức năng (GOF) di truyền trội
Các biến thể gây bệnh STAT1 tăng chức năng (gain-of-function – GOF) (MIM #614162) là những biến thể phổ biến nhất của gen STAT1. Căn bệnh này ban đầu được mô tả là nguyên nhân gây nhiễm nấm Candida niêm mạc da mạn tính (CMCC), nhưng hiện nay kiểu hình được ghi nhận là rất đa dạng, với các biểu hiện nhiễm trùng rộng, tự miễn và bệnh lý mạch máu 58. Các tình trạng nhiễm trùng dao động từ CMCC đến nhiễm Mycobacteria không điển hình (NTM) (thường khu trú hơn so với thiếu hụt STAT1 điển hình), nhiễm nấm lan tỏa, nhiễm khuẩn và nhiễm virus tái phát bao gồm các virus họ herpes, cũng như các nhiễm virus nặng như bệnh não đa ổ tiến triển (PML) do virus JC 59. Tình trạng tự miễn rất phổ biến, từ bệnh lý tuyến giáp đơn độc đến rối loạn điều hòa miễn dịch diện rộng tương tự như hội chứng rối loạn điều hòa miễn dịch, đa nội tiết, bệnh lý đường ruột liên kết X (IPEX) 59,60.
Bệnh lý niêm mạc có khả năng do sự gia tăng tế bào T với tăng tín hiệu IFN-gamma/STAT1, tuy nhiên các kiểu hình đa dạng vẫn chưa được hiểu rõ. Hầu hết các trường hợp có thể được quản lý bằng cách dự phòng và điều trị nhiễm trùng (thường là liệu pháp kháng nấm duy trì và dự phòng kháng HSV). Thuốc ức chế Janus kinase (JAKi hoặc Jakinib) ngày càng được sử dụng nhiều cho những bệnh nhân có biến chứng tự miễn và CMCC 61,62, nhưng hiệu quả lâu dài của thuốc vẫn chưa được xác định. Kết quả ban đầu của ghép tế bào tạo máu (HCT) là kém, nhưng tỷ lệ thành công đã tăng lên khi thực hiện HCT trước khi bệnh tiến triển nặng và kiểm soát tốt tín hiệu IFN-gamma trước khi ghép 63. (Xem thêm “Nhiễm nấm Candida niêm mạc da mạn tính”, phần ‘Rối loạn chức năng STAT1’ và “IPEX: Rối loạn điều hòa miễn dịch, đa nội tiết, bệnh lý đường ruột liên kết X”.)
THIẾU HỤT IRF8
Yếu tố điều hòa Interferon (IFN) 8 (IRF8; mã hóa trên nhiễm sắc thể 16q24.1) là một yếu tố phiên mã xuất hiện chủ yếu trong các tế bào thực bào đơn nhân, đóng vai trò điều hòa chức năng tế bào tủy, sự biệt hóa tế bào hạt và đại thực bào, cũng như sự phát triển của tế bào dendritic 64-66. IRF8 cũng đóng vai trò then chốt trong việc phòng vệ chống lại các tác nhân gây bệnh nội bào, kích hoạt cơ chế phòng vệ chống Mycobacteria thông qua việc sản xuất interleukin (IL) 12 để đáp ứng với IFN-gamma và các cytokine khác. Đây là yếu tố điều hòa then chốt cho đáp ứng sớm của tế bào tủy, bao gồm sự trưởng thành của phagosome, xử lý kháng nguyên và trình diện kháng nguyên 67.
Thiếu hụt IRF8 di truyền lặn (AR) (MIM #226990) do các biến thể gây bệnh K108E đồng hợp tử dẫn đến sự thiếu hụt hoàn toàn các đơn nhân và tế bào dendritic trong máu ngoại vi, kèm theo tăng sản dòng tủy 68,69. Một bệnh nhi mang kiểu gen này khởi phát trong giai đoạn nhũ nhi với nhiễm Bacillus Calmette-Guérin (BCG) lan tỏa và nấm Candida miệng. Các báo cáo sau đó cũng cho thấy sự nhạy cảm với virus, cũng như chậm phát triển kèm theo vôi hóa nội sọ 70. Thể thiếu hụt IRF8 này có khả năng cần được ghép tế bào tạo máu (HCT) sớm.
Thiếu hụt IRF8 di truyền trội (AD) (MIM #614893) do các biến thể gây bệnh T80A dị hợp tử gây ra sự thiếu hụt chọn lọc các tế bào dendritic trong máu ngoại vi 68, thường liên quan đến bệnh BCG lan tỏa. Thể thiếu hụt IRF8 này đáp ứng tốt với liệu pháp kháng khuẩn.
THIẾU HỤT GATA2 (HỘI CHỨNG MONOMAC)
Protein gắn GATA2 (GATA2; mã hóa tại 3q21.3) là một yếu tố phiên mã tạo máu giai đoạn sớm, đóng vai trò thiết yếu trong sự phát triển của dòng tủy và dòng hồng cầu. Do đó, hiện chưa ghi nhận trường hợp thiếu hụt GATA2 hoàn toàn ở người.
Thiếu hụt GATA2 là một rối loạn di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường (AD) do hiện tượng bất cập đơn bội (haploinsufficiency – ví dụ: một alen hoạt động là không đủ). Các biểu hiện lâm sàng chính bao gồm:
- Nhiễm mycobacteria
- Nhiễm virus
- Proteinosis phế nang phổi
- Loạn sản tủy
- Ung thư bạch cầu 71-74
Thiếu hụt GATA2 còn được gọi dưới nhiều tên khác như: hội chứng giảm bạch cầu đơn nhân và nhiễm MAC (MonoMAC); thiếu hụt tế bào dendritic, bạch cầu đơn nhân, lympho B và tế bào tiêu diệt tự nhiên (thiếu hụt DCML); hội chứng Emberger; hội chứng loạn sản tủy và ung thư bạch cầu cấp gia đình; và hội chứng thiếu hụt tế bào NK. (Xem “Các hội chứng thiếu hụt tế bào NK: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Thiếu hụt GATA2 di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường’.)
Phổ biến nhất, thiếu hụt GATA2 (AD) dẫn đến hội chứng giảm bạch cầu đơn nhân và bệnh lý mycobacteria (MonoMAC; MIM #614172), đặc trưng bởi sự khởi phát bệnh mycobacteria không điển hình (NTM) lan tỏa ở trẻ lớn hoặc người trưởng thành 71-74. Kết quả tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (CBC) và phân tích phân nhóm lympho ở những bệnh nhân này cho thấy tình trạng giảm bạch cầu đơn nhân tuyệt đối trong máu, giảm tế bào NK và giảm lympho B.
Tuy nhiên, các đại thực bào tại mô và tương bào vẫn hiện diện, đồng thời nồng độ immunoglobulin ở mức bình thường hoặc tăng cao. Điều này phản ánh thực tế là bệnh nhân khởi đầu cuộc đời với số lượng tế bào bình thường, sau đó mất dần theo thời gian nhưng vẫn duy trì được các tương bào và đại thực bào biệt hóa từ chúng.
Nhiễm mycobacteria thường gặp ở trẻ lớn hoặc người trưởng thành có thiếu hụt GATA2 71-74. Các nhiễm trùng virus khởi phát từ thời thơ ấu bao gồm: human papillomavirus (HPV), u mềm lây và các virus họ Herpes bao gồm herpes simplex virus (HSV) mức độ nặng, virus Epstein-Barr (EBV) và cytomegalovirus (CMV). Nhiễm nấm xâm lấn bao gồm bệnh histoplasmosis và aspergillosis.
Phù bạch huyết, điếc và loạn sản tủy thường gặp hơn ở những trường hợp có alen null (mã kết thúc sớm, dịch khung hoặc mất đoạn) 75. Loạn sản tủy thường tiến triển theo thời gian, đi kèm với các bất thường di truyền tế bào trong tủy xương (ví dụ: trisomy 8 và monosomy 7). Các biểu hiện khác của hội chứng này bao gồm:
- Giảm bạch cầu trung tính mạn tính
- Thiếu máu bất sản (AA)
- Ung thư bạch cầu cấp dòng tủy
- Ung thư bạch cầu cấp dòng lympho
- Ung thư bạch cầu tủy đơn nhân mạn tính 76-79
Xét nghiệm flow cytometry tủy xương, hình thái học và di truyền tế bào giúp phân biệt thiếu máu bất sản vô căn với thiếu hụt GATA2 78. Proteinosis phế nang phổi tiến triển theo thời gian ở khoảng 1/3 bệnh nhân nhưng có thể không xuất hiện hình ảnh “lát đá” (crazy paving) điển hình thường gặp trong trường hợp có tự kháng thể kháng yếu tố kích thích colony đại thực bào – bạch cầu hạt (anti-GM CSF) 80. (Xem “Các rối loạn gia đình trong ung thư bạch cầu cấp và hội chứng loạn sản tủy”, phần ‘Loạn sản tủy gia đình/ung thư bạch cầu cấp dòng tủy có đột biến GATA2’.)
Chẩn đoán được nghi ngờ dựa trên các yếu tố: tình trạng nhiễm trùng (mụn cóc dai dẳng, nhiễm mycobacteria), kết quả CBC bất thường (giảm bạch cầu, giảm bạch cầu đơn nhân) và/hoặc tiền sử gia đình có ung thư bạch cầu hoặc loạn sản tủy. Mụn cóc sinh dục mức độ nặng hoặc loạn sản cổ tử cung cũng là những dấu hiệu gợi ý cần xem xét chẩn đoán thiếu hụt GATA2 (AD). Giải trình tự gen GATA2 giúp đưa ra chẩn đoán xác định. Tuy nhiên, các biến thể vùng intron chiếm khoảng 25% các trường hợp và có thể không được phát hiện thông qua các nền tảng giải trình tự exome hoặc giải trình tự panel thông thường 74.
Ghép tế bào tạo máu (HCT) mang lại hiệu quả cao và là phương pháp điều trị ưu tiên cho bệnh nhân thiếu hụt GATA2 81,82.
THIẾU HỤT ISG15
Interferon (IFN) stimulated gene 15 (ISG15, mã hóa trên nhiễm sắc thể 1p36.33) là một protein giống ubiquitin, sẽ liên hợp với nhiều protein tế bào khi được kích hoạt. Protein này thúc đẩy lympho bào, bao gồm cả tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK cells), sản xuất IFN-gamma 83.
Thiếu hụt ISG15 di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường (AR) (MIM #616126) đã được ghi nhận ở ba bệnh nhân thuộc hai gia đình có quan hệ huyết thống 83. Kiểu hình của bệnh tương tự như thiếu hụt interleukin (IL) 12 p40 và thụ thể IL-12 beta 1 (IL12RB1). Các ca chỉ số (probands) đều xuất hiện tình trạng nhiễm khuẩn Bacillus Calmette-Guérin (BCG) lan tỏa với các vết loét rò và bệnh lý hạch. Ở cả hai bệnh nhân, tình trạng nhiễm trùng đã thuyên giảm sau liệu pháp kháng mycobacteria kéo dài. Anh trai của một trong những bệnh nhân này cũng thiếu hụt ISG15 nhưng biểu hiện nhiễm BCG nhẹ hơn.
Ba bệnh nhân không liên quan khác thiếu hụt ISG15 biểu hiện vôi hóa hạch nền vô căn và co giật; những bệnh nhân này không có nhiễm trùng nghiêm trọng hay bệnh lý mycobacteria, đồng thời không tiêm vaccine BCG 84.
Không quan sát thấy tình trạng tăng nhạy cảm với các nhiễm trùng do virus ở sáu bệnh nhân được báo cáo 84. Sự khuếch đại không kiểm soát của IFN-alpha/beta dẫn đến tự viêm và có khả năng là nguyên nhân gây vôi hóa hạch nền, tình trạng này xuất hiện ở các bệnh nhân bất kể có nhiễm mycobacteria hay không.
THIẾU HỤT NEMO
Nuclear factor-kappa-B (NFkB) essential modulator (NEMO) là một thành phần trong phức hợp protein cần thiết để ubiquitin hóa chất ức chế NFkB (IkB), từ đó cho phép kích hoạt các gene do NFkB cảm ứng. Protein này được mã hóa bởi gene IKBKG trên nhiễm sắc thể X (Xq28) và liên quan đến hội chứng loạn sản ngoại bì kèm suy giảm miễn dịch (ED-ID; MIM # 300291). NEMO có liên quan chặt chẽ với thể trội của thiếu hụt IKB-alpha do các biến thể gây bệnh dị hợp tử trong NFKBIA, cũng dẫn đến loạn sản ngoại bì và suy giảm miễn dịch.
Cả NEMO và IkB-alpha đều liên quan đến các tình trạng nhiễm mycobacteria lan tỏa, bên cạnh các nhiễm trùng do vi khuẩn và virus. Các bệnh tự viêm cũng có thể xuất hiện, ví dụ như viêm đại tràng. (Xem “Suy giảm miễn dịch hội chứng”.)
THIẾU HỤT GP91PHOX CỦA ĐẠI THỰC BÀO
Các biến thể gây bệnh trong gene mã hóa gp91phox (CYBB) gây ra bệnh hạt u mạn tính (CGD) liên kết nhiễm sắc thể X. Bệnh lý này do sự suy giảm bùng phát hô hấp của tế bào thực bào, khiến bệnh nhân dễ nhiễm vi khuẩn và nấm, bao gồm Bacillus Calmette-Guérin (BCG) và M. tuberculosis. (Xem “Rối loạn nguyên phát về số lượng và/hoặc chức năng thực bào: Tổng quan” và “Bệnh hạt u mạn tính: Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”.)
Các biến thể gây bệnh đặc hiệu ở phần ngoại bào và xuyên màng của CYBB dẫn đến một kiểu hình tế bào bất thường: chức năng bùng phát hô hấp của bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân vẫn bình thường (khác với CGD điển hình), nhưng chức năng bùng phát hô hấp của các đại thực bào biệt hóa bị ảnh hưởng nghiêm trọng 85. Bảy bệnh nhân từ hai gia đình trong báo cáo này đều biểu hiện bệnh lý BCG. Vai trò của gp91phox trong NADPH oxidase được thảo luận chi tiết trong một mục riêng. (Xem “Bệnh hạt u mạn tính: Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Cơ chế bệnh sinh’.)
THIẾU HỤT TYK2
Tyrosine kinase 2 (Tyk2) là một thành viên của họ kinase Janus (JAK), đóng vai trò thiết yếu trong quá trình truyền tin từ các thụ thể bề mặt đến các phân tử truyền tin và kích hoạt phiên mã (STAT), khiến nó trở thành một thành phần then chốt của con đường JAK-STAT.
Tyk2 tham gia vào quá trình truyền tín hiệu của các interferon (IFN) alpha và beta; interleukin (IL) 6, 10 và 13; yếu tố kích thích colony granulocyte (G-CSF); cũng như IL-12 và IL-23.
Thiếu hụt Tyk2 di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường (AR) (MIM #611521) ban đầu được mô tả là nguyên nhân gây ra hội chứng tăng immunoglobuline E (hyper-IgE) kèm theo nhiễm Bacillus Calmette-Guérin (BCG) lan tỏa 86. Các trường hợp ghi nhận sau đó cho thấy bệnh nhân dễ nhạy cảm với mycobacteria và virus, trong đó hầu hết không có tình trạng tăng IgE.
Vai trò của Tyk2 trong truyền tín hiệu IL-12 và IL-23 lý giải cho khả năng nhạy cảm với mycobacteria, bao gồm nhiễm BCG lan tỏa, lao và các nhiễm trùng virus 87. Các biến thể gây bệnh phổ biến trong gene TYK2 (chiếm 1 đến 5% ở người châu Âu) có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh lao 88.
THIẾU HỤT SPPL2A
Signal peptide peptidase-like 2A (SPPL2A) là một protease xuyên màng tham gia vào quá trình thoái hóa chuỗi bất biến của kháng nguyên bạch cầu người (HLA) trong các tế bào trình diện kháng nguyên.
Các biến thể gây bệnh mất chức năng (LOF) di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường (AR) đã được mô tả ở hai gia đình không cùng huyết thống có nhiễm Bacillus Calmette-Guérin (BCG) 89. Khi quá trình thoái hóa này không diễn ra, đoạn N-tận của chuỗi bất biến HLA sẽ tích tụ, dẫn đến suy giảm sự phát triển của các tế bào dendritic lưu thông, đồng thời giảm sản xuất và truyền tín hiệu interleukin (IL) 12 và interferon (IFN) gamma, từ đó khiến bệnh nhân dễ nhiễm BCG.
THIẾU HỤT ROR-GAMMA-T
Gene RORC mã hóa cho ROR-gamma-t, một yếu tố phiên mã quan trọng trong quá trình phát triển và biệt hóa tế bào lympho CD4 thành tế bào T hỗ trợ type 17 (Th17).
Các biến thể gây bệnh mất chức năng (LOF) di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường (AR) đã được báo cáo ở ba gia đình, trong đó các bệnh nhân có tình trạng nấm Candida niêm mạc da và nhiễm Bacillus Calmette-Guérin (BCG) lan tỏa 90.
Đúng như dự kiến về vai trò trong sự phát triển Th17, các tế bào Th17 trong các trường hợp này bị thiếu hụt. Tuy nhiên, một phát hiện ít ngờ tới hơn là sự đáp ứng kém của interferon (IFN) gamma đối với mycobacteria, chủ yếu xảy ra ở các tế bào T gamma-delta và các tế bào T alpha-beta CD4+CCR6 và CXCR3+.
THIẾU HỤT JAK1
Cả interferon (IFN) gamma và IFN-alpha/beta đều truyền tín hiệu thông qua con đường Janus kinase (JAK)/signal transducer and activator of transcription (STAT):
- IFN-gamma gắn vào thụ thể của nó, dẫn đến kích hoạt JAK1 và JAK2, cho phép phosphoryl hóa STAT1 và các mục tiêu hạ nguồn.
- IFN-alpha/beta gắn vào các thụ thể tương ứng, kích hoạt JAK1 và tyrosine kinase (TYK) 2, sau đó phosphoryl hóa STAT1 và STAT2, từ đó kích hoạt các gene đáp ứng với IFN.
Do đó, sự gián đoạn của JAK1 sẽ ảnh hưởng đến cả hai con đường IFN-gamma và IFN-alpha/beta.
Một bệnh nhân mang đột biến sai nghĩa đồng hợp tử JAK1 được báo cáo có tình trạng chậm phát triển khởi phát sớm và nhiễm trùng tái phát do vi khuẩn, virus (zona, mụn cóc), nấm và nhiễm mycobacteria không điển hình (NTM) lan tỏa 91. Bệnh nhân này sau đó phát triển ung thư bàng quang di căn ở tuổi trưởng thành trẻ.
Phù hợp với tình trạng thiếu hụt JAK1 một phần, kết quả ghi nhận sự giảm phosphoryl hóa STAT. Có khả năng tình trạng thiếu hụt JAK1 hoàn toàn sẽ gây tử vong trong tử cung hoặc ngay sau khi sinh.