Điều trị và phòng ngừa nhiễm Pneumocystis ở bệnh nhân HIV

TÓM TẮT

Tổng quan − Viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (trước đây gọi là viêm phổi do Pneumocystis carinii hoặc PJP) là tình trạng nhiễm trùng hô hấp cơ hội phổ biến nhất ở bệnh nhân HIV. Bệnh thường xảy ra trên những bệnh nhân có số lượng tế bào CD4 < 200 tế bào/microL, không điều trị bằng liệu pháp kháng retrovirus (ART) hoặc không được dự phòng thích hợp. Liệu pháp kháng khuẩn nhắm vào P. jirovecii là phương pháp điều trị chủ đạo cho PJP. (Xem ‘Giới thiệu’ ở dưới.)

Tiếp cận điều trị − Chiến lược điều trị (ví dụ: lựa chọn thuốc, đường dùng và việc sử dụng corticosteroid hỗ trợ) phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh. Liều lượng và thời gian điều trị cho các phác đồ ưu tiên và phác đồ thay thế được trình bày trong bảng (bảng 1). (Xem ‘Phác đồ ưu tiên’ và ‘Phác đồ thay thế’ ở dưới.)

Bệnh nặng − Đối với bệnh nhân thể nặng, chúng tôi khuyến cáo điều trị bằng trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) đường tĩnh mạch (IV) thay vì pentamidine IV (Khuyến cáo 1A). Với những bệnh nhân thể nặng không dung nạp được TMP-SMX, chúng tôi đề xuất sử dụng clindamycin-primaquine thay vì pentamidine IV (Khuyến cáo 2B). Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân không thể dùng thuốc đường uống, pentamidine là lựa chọn IV duy nhất. Nếu sử dụng pentamidine, bệnh nhân cần được chuyển sang phác đồ ít độc tính hơn ngay khi có thể dung nạp điều trị đường uống. (Xem ‘Bệnh nặng’ ở dưới.)

Bệnh nhẹ đến trung bình − Đối với bệnh nhân thể nhẹ đến trung bình, chúng tôi đề xuất điều trị bằng TMP-SMX đường uống thay vì trimethoprim-dapsone đường uống (Khuyến cáo 2B). Với hầu hết bệnh nhân thể nhẹ đến trung bình không dùng được TMP-SMX, chúng tôi đề xuất dapsone kết hợp trimethoprim hoặc clindamycin kết hợp primaquine thay vì atovaquone (Khuyến cáo 2B). Việc điều trị PJP bằng atovaquone nên hạn chế ưu tiên cho bệnh nhân thể nhẹ, hoặc dùng để hoàn tất liệu trình điều trị cho những bệnh nhân đang đáp ứng tốt với TMP-SMX nhưng gặp phản ứng có hại và buộc phải ngưng thuốc. (Xem ‘Bệnh nhẹ’ và ‘Bệnh trung bình’ ở dưới.)

Chỉ định nhập viện − Bệnh nhân PJP đôi khi tiến triển xấu hơn sau 2 đến 3 ngày điều trị. Nhìn chung, chỉ định nhập viện để điều trị được đặt ra cho các trường hợp: cần dùng corticosteroid, điều trị ban đầu bằng pentamidine IV (do các tác dụng phụ tiềm tàng như hạ đường huyết, hạ huyết áp), và những bệnh nhân khó tuân thủ điều trị hoặc khó theo dõi cận lâm sát. (Xem ‘Chỉ định nhập viện’ ở dưới.)

Sử dụng corticosteroid hỗ trợ − Đối với bệnh nhân thể trung bình đến nặng (ví dụ: phân áp oxy PaO2 < 70 mmHg khi thở khí trời và/hoặc chênh lệch oxy phế nang – động mạch (A-a gradient) ≥ 35 mmHg), chúng tôi khuyến cáo khởi trị bằng corticosteroid (Khuyến cáo 1A). Chúng tôi cũng chỉ định corticosteroid cho bệnh nhân có bằng chứng giảm oxy máu rõ rệt (ví dụ: độ bão hòa oxy trong máu khi nghỉ ngơi với khí trời < 92%). Trong trường hợp này, corticosteroid nên được dùng đồng thời với liệu pháp kháng Pneumocystis để giảm tỷ lệ tử vong và suy hô hấp liên quan đến PJP. (Xem ‘Sử dụng corticosteroid’ ở dưới.)

Tiếp cận ở bệnh nhân mang thai − TMP-SMX là liệu pháp ưu tiên điều trị PJP ở phụ nữ mang thai. Nếu phải sử dụng liệu pháp thay thế, trimethoprim-dapsone có thể được chỉ định vì đã có kinh nghiệm lâm sàng sử dụng phác đồ này trong thai kỳ. (Xem ‘Thai kỳ’ ở dưới.)

Đối với những phụ nữ có khả năng mang thai và bắt đầu dùng TMP-SMX, chúng tôi cũng chỉ định bổ sung 4 mg acid folic mỗi ngày để phòng ngừa thiếu hụt folate nếu họ mang thai.

Theo dõi bệnh nhân trong điều trị − Bệnh nhân cần được theo dõi các biến cố bất lợi liên quan đến phác đồ điều trị và đáp ứng điều trị. Có thể cần thay đổi phác đồ cho những bệnh nhân gặp phản ứng có hại nghiêm trọng (ví dụ: hội chứng Stevens-Johnson với TMP-SMX, viêm tụy hoặc suy thận với pentamidine). Chúng tôi cũng điều chỉnh phác đồ cho những bệnh nhân điều trị thất bại (không cải thiện sau 4 đến 8 ngày điều trị), đặc biệt là những bệnh nhân thể nặng không cải thiện sau 8 ngày. (Xem ‘Theo dõi bệnh nhân trong điều trị’ ở dưới.)

Thời điểm khởi đầu ART − Đối với bệnh nhân PJP chưa điều trị kháng retrovirus (ART) tại thời điểm chẩn đoán, chúng tôi khuyến cáo khởi đầu ART trong vòng hai tuần kể từ khi điều trị PJP (Khuyến cáo 1B). Việc khởi đầu ART sớm (so với việc bắt đầu sau khi điều trị xong PJP) có thể làm giảm nguy cơ tiến triển thành AIDS và tử vong ở bệnh nhân khởi phát PJP. (Xem ‘Thời điểm khởi đầu ART’ ở dưới.)

Dự phòng cấp hai − Sau khi hoàn thành liệu trình điều trị 21 ngày ban đầu, bệnh nhân nên tiếp tục duy trì liệu pháp kháng khuẩn với liều giảm để ngăn ngừa tái nhiễm (tức là dự phòng cấp hai). Dự phòng cấp hai có thể ngừng ở những bệnh nhân đang điều trị ART nếu tải lượng virus dưới ngưỡng phát hiện và số lượng CD4 tăng lên ≥ 200 tế bào/microL trong ít nhất ba tháng. (Xem ‘Dự phòng cấp hai’ ở dưới.)

Phòng ngừa nhiễm trùng lần đầu − Cách hiệu quả nhất để phòng ngừa PJP là cải thiện hệ thống miễn dịch thông qua sử dụng ART. (Xem ‘Phòng ngừa nhiễm trùng lần đầu’ ở dưới.)

Chỉ định dự phòng − Chúng tôi chỉ định dự phòng PJP cho bệnh nhân có bất kỳ đặc điểm nào sau đây:

Số lượng CD4 từ 100 đến 200 tế bào/microL (hoặc tỷ lệ CD4 < 14%) và tải lượng virus HIV trên ngưỡng phát hiện
Số lượng CD4 < 100 tế bào/microL, bất kể tải lượng virus HIV
Mắc bệnh định nghĩa AIDS đồng thời chưa khởi đầu ART hoặc chưa đạt ức chế virus khi đang điều trị ART (xem thêm ‘Chỉ định dự phòng kháng khuẩn’ ở dưới)

Phác đồ dự phòng − Đối với bệnh nhân đủ tiêu chuẩn dự phòng PJP, chúng tôi khuyến cáo dùng TMP-SMX thay vì dapsone (Khuyến cáo 1A). Với những cá nhân không dùng được TMP-SMX hoặc dapsone, atovaquone được ưu tiên hơn pentamidine dạng xịt khí dung (bảng 2). (Xem ‘Phác đồ dự phòng’ ở dưới.)

Ngừng dự phòng − Chúng tôi ngừng dự phòng PJP cấp một ở bệnh nhân điều trị ART nếu tải lượng virus dưới ngưỡng phát hiện và số lượng CD4 tăng lên ≥ 200 tế bào/microL trong ít nhất ba tháng, hoặc đạt được ức chế virus kéo dài và số lượng CD4 từ 100 đến 200 tế bào/microL. (Xem ‘Ngừng dự phòng cấp một’ ở dưới.)

GIỚI THIỆU

Viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (PJP) (trước đây gọi là viêm phổi do Pneumocystis carinii hoặc PCP) là tình trạng nhiễm trùng hô hấp cơ hội thường gặp nhất ở bệnh nhân hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS). Bệnh thường xảy ra ở những bệnh nhân nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) có số lượng tế bào CD4 < 200 tế bào/µL, không điều trị bằng liệu pháp kháng retrovirus hoặc không được dự phòng thích hợp.

Nội dung này sẽ tập trung xem xét việc điều trị và dự phòng PJP ở bệnh nhân nhiễm HIV. Các bài tổng quan về biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán PJP ở bệnh nhân HIV cũng như PJP ở người không nhiễm HIV được thảo luận riêng biệt. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán nhiễm Pneumocystis ở phổi trên bệnh nhân HIV”, “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán viêm phổi Pneumocystis ở bệnh nhân không nhiễm HIV” và “Điều trị và dự phòng viêm phổi Pneumocystis ở bệnh nhân không nhiễm HIV”.)

ĐIỀU TRỊ

Liệu pháp kháng khuẩn nhắm vào P. jirovecii là nền tảng trong điều trị viêm phổi Pneumocystis (PJP). Ngoài ra, một số bệnh nhân sẽ cần phối hợp thêm corticosteroid. Liệu pháp kháng retrovirus (ART) nên được khởi động để phục hồi chức năng miễn dịch. Mặc dù PJP ít gặp ở những người đang điều trị ART, nhưng đối với những bệnh nhân này, chúng tôi tiếp tục duy trì phác đồ ART trong khi điều trị PJP. (Xem “Lựa chọn phác đồ kháng retrovirus cho người nhiễm HIV-1 chưa từng điều trị: Tiếp cận chung” và ‘Thời điểm khởi đầu ART’ dưới đây.)

Nên khởi đầu điều trị theo kinh nghiệm cho PJP trong khi chờ kết quả chẩn đoán nếu nghi ngờ lâm sàng cao (ví dụ: số lượng CD4 < 200 tế bào/µL, giảm oxy máu, thâm nhiễm kẽ). Trong một số tình huống, không thể xác nhận chẩn đoán, khi đó bệnh nhân sẽ được điều trị và theo dõi đáp ứng lâm sàng (xem ‘Theo dõi bệnh nhân trong quá trình điều trị’ dưới đây). Thảo luận chi tiết về biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán PJP được trình bày ở phần khác. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán nhiễm Pneumocystis ở phổi trên bệnh nhân HIV”.)

Sau khi bệnh nhân hoàn tất phác đồ điều trị ban đầu, liệu pháp kháng khuẩn nên được tiếp tục với liều thấp hơn để ngăn ngừa tái nhiễm (tức là dự phòng cấp hai). Liệu pháp dự phòng này có thể ngừng sau khi chức năng miễn dịch đã phục hồi ổn định trong một thời gian dài. (Xem ‘Dự phòng cấp hai’ dưới đây.)

Đánh giá ban đầu

Việc tiếp cận điều trị cho bệnh nhân viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (PJP) phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Do đó, trước khi bắt đầu liệu pháp điều trị, chúng tôi cần đánh giá các yếu tố sau:

Dị ứng thuốc – Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX), một phác đồ chứa sulfonamide, là lựa chọn điều trị ưu tiên cho PJP. Đối với những bệnh nhân dị ứng sulfa, thông thường sẽ sử dụng phác đồ điều trị bước hai. Tuy nhiên, chúng tôi có thể tiến hành giải mẫn cảm với TMP-SMX cho một số bệnh nhân, chẳng hạn như những trường hợp PJP nặng, nếu tình trạng dị ứng sulfa không gây nguy hiểm đến tính mạng. (Xem thêm ‘Phác đồ ưu tiên’, ‘Phác đồ thay thế’ và ‘Giải mẫn cảm cho bệnh nhân dị ứng sulfa’ dưới đây.)
Tình trạng hô hấp
Chúng tôi đánh giá tình trạng hô hấp để xác định mức độ nghiêm trọng của bệnh. Trước hết, bệnh nhân được đánh giá lâm sàng thông qua đo tần số hô hấp và quan sát việc sử dụng các cơ hô hấp phụ. Sau đó, nồng độ oxy trong máu động mạch được đo bằng phương pháp đo bão hòa oxy qua da (pulse oximetry). (Xem “Đánh giá các triệu chứng phổi ở người nhiễm HIV”, phần ‘Đo bão hòa oxy qua da hoặc phân tích khí máu động mạch’.)

Ở những bệnh nhân có dấu hiệu suy hô hấp, thở nhanh và/hoặc thiếu oxy, mức độ nghiêm trọng của bệnh có thể được đánh giá chi tiết hơn thông qua khí máu động mạch (ví dụ: chênh lệch oxy phế nang – động mạch [A-a]). Tuy nhiên, với độ tin cậy của phương pháp đo bão hòa oxy qua da, chúng tôi không còn chỉ định đo khí máu chỉ để quyết định việc dùng corticosteroid nếu bệnh nhân có bằng chứng rõ ràng về giảm oxy máu (ví dụ: độ bão hòa oxy trong khí trời khi nghỉ ngơi <92%). Xét nghiệm khí máu vẫn hữu ích trong việc xác định bệnh nhân có cần nhập khoa hồi sức tích cực (ICU) và/hoặc có cần sử dụng phác đồ truyền tĩnh mạch hay không. (Xem ‘Bệnh nặng’ dưới đây.)
Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu – Hầu hết bệnh nhân PJP có thể điều trị bằng phác đồ đường uống. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể kèm theo các tình trạng ảnh hưởng đến khả năng hấp thu thuốc đường uống (ví dụ: nấm thực quản nặng, tiêu chảy). Những trường hợp này sẽ cần điều trị bằng đường tĩnh mạch (IV) cho đến khi các tình trạng trên được cải thiện.

Hướng tiếp cận

Hướng tiếp cận điều trị ban đầu (ví dụ: lựa chọn thuốc, đường dùng và việc sử dụng corticosteroid hỗ trợ) được quyết định chủ yếu dựa trên mức độ oxy hóa máu và/hoặc chênh lệch A-a. Tổng quan về quản lý bệnh nhân thể nhẹ, trung bình hoặc nặng được trình bày dưới đây. Chi tiết về các thuốc kháng khuẩn cụ thể được thảo luận ở phần tiếp theo. (Xem ‘Phác đồ kháng khuẩn’ dưới đây.)

Thể bệnh nhẹ

Bệnh nhân thể nhẹ có chênh lệch A-a O₂ <35 mmHg và/hoặc phân áp oxy trong máu động mạch ≥70 mmHg.

Chúng tôi chỉ định điều trị đường uống cho những bệnh nhân này, trừ khi họ có nhiễm trùng kèm theo hoặc bệnh đồng mắc gây ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc. TMP-SMX được đề nghị để điều trị thể nhẹ; các phác đồ thay thế bao gồm trimethoprim-dapsone, clindamycin-primaquine hoặc atovaquone. Những bệnh nhân này không cần sử dụng corticosteroid. (Xem ‘Phác đồ ưu tiên’, ‘Phác đồ thay thế cho thể nhẹ đến trung bình’ và ‘Đối tượng cần điều trị bằng corticosteroid’ dưới đây.)

Bệnh mức độ trung bình

Bệnh nhân ở mức độ trung bình có chênh lệch A-a O₂ $\ge 35$ và $< 45$ mmHg và/hoặc phân áp oxy trong máu động mạch (PaO₂) $\ge 60$ và $< 70$ mmHg.

Tương tự như mức độ nhẹ, chúng tôi ưu tiên điều trị đường uống, trừ khi bệnh nhân có nhiễm trùng đồng thời hoặc bệnh lý kèm theo gây ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc. Chúng tôi đề xuất sử dụng TMP-SMX để điều trị mức độ trung bình. Các phác đồ thay thế bao gồm trimethoprim-dapsone hoặc clindamycin-primaquine; chúng tôi thường không sử dụng atovaquone làm điều trị ban đầu cho thể bệnh trung bình. Ngoài ra, bệnh nhân mức độ trung bình cần phối hợp thêm corticosteroid. (Xem thêm ‘Phác đồ ưu tiên’, ‘Phác đồ thay thế cho bệnh mức độ nhẹ đến trung bình’ và ‘Phác đồ corticosteroid’ dưới đây.)

Bệnh mức độ nặng

Bệnh được phân loại là mức độ nặng khi chênh lệch A-a O₂ $\ge 45$ mmHg, phân áp oxy trong máu động mạch PaO₂ $< 60$ mmHg và/hoặc có nguy cơ kiệt sức dẫn đến suy hô hấp (ví dụ: tần số hô hấp cao hoặc phân áp CO₂ trong máu động mạch PaCO₂ ở mức bình thường hoặc cao hơn bình thường trên bệnh nhân có tình trạng giảm oxy máu).

Chúng tôi khuyến cáo sử dụng TMP-SMX cho bệnh nhân mức độ nặng. Bệnh nhân nên được điều trị bằng đường tĩnh mạch cho đến khi ổn định về lâm sàng (ví dụ: PaO₂ $\ge 60$ mmHg, tần số hô hấp $< 25$ lần/phút) và có thể chuyển sang điều trị đường uống. Corticosteroid phối hợp cũng cần được chỉ định. (Xem thêm ‘Phác đồ ưu tiên’ và ‘Phác đồ corticosteroid’ dưới đây.)

Đối với những bệnh nhân mức độ nặng không thể dùng TMP-SMX (ví dụ: dị ứng sulfonamide nặng), chúng tôi thường đề xuất clindamycin-primaquine. Với những bệnh nhân này, cần khai thác tiền sử chi tiết để đánh giá loại và mức độ phản ứng với sulfonamide trước đây, vì một số trường hợp có thể được thực hiện giải mẫn cảm với TMP-SMX. (Xem thêm ‘Phác đồ thay thế cho bệnh mức độ nặng’ và ‘Giải mẫn cảm cho bệnh nhân dị ứng sulfa’ dưới đây.)

Chỉ định nhập viện

Bệnh nhân viêm phổi PJP đôi khi tiến triển xấu hơn sau 2 đến 3 ngày điều trị. Yếu tố này cần được cân nhắc khi quyết định đối tượng cần nhập viện. Nhìn chung, các chỉ định điều trị nội trú bao gồm:

Bệnh nặng đến mức cần điều trị phối hợp corticosteroid, bất kể sử dụng thuốc kháng Pneumocystis đường tĩnh mạch hay đường uống.
Điều trị ban đầu bằng pentamidine đường tĩnh mạch do các tác dụng phụ tiềm tàng của thuốc (đặc biệt là hạ đường huyết và hạ huyết áp).
Bệnh nhân khó tuân thủ điều trị hoặc khó theo dõi cận lâm sàng.

Phác đồ kháng khuẩn

Phác đồ ưu tiên

TMP-SMX là phác đồ ưu tiên trong điều trị PJP ở bệnh nhân không nhiễm HIV (bảng 1). Thời gian điều trị nên kéo dài trong 21 ngày. Trimethoprim là chất ức chế enzyme dihydrofolate reductase, còn sulfamethoxazole là chất ức chế enzyme dihydropteroate synthetase; khi kết hợp, hai thuốc này tạo ra tác dụng hiệp đồng để tiêu diệt P. jirovecii. (Xem “Trimethoprim-sulfamethoxazole: Tổng quan”.)

Liều chuẩn của TMP-SMX là 15 đến 20 mg/kg/ngày, dùng đường uống hoặc truyền tĩnh mạch, chia làm 3 hoặc 4 lần/ngày. Việc tính liều TMP-SMX dựa trên thành phần TMP và được biểu diễn dưới dạng mg/kg/ngày của TMP. Trong một số trường hợp, chẳng hạn như bệnh nhân có nhiều bệnh đồng mắc, có thể cân nhắc sử dụng liều TMP-SMX thấp hơn. Việc điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận có thể là cần thiết; khuyến cáo chi tiết về liều dùng có trong chuyên luận thông tin thuốc TMP-SMX đi kèm.

Mức độ nghiêm trọng của bệnh sẽ quyết định việc lựa chọn điều trị đường uống hay đường tĩnh mạch:

Đối với bệnh nhân thể nhẹ đến trung bình, chúng tôi ưu tiên điều trị đường uống vì TMP-SMX hấp thu qua đường tiêu hóa rất tốt. Với hầu hết bệnh nhân, liều dùng thường là 2 viên nén liều cao (double-strength) mỗi 6 hoặc 8 giờ, tùy thuộc vào cân nặng.
Đối với bệnh nhân thể nặng, chúng tôi chỉ định điều trị tĩnh mạch. (Xem ‘Bệnh thể nặng’ ở trên.)

Ở những phụ nữ có khả năng mang thai, chúng tôi bổ sung thêm 4 mg acid folic mỗi ngày để phòng ngừa thiếu hụt folate trong trường hợp họ mang thai trong thời gian điều trị bằng TMP-SMX 1. (Xem “Bổ sung acid folic trước và trong khi mang thai”.)

Chúng tôi vẫn điều trị bằng TMP-SMX ngay cả khi bệnh nhân đã được chỉ định thuốc này để dự phòng PJP (xem ‘Phòng ngừa nhiễm trùng ban đầu’ dưới đây). Hầu hết những bệnh nhân tiến triển thành PJP dù đang dùng TMP-SMX dự phòng là do không tuân thủ điều trị 2. Mặc dù các thuốc chứa sulfa có thể gây đột biến kháng thuốc trong gene dihydropteroate synthase của P. jirovecii 3, nhưng khả năng kháng thuốc dẫn đến thất bại điều trị là thấp 4.

Hiệu quả của TMP-SMX trong điều trị PJP được thể hiện rõ nhất ở những bệnh nhân thể nặng 5-9. Ví dụ, trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 70 bệnh nhân PJP thể nặng so sánh giữa TMP-SMX và pentamidine, tỷ lệ sống sót ở nhóm dùng TMP-SMX cao hơn đáng kể (86% so với 61%) 6. Đối với thể nhẹ đến trung bình, hiện chưa có dữ liệu chất lượng cao để khẳng định TMP-SMX ưu việt hơn các thuốc khác. Tuy nhiên, dựa trên kinh nghiệm lâm sàng của chúng tôi và các chuyên gia khác 1, chúng tôi đề xuất sử dụng TMP-SMX cho điều trị ban đầu thể nhẹ đến trung bình. (Xem ‘Các phác đồ thay thế cho thể nhẹ đến trung bình’ dưới đây.)

Ngày càng có nhiều dữ liệu cho thấy liều TMP-SMX thấp cũng hiệu quả tương đương với liều chuẩn trong điều trị PJP. Trong một phân tích gộp từ 3 nghiên cứu trên bệnh nhân HIV, liều TMP-SMX thấp (10 đến 12 mg/kg/ngày) cho tỷ lệ tử vong sau 3 tháng tương đương với nhóm đối chứng dùng liều chuẩn (9% so với 11%) 10. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng so sánh giữa liều thấp và liều chuẩn của TMP-SMX hiện đang được tiến hành 11.

Phác đồ thay thế

Đối với những bệnh nhân không thể sử dụng TMP-SMX, việc lựa chọn thuốc thay thế sẽ dựa trên mức độ nghiêm trọng của bệnh, tình trạng không dung nạp hoặc dị ứng của bệnh nhân, và sự thuận tiện trong quản lý điều trị (bảng 1). Việc điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận có thể là cần thiết đối với một số loại thuốc; khuyến cáo chi tiết về liều dùng có trong các chuyên luận thông tin thuốc cụ thể đi kèm.

Các phác đồ thay thế cho thể bệnh nhẹ đến trung bình

Có thể sử dụng một số phác đồ thay thế để điều trị thể bệnh nhẹ đến trung bình; hiện chưa có dữ liệu cho thấy phác đồ nào ưu việt hơn phác đồ nào. Điều này đã được minh chứng trong một thử nghiệm đa trung tâm trên 181 bệnh nhân viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (PJP) thể nhẹ đến trung bình (được định nghĩa là chênh lệch phân áp oxy động mạch – phế nang A-a O₂gradient <45 mmHg), được phân ngẫu nhiên để điều trị bằng TMP-SMX, TMP-dapsone, hoặc clindamycin-primaquine trong 21 ngày 2. Những bệnh nhân có A-a O₂gradient từ 35 đến 45 mmHg cũng được chỉ định dùng thêm corticosteroid. Không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm về tỷ lệ thất bại điều trị hoặc tử vong (khoảng 5% ở mỗi nhánh điều trị). Tuy nhiên, nguy cơ độc tính huyết học và độc tính trên gan xuất hiện thường xuyên hơn đáng kể ở những bệnh nhân dùng clindamycin-primaquine và TMP-SMX, tương ứng.

Các phác đồ đường uống sau đây nên được sử dụng trong 21 ngày và được liệt kê theo thứ tự ưu tiên:

Clindamycin-primaquine: Clindamycin đường uống (450 mg mỗi 6 giờ hoặc 600 mg mỗi 8 giờ) phối hợp với primaquine base 30 mg/ngày.
Trimethoprim-dapsone: Trimethoprim đường uống liều 5 mg/kg (thường làm tròn đến 100 mg gần nhất), dùng 3 lần/ngày, phối hợp với dapsone 100 mg/ngày. Dapsone là một sulfon loại sulfone thường được dung nạp tốt ở những người có phản ứng bất lợi với TMP-SMX 12,13. Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân từng có phản ứng nghiêm trọng với TMP-SMX (ví dụ: hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử thượng bì độc tính, phát ban kèm sốt và các triệu chứng toàn thân, bệnh huyết thanh hoặc thiếu máu tán huyết), nên thận trọng tránh dùng dapsone. (Xem “Quá mẫn sulfonamide”, phần ‘Phản ứng chéo’.)
Atovaquone: Có thể sử dụng Atovaquone dạng hỗn dịch để điều trị PJP thể nhẹ (xem ‘Bệnh nhẹ’ ở trên). Liều dùng là 750 mg hai lần mỗi ngày và nên uống cùng thức ăn 14. Nhìn chung, chúng tôi không sử dụng thuốc này để điều trị ban đầu cho thể bệnh trung bình vì trong một thử nghiệm lâm sàng đối chứng, atovaquone kém hiệu quả hơn TMP-SMX 15. Tuy nhiên, chúng tôi có thể chuyển sang dùng atovaquone cho bệnh nhân thể trung bình đến nặng nếu bệnh nhân đã cải thiện lâm sàng khi dùng thuốc mạnh hơn nhưng lại xuất hiện phản ứng bất lợi.

Bệnh nhân cần được xét nghiệm thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) khi sử dụng các phác đồ có chứa dapsone hoặc primaquine, vì bệnh nhân thiếu hụt G6PD có nguy cơ gặp tình trạng thiếu máu tán huyết khi tiếp xúc với các thuốc này. Những bệnh nhân không dung nạp sulfa, thiếu hụt G6PD và mắc thể bệnh nhẹ nên được điều trị bằng atovaquone. Đối với những bệnh nhân thiếu hụt G6PD và mắc thể bệnh trung bình, việc quyết định dùng atovaquone, giải mẫn cảm với TMP-SMX hoặc chuyển sang điều trị tĩnh mạch bằng pentamidine sẽ tùy thuộc vào mức độ nặng của bệnh và tiền sử phản ứng với TMP-SMX. Mặc dù lý tưởng nhất là có kết quả G6PD trước khi bắt đầu điều trị, nhưng việc điều trị có thể được triển khai đồng thời với xét nghiệm vì nguy cơ thiếu hụt này là khá thấp. (Xem “Đánh giá ban đầu người trưởng thành nhiễm HIV”, phần ‘Thiếu hụt G6PD’ và “Thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)”.)

Phác đồ thay thế cho thể bệnh nặng

Chúng tôi đề xuất phối hợp clindamycin và primaquine cho những bệnh nhân mắc thể bệnh nặng không thể sử dụng TMP-SMX. Tuy nhiên, vì primaquine chỉ có dạng uống, nên phải sử dụng pentamidine đường tĩnh mạch (IV) cho những bệnh nhân viêm phổi PJP nặng có tiền sử dị ứng sulfonamide đe dọa tính mạng và không thể uống thuốc. Những bệnh nhân này cần được chuyển sang phác đồ ít độc tính hơn ngay khi có thể dung nạp được liệu pháp đường uống.

Chúng tôi ưu tiên lựa chọn clindamycin-primaquine hơn pentamidine IV do tỷ lệ gặp các tác dụng phụ nghiêm trọng thấp hơn. Ngoài ra, mặc dù chưa có các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh clindamycin-primaquine với pentamidine trong điều trị PJP nặng, nhưng phác đồ trước dường như hiệu quả hơn và dung nạp tốt hơn khi được sử dụng làm liệu pháp bước hai cho những bệnh nhân không thể dùng hoặc thất bại với TMP-SMX 9,16,17. (Xem ‘Thất bại điều trị’ dưới đây.)

Thông tin chi tiết về các phác đồ thay thế bao gồm:

Clindamycin-primaquine
Clindamycin có thể dùng đường tĩnh mạch với liều 600 mg mỗi 6 giờ hoặc 900 mg mỗi 8 giờ. Bệnh nhân nên được điều trị tĩnh mạch cho đến khi ổn định về lâm sàng (ví dụ: $Pa\text{O}_2 \ge 60\text{ mmHg}$, nhịp thở < 25 lần/phút) và đường tiêu hóa hoạt động bình thường; sau đó, có thể chuyển sang clindamycin đường uống (450 mg mỗi 6 giờ hoặc 600 mg mỗi 8 giờ).

Primaquine base được dùng đường uống với liều 30 mg/ngày. Bệnh nhân cần được xét nghiệm G6PD khi bắt đầu phác đồ này, vì những người thiếu hụt G6PD có nguy cơ tiến triển thiếu máu tán huyết khi tiếp xúc với primaquine. (Xem “Đánh giá ban đầu ở người trưởng thành nhiễm HIV”, phần ‘Thiếu hụt G6PD’ và “Thiếu hụt Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)”, phần ‘Thiếu máu tán huyết cấp’.)
Pentamidine
Pentamidine được dùng đường tĩnh mạch với liều 4 mg/kg/ngày. Chúng tôi tránh dùng pentamidine cho bệnh nhân suy thận (mức lọc cầu thận ước tính < 60 mL/phút/1,73m²) cũng như những bệnh nhân có viêm tụy cấp đồng thời do độc tính tiềm tàng của thuốc. (Xem ‘Phản ứng có hại’ dưới đây.)

Bệnh nhân cần điều trị bằng pentamidine nên được nhập viện và theo dõi chặt chẽ bằng điện tim tại giường và đo huyết áp thường xuyên. Thuốc nên được truyền trong ít nhất 60 phút khi bệnh nhân nằm ngửa và được bù đủ dịch.

Các phản ứng có hại của pentamidine rất phổ biến và có thể nghiêm trọng. Những bệnh nhân cải thiện khi dùng pentamidine nên được chuyển sang phác đồ đường uống an toàn hơn ngay khi điều kiện lâm sàng cho phép. Tuy nhiên, liều pentamidine có thể giảm xuống 3 mg/kg IV/ngày cho những bệnh nhân gặp độc tính nếu không còn lựa chọn điều trị nào khác. (Xem ‘Phản ứng có hại’ dưới đây và ‘Phác đồ thay thế cho thể bệnh nhẹ đến trung bình’ ở trên.)

Mặc dù có một số báo cáo về việc sử dụng echinocandin cho bệnh nhân không dung nạp hoặc thất bại với liệu pháp TMP-SMX, nhưng cần có thêm các nghiên cứu để xác định vai trò của nhóm thuốc này trong điều trị PJP 18.

Đối với bệnh nhân dị ứng sulfa, chúng tôi khai thác bệnh sử chi tiết để đánh giá loại và mức độ nghiêm trọng của phản ứng trước đó; điều này cho phép xác định xem việc giải mẫn cảm với TMP-SMX có an toàn hay không. Những bệnh nhân tiến hành giải mẫn cảm nên tiếp tục điều trị bằng một trong các phác đồ thay thế này cho đến khi họ có thể dung nạp được liều điều trị của TMP-SMX. (Xem ‘Giải mẫn cảm cho bệnh nhân dị ứng sulfa’ dưới đây.)

Sử dụng corticosteroid

Việc phối hợp corticosteroid với liệu pháp điều trị Pneumocystis giúp làm giảm tỷ lệ tử vong và suy hô hấp liên quan đến PJP 19. Nếu không dùng steroid, bệnh nhân PJP có thể diễn tiến xấu hơn về mặt lâm sàng sau 2 đến 3 ngày điều trị, nguyên nhân có lẽ là do phản ứng viêm tăng cường khi các vi sinh vật bị tiêu diệt. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán nhiễm Pneumocystis ở phổi ở bệnh nhân HIV”, phần ‘Đặc điểm lâm sàng của bệnh lý phổi’.)

Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên đã chứng minh lợi ích của việc dùng corticosteroid cho những bệnh nhân PJP có bất thường về trao đổi oxy khi nhập viện 20-22. Các kết quả này được thể hiện trong một bài tổng quan của Cochrane Database từ 7 thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả của corticosteroid hỗ trợ ở những bệnh nhân mắc bệnh mức độ trung bình đến nặng 19. So với nhóm giả dược, tỷ số nguy cơ (risk ratio) về tử vong chung ở bệnh nhân được dùng corticosteroid hỗ trợ lần lượt là 0,56 (95% CI 0,32-0,98) sau một tháng và 0,59 (95% CI 0,41-0,85) sau 3 đến 4 tháng theo dõi.

Đối tượng chỉ định dùng corticosteroid

Chúng tôi khuyến cáo sử dụng corticosteroid hỗ trợ cho những bệnh nhân mắc bệnh mức độ trung bình đến nặng (bảng 1). (Xem thêm mục ‘Bệnh mức độ trung bình’ và ‘Bệnh mức độ nặng’ ở trên.)

Nếu có kết quả khí máu, chúng tôi đồng thuận với các bảng hướng dẫn và khởi đầu dùng steroid cho những bệnh nhân có 1,23:

Áp suất riêng phần của oxy < 70 mmHg khi thở khí trời và/hoặc
Chênh lệch oxy phế nang – động mạch (A-a gradient) ≥ 35 mmHg

Tuy nhiên, với độ tin cậy của máy đo bão hòa oxy xung (pulse oximetry), chúng tôi không còn chỉ định lấy khí máu chỉ để xác định nhu cầu dùng corticosteroid nếu bệnh nhân đã có bằng chứng rõ ràng về tình trạng hạ oxy máu (ví dụ: độ bão hòa oxy trong khí trời khi nghỉ ngơi < 92%). Khí máu vẫn có thể hữu ích để giúp quyết định xem bệnh nhân có cần nhập khoa hồi sức tích cực (ICU) và/hoặc có nên sử dụng phác đồ đường tĩnh mạch hay không. (Xem ‘Bệnh mức độ nặng’ ở trên.)

Chúng tôi cũng chỉ định corticosteroid cho những bệnh nhân có triệu chứng hô hấp diễn tiến xấu hơn sau khi bắt đầu điều trị. Mặc dù chưa có các nghiên cứu đối chứng đánh giá việc dùng corticosteroid trong trường hợp này, nhưng một loạt báo cáo ca lâm sàng cho thấy có thể mang lại một số lợi ích 24.

Phác đồ dùng corticosteroid

Corticosteroid nên được khởi đầu đồng thời với liệu pháp điều trị Pneumocystis. Mặc dù các nghiên cứu chưa chứng minh được liều lượng hoặc thời gian điều trị tối ưu, chúng tôi áp dụng phác đồ uống trong 21 ngày như sau 1,23:

Prednisone 40 mg x 2 lần/ngày trong 5 ngày
Tiếp theo là Prednisone 40 mg x 1 lần/ngày trong 5 ngày
Tiếp theo là Prednisone 20 mg x 1 lần/ngày trong 11 ngày

Methylprednisolone đường tĩnh mạch có thể được dùng thay thế cho prednisone đường uống với liều bằng 75% liều prednisone nếu cần thiết phải điều trị đường tĩnh mạch.

Thai kỳ

TMP-SMX là liệu pháp ưu tiên để điều trị PJP ở phụ nữ mang thai. Trong trường hợp cần sử dụng phác đồ thay thế, chúng tôi ưu tiên trimethoprim-dapsone do đã có các kinh nghiệm lâm sàng khi sử dụng phác đồ này trong thai kỳ 1. (Xem thêm mục ‘Phác đồ ưu tiên’ và ‘Các phác đồ thay thế cho thể bệnh nhẹ đến trung bình’ ở trên.)

Tuy nhiên, việc sử dụng TMP-SMX và dapsone trong thai kỳ vẫn tiềm ẩn một số rủi ro. Ví dụ:

Tiếp xúc với TMP-SMX trong tam cá nguyệt thứ nhất có liên quan đến việc tăng nguy cơ gây khiếm khuyết ống thần kinh, các dị tật tim mạch, đường tiết niệu và các bất thường khác 25. Việc bổ sung acid folic có thể làm giảm nguy cơ này 26, nhưng có những lo ngại rằng acid folic có thể làm tăng tỷ lệ thất bại điều trị ở bệnh nhân PJP. Do đó, chúng tôi chỉ chỉ định acid folic cho phụ nữ trong tam cá nguyệt thứ nhất. Ngoài ra, chúng tôi thực hiện siêu âm theo dõi vào tuần thứ 18 đến 20 để đánh giá hình thái thai nhi 1.

Nếu sử dụng các thuốc nhóm sulfa hoặc dapsone gần thời điểm sinh, cần thông báo cho bác sĩ nhi sơ sinh vì tăng nguy cơ gây vàng nhân não (kernicterus).

Chúng tôi không sử dụng pentamidine đường tĩnh mạch cho phụ nữ mang thai vì các nghiên cứu trên động vật cho thấy pentamidine có thể gây độc cho phôi thai và gây tử vong khi dùng ở liều tương đương với liều dùng trên người 27. (Xem ‘Các phác đồ thay thế cho thể bệnh nặng’ ở trên.)

Chỉ định dùng corticosteroid tương tự như ở bệnh nhân không mang thai; tuy nhiên, phụ nữ mang thai cần được theo dõi sát tình trạng đái tháo đường thai kỳ khi điều trị bằng corticosteroid trong tam cá nguyệt thứ ba. Một số trường hợp có thể cần dùng corticosteroid liều stress trong quá trình chuyển dạ 1. (Xem “Quản lý bệnh nhân phẫu thuật đang dùng glucocorticoid”.)

Các thảo luận chi tiết hơn về việc sử dụng TMP-SMX trong thai kỳ có thể tìm thấy ở các mục khác. (Xem “Trimethoprim-sulfamethoxazole: Tổng quan”, phần ‘Thai kỳ và cho con bú’ và “Đánh giá tiền sản cho phụ nữ nhiễm HIV ở những nơi có nguồn lực đầy đủ”, phần ‘Dự phòng hóa học các nhiễm trùng cơ hội’.)

Tiên lượng

Đa số bệnh nhân điều trị PJP sẽ cải thiện khi dùng liệu pháp điều trị. Tuy nhiên, một số bệnh nhân vẫn tiến triển suy hô hấp, ngay cả khi được điều trị đúng phác đồ.

Các nghiên cứu trước khi liệu pháp kháng retrovirus (ART) được sử dụng rộng rãi cho thấy đáp ứng điều trị phụ thuộc một phần vào mức độ thiếu oxy lúc nhập viện 2,22,28,29. Ví dụ:

Bệnh nhân thể nhẹ đến trung bình (chênh lệch A-a O₂ ≤ 45 mmHg) có tỷ lệ tử vong dưới 10% 2, trong khi những bệnh nhân có rối loạn trao đổi khí nặng hơn có tỷ lệ tử vong trên 20% 22.
Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân PJP kèm suy hô hấp cần nhập khoa hồi sức tích cực hoặc thở máy được báo cáo lên đến 60% 30-33.

Các yếu tố khác liên quan đến tiên lượng xấu bao gồm: tuổi cao, tiền sử từng mắc PJP, nồng độ lactate dehydrogenase huyết thanh tăng, số lượng tế bào CD4 thấp và sự hiện diện của cytomegalovirus trong dịch rửa phế quản phế nang 28,29,34-36.

Việc khởi trị liệu pháp kháng retrovirus (ART) giúp cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân PJP có tình trạng suy giảm miễn dịch nặng liên quan đến HIV 36-38. Trong một nghiên cứu quan sát trên 5222 đợt mắc PJP ở 4412 bệnh nhân, tỷ lệ sống sót sau 12 tháng đã tăng từ 40% (giai đoạn 1992-1993) lên 63% (giai đoạn 1996-1998), tương ứng với thời điểm ra đời của các phác đồ ART mạnh 36. Việc dùng ART sớm sau khi bắt đầu điều trị PJP mang lại lợi ích cao nhất. (Xem ‘Thời điểm khởi trị ART’ bên dưới).

Theo dõi bệnh nhân trong quá trình điều trị

Bệnh nhân cần được theo dõi các tác dụng không mong muốn liên quan đến phác đồ điều trị cũng như đáp ứng với liệu pháp.

Đối với bệnh nhân thể nhẹ đến trung bình điều trị ngoại trú, chúng tôi hẹn tái khám trong vòng một tuần sau khi bắt đầu điều trị để đánh giá lâm sàng và thực hiện các xét nghiệm cần thiết. Tại lần khám này, chúng tôi đo độ bão hòa oxy, làm tổng phân tích tế bào máu, đánh giá chức năng thận, điện giải đồ và nồng độ aminotransferase.

Đối với bệnh nhân thể nặng cần nhập viện, cần đánh giá lâm sàng hàng ngày và theo dõi cận lâm sàng thường xuyên hơn. Cụ thể:

Theo dõi tổng phân tích tế bào máu, điện giải đồ và xét nghiệm chức năng gan ít nhất 2 đến 3 lần mỗi tuần.
Bệnh nhân dùng pentamidine cần được theo dõi hàng ngày chức năng thận, đường huyết, canxi và nồng độ điện giải; nên chuyển sang phác đồ ít độc tính hơn ngay khi bệnh nhân có thể dung nạp đường uống (Xem ‘Các phác đồ thay thế’ ở trên).

Bệnh nhân dùng corticosteroid cần được theo dõi sát sự xuất hiện của các nhiễm trùng cơ hội mới, đặc biệt là nấm Candida 39-42. Trong một nghiên cứu quan sát trên 174 bệnh nhân PJP, việc điều trị phối hợp corticosteroid làm tăng nguy cơ nấm Candida thực quản sau đó 41.

Phản ứng có hại

Nhiều phác đồ kháng sinh điều trị PJP có liên quan đến các tác dụng phụ nghiêm trọng. Việc thay đổi phác đồ có thể cần thiết đối với những bệnh nhân xuất hiện phản ứng có hại nặng (ví dụ: hội chứng Stevens-Johnson khi dùng TMP-SMX, viêm tụy hoặc suy thận khi dùng pentamidine).

TMP-SMX – Phản ứng có hại với TMP-SMX thường gặp ở bệnh nhân điều trị PJP 43. Các phản ứng dao động từ nhẹ đến nặng, bao gồm không dung nạp đường tiêu hóa, nhạy cảm ánh sáng, phát ban và sốt. Xét nghiệm cận lâm sàng có thể ghi nhận giảm bạch cầu và tăng kali máu rõ rệt, cũng như các dấu hiệu tổn thương thận cấp và độc tính trên gan 44. Cần ngưng sử dụng sulfonamide ngay lập tức nếu xuất hiện bất kỳ tình trạng nào sau đây 45:

Phát ban và/hoặc sốt kéo dài trên 5 ngày
Số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối < 500 cells/mm³
Hạ huyết áp
Tăng kali máu kháng trị
Sốt và các triệu chứng giống cúm, tiếp nối bởi kích ứng kết mạc, tổn thương niêm mạc, đau da, tổn thương dạng bia bắn, phồng rộp hoặc bong tróc da

Chúng tôi cố gắng duy trì điều trị ở những bệnh nhân có phản ứng có hại với TMP-SMX không đe dọa tính mạng 1. Thuốc kháng histamine có thể giúp kiểm soát các phản ứng nhẹ. Truyền dịch hoặc dùng sodium polystyrene có thể được sử dụng để điều trị tăng kali máu do tái hấp thu kali tại ống thận. Thông tin chi tiết hơn về các phản ứng có hại của TMP-SMX được thảo luận ở phần khác. (Xem “Trimethoprim-sulfamethoxazole: Tổng quan”, mục ‘Tác dụng phụ và thận trọng’.)

TMP-dapsone – Tác dụng phụ của TMP-dapsone bao gồm rối loạn tiêu hóa, phát ban, sốt, thiếu máu tán huyết và tăng methemoglobin máu. Xét nghiệm cận lâm sàng cũng có thể ghi nhận giảm bạch cầu trung tính, tăng kali máu và tăng men gan. Tương tác giữa trimethoprim và dapsone dường như làm tăng nồng độ của cả hai thuốc ở bệnh nhân điều trị PJP, điều này có thể làm tăng nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ như thiếu máu và tăng methemoglobin máu 46.

Clindamycin-primaquine – Tác dụng phụ bao gồm phát ban, sốt, tiêu chảy (bao gồm viêm đại tràng liên quan đến Clostridioides difficile), thiếu máu tán huyết, giảm bạch cầu trung tính và tăng methemoglobin máu.

Atovaquone – Tác dụng phụ thường gặp nhất là rối loạn tiêu hóa. Các phản ứng có hại khác bao gồm sốt và tăng men gan. Phát ban cũng có thể xảy ra, nhưng ít gặp hơn so với các phác đồ khác.

Pentamidine – Phản ứng có hại xảy ra ở tối đa 70% bệnh nhân, bao gồm buồn nôn, rối loạn vị giác, loạn nhịp tim, tăng kali máu, độc thận, viêm tụy, hạ kali máu, hạ canxi máu, hạ đường huyết và tăng đường huyết. Bệnh nhân có thể tiến triển thành đái tháo đường phụ thuộc insulin vĩnh viễn sau khi điều trị bằng pentamidine 47. Độc tính trên thận của pentamidine có tính chất tích lũy và thường biểu hiện bằng sự tăng dần nồng độ creatinine trong quá trình điều trị. Sử dụng đồng thời các thuốc độc thận khác như amphotericin B, aminoglycoside và foscarnet sẽ làm tăng độc tính trên thận của pentamidine. Một số biến cố có hại, đặc biệt là hạ đường huyết và hạ huyết áp, có thể đe dọa tính mạng.

Thất bại điều trị

Những bệnh nhân không đáp ứng cải thiện (ví dụ: vẫn còn thở nhanh, giảm oxy máu) sau 4 đến 8 ngày điều trị được xem là thất bại điều trị 1. Nguyên nhân thất bại điều trị có thể do mức độ nghiêm trọng của bệnh tại thời điểm chẩn đoán hoặc do có tình trạng nhiễm trùng phối hợp chưa được phát hiện trước đó. Có khả năng P. jirovecii phát triển các đột biến liên quan đến kháng thuốc sulfa; tuy nhiên, tác động của tình trạng kháng thuốc đối với kết cục điều trị vẫn chưa được xác lập rõ ràng 3,4.

Hướng tiếp cận đối với thất bại điều trị như sau:

Chúng tôi sẽ điều chỉnh phác đồ điều trị cho những bệnh nhân không đáp ứng, đặc biệt là nhóm bệnh nặng hoặc không cải thiện sau 8 ngày. Tuy nhiên, hướng tiếp cận này dựa trên kinh nghiệm lâm sàng và kết quả từ các nghiên cứu không đối chứng, vì hiện chưa có các thử nghiệm lâm sàng đối chứng để hướng dẫn việc nên tiếp tục hay thay đổi liệu pháp ban đầu. Một số ví dụ về điều chỉnh điều trị bao gồm:

Nếu bệnh nhân tiến triển sang thể nặng trong khi đang điều trị đường uống, chúng tôi sẽ chuyển sang phác đồ tiêm tĩnh mạch (IV). Với những bệnh nhân đang dùng TMP-SMX đường uống, sẽ chuyển sang TMP-SMX truyền tĩnh mạch. Những bệnh nhân không dung nạp TMP-SMX nên được chuyển sang clindamycin-primaquine. (Xem ‘Phác đồ ưu tiên’ và ‘Phác đồ thay thế cho thể nặng’ ở trên.)
Đối với những bệnh nhân thất bại với phác đồ thay thế, chúng tôi sẽ xem xét liệu phương pháp giải mẫn cảm để chuyển sang dùng TMP-SMX có khả thi hay không. (Xem ‘Giải mẫn cảm cho bệnh nhân dị ứng sulfa’ bên dưới.)
Với những bệnh nhân thất bại với TMP-SMX truyền tĩnh mạch, chúng tôi khởi đầu điều trị bằng clindamycin-primaquine dựa trên kết quả của các nghiên cứu không đối chứng cho thấy phác đồ này cải thiện kết cục lâm sàng khi được dùng làm liệu pháp cứu vãn trong điều trị PJP 9,16,48.

Bệnh nhân thất bại điều trị cần được đánh giá để tìm kiếm tình trạng nhiễm trùng phối hợp, vì khoảng 15% bệnh nhân PJP có nhiều hơn một loại nhiễm trùng cơ hội. Việc này có thể đòi hỏi các xét nghiệm xâm lấn hơn như rửa phế quản phế nang. Đối với bệnh nhân suy hô hấp nặng, có thể chỉ định điều trị kinh nghiệm nhắm vào một hoặc nhiều tác nhân nhiễm trùng này trong khi chờ kết quả chẩn đoán. Thảo luận chi tiết hơn về nhiễm trùng hô hấp ở bệnh nhân HIV được trình bày ở phần khác. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán nhiễm Pneumocystis phổi ở bệnh nhân HIV”, phần ‘Chẩn đoán phân biệt’ và “Đánh giá các triệu chứng phổi ở người nhiễm HIV”, phần ‘Các xét nghiệm xâm lấn’.)

Chúng tôi khởi đầu điều trị hỗ trợ bằng corticosteroid nếu tình trạng hô hấp của bệnh nhân xấu đi và cần hỗ trợ oxy. Một số bệnh nhân ban đầu có thể ổn định (ví dụ: thể nhẹ), sau đó diễn tiến xấu hơn về mặt lâm sàng sau 2 đến 3 ngày bắt đầu điều trị kháng Pneumocystis. Những bệnh nhân này thường có sự gia tăng chênh lệch phân áp oxy phế nang – động mạch do tình trạng viêm phổi tăng lên khi vi sinh vật bị tiêu diệt. Tuy nhiên, hiện chưa có các nghiên cứu đối chứng đánh giá việc sử dụng corticosteroid trong trường hợp này. (Xem ‘Sử dụng corticosteroid’ ở trên.)

Suy hô hấp

Những bệnh nhân có tình trạng suy hô hấp tiến triển (ví dụ: tăng tần số hô hấp, giảm độ bão hòa oxy) có thể cần hỗ trợ thông khí cơ học. Đối với những bệnh nhân này, nên sử dụng thể tích lưu thông (tidal volume) và áp lực bình ổn (plateau pressure) thấp do khả năng xuất hiện các nang khí (pneumatoceles), làm tăng nguy cơ tràn khí màng phổi 49. (Xem “Tổng quan về khởi đầu thông khí cơ học xâm nhập ở người lớn tại đơn vị hồi sức tích cực”.)

Bệnh nhân suy hô hấp cũng cần được đánh giá để tầm soát tràn khí màng phổi, vì bệnh nhân nhiễm PJP có nguy cơ cao gặp tình trạng này, dù là tự phát hay xảy ra trong quá trình thông khí cơ học 50-52. Những bệnh nhân phát triển tràn khí màng phổi trong khi đang thông khí cơ học thường có tiên lượng xấu 50. Nội dung chi tiết về xử trí tràn khí màng phổi ở bệnh nhân HIV được trình bày ở phần khác. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán tràn khí màng phổi”.)

Thời điểm khởi đầu điều trị ART

Hầu hết bệnh nhân khi nhập viện vì PJP đều chưa điều trị ART tại thời điểm chẩn đoán. Đối với những bệnh nhân này, chúng tôi khuyến cáo khởi đầu ART trong vòng hai tuần kể từ khi bắt đầu điều trị PJP 1, tốt nhất là ngay khi tình trạng bệnh nhân đã ổn định với điều trị PJP.

Hiệu quả của việc sử dụng ART sớm so với ART trì hoãn đã được chứng minh trong một thử nghiệm trên 282 bệnh nhân nhiễm trùng cơ hội (OI), trong đó đa số (63%) nhiễm PJP. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm ART sớm (khởi đầu trong vòng hai tuần sau khi bắt đầu điều trị OI) hoặc nhóm ART trì hoãn (khởi đầu sau khi hoàn tất điều trị OI) 53. Điều trị sớm giúp giảm gần một nửa nguy cơ tiến triển thành AIDS và tử vong, đồng thời không làm tăng các biến cố bất lợi hoặc tỷ lệ mắc hội chứng viêm do tái thiết lập miễn dịch (IRIS). (Xem “Tổng quan về hội chứng viêm do tái thiết lập miễn dịch”.)

Nội dung chi tiết về việc lựa chọn phác đồ kháng retrovirus được trình bày ở phần khác. (Xem “Lựa chọn phác đồ kháng retrovirus cho người nhiễm HIV-1 chưa từng điều trị: Tiếp cận chung”.)

Dự phòng cấp hai

Sau khi hoàn thành liệu trình điều trị khởi đầu trong 21 ngày, bệnh nhân cần tiếp tục duy trì liệu pháp kháng khuẩn với liều giảm để ngăn ngừa tái nhiễm (tức là dự phòng cấp hai). Ở những bệnh nhân không điều trị ART, nguy cơ tái phát PJP nếu không được dự phòng cấp hai là từ 60% đến 70% mỗi năm 54. Các phác đồ kháng khuẩn dùng trong dự phòng cấp hai tương tự như phác đồ dự phòng nhiễm trùng lần đầu và được mô tả chi tiết dưới đây (Xem ‘Phác đồ dự phòng’ bên dưới).

Có thể ngừng dự phòng cấp hai ở những bệnh nhân đang điều trị ART nếu đạt được các điều kiện: tải lượng virus dưới ngưỡng phát hiện và số lượng tế bào CD4 tăng lên $\ge 200$ tế bào/$\mu$L trong ít nhất 3 tháng. Việc ngừng dự phòng cũng hợp lý nếu số lượng CD4 nằm trong khoảng 100 đến 200 tế bào/$\mu$L và RNA của HIV vẫn duy trì dưới ngưỡng phát hiện trong khoảng 6 tháng.

Nhiều nghiên cứu đã đánh giá thời điểm có thể ngừng dự phòng 55-58. Ví dụ, trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 113 bệnh nhân HIV từng nhiễm PJP và đang điều trị ART, việc ngừng dự phòng cấp hai được thực hiện an toàn sau khi số lượng tế bào CD4 tăng lên $> 200$ tế bào/$\mu$L trong hơn 3 tháng 56. Trong số 60 bệnh nhân ngừng dự phòng, không ghi nhận đợt PJP nào trong thời gian theo dõi trung bình là 12 tháng (KTC 95% từ 0 đến 4,5 đợt trên 100 người-năm).

Hiện chưa rõ liệu có nên ngừng dự phòng ở những bệnh nhân được chẩn đoán PJP khi số lượng CD4 $\ge 200$ tế bào/$\mu$L hay không. Chúng tôi thường thảo luận về việc ngừng dự phòng PJP với những bệnh nhân đã đạt được sự ức chế virus trong một khoảng thời gian (ví dụ: ít nhất 3 đến 6 tháng), vì việc kiểm soát tình trạng virus huyết HIV giúp cải thiện chức năng miễn dịch độc lập với số lượng tế bào CD4 tuyệt đối 59,60. Tuy nhiên, nếu PJP xảy ra khi số lượng CD4 $> 200$ tế bào/$\mu$L dù đang điều trị ART, việc duy trì dự phòng suốt đời có thể là một lựa chọn thận trọng.

PHÒNG NGỪA NHIỄM TRÙNG LẦN ĐẦU

Bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng có nguy cơ cao phát triển viêm phổi do Pneumocystis (PJP). PJP thường xảy ra nhất ở những bệnh nhân có số lượng CD4 $< 200$ tế bào/$\mu$L và không điều trị liệu pháp kháng retrovirus (ART). Thảo luận chi tiết hơn về các yếu tố nguy cơ của PJP được trình bày ở phần khác (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán nhiễm Pneumocystis ở phổi trên bệnh nhân HIV”, mục ‘Dịch tễ học’).

Phương pháp hiệu quả nhất để phòng ngừa PJP là cải thiện chức năng miễn dịch thông qua điều trị ART. Trong thời gian chờ phục hồi miễn dịch, cần sử dụng các thuốc kháng khuẩn để dự phòng (Xem ‘Khởi đầu liệu pháp kháng retrovirus’, ‘Chỉ định dự phòng kháng khuẩn’ và ‘Phác đồ dự phòng’ bên dưới).

Nguy cơ nhiễm trùng cũng có thể được giảm thiểu bằng cách tránh tiếp xúc với P. jirovecii. Ví dụ, chúng tôi tránh để những bệnh nhân nội trú nhiễm PJP nằm chung phòng với các bệnh nhân suy giảm miễn dịch khác, vì có dữ liệu cho thấy sự lây truyền PJP từ người sang người có thể xảy ra 61. Tuy nhiên, chưa có bằng chứng rõ ràng cho thấy việc cách ly bệnh nhân PJP sẽ ngăn chặn được sự lây truyền. Thảo luận chi tiết hơn về sự lây truyền PJP được trình bày ở phần khác (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán nhiễm Pneumocystis ở phổi trên bệnh nhân HIV”, mục ‘Sinh bệnh học’).

Khởi trị liệu pháp kháng retrovirus (ART)

Cách hiệu quả nhất để dự phòng viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (PJP) là cải thiện hệ thống miễn dịch thông qua điều trị ART. Vì vậy, cần khởi trị liệu pháp kháng retrovirus cho tất cả bệnh nhân có nguy cơ phát triển PJP. Sự hồi phục miễn dịch giúp giảm nguy cơ mắc PJP, từ đó cho phép ngừng dự phòng. (Xem thêm ‘Chỉ định dự phòng bằng kháng sinh’ và ‘Ngừng dự phòng tiên phát’ dưới đây.)

Chi tiết về việc lựa chọn phác đồ kháng retrovirus được trình bày ở một phần khác. (Xem “Lựa chọn phác đồ kháng retrovirus cho người nhiễm HIV-1 chưa từng điều trị: Tiếp cận chung”.)

Dự phòng bằng kháng sinh

Dự phòng bằng kháng sinh giúp giảm gấp 9 lần nguy cơ mắc PJP ở những bệnh nhân có số lượng tế bào CD4 < 200 tế bào/microL và chưa điều trị ART 54. Việc dự phòng cũng giúp giảm chi phí chăm sóc y tế và giảm tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân tiến triển thành nhiễm trùng 54,62,63. Nguyên nhân phổ biến nhất dẫn đến thất bại trong dự phòng là do không tuân thủ điều trị và/hoặc số lượng CD4 quá thấp (< 50 tế bào/microL) 64.

Chỉ định dự phòng bằng kháng sinh

Chúng tôi đồng thuận với các hướng dẫn khuyến cáo dự phòng PJP tiên phát cho bệnh nhân có một trong các đặc điểm sau 1:

Số lượng CD4 từ 100 đến 200 tế bào/microL (hoặc tỷ lệ CD4 < 14%) và tải lượng virus HIV trên ngưỡng phát hiện
Số lượng CD4 < 100 tế bào/microL, bất kể tải lượng virus HIV

Chúng tôi cũng chỉ định dự phòng PJP cho những cá nhân mắc bệnh định nghĩa AIDS nếu họ chưa khởi trị ART hoặc không đạt được ức chế tải lượng virus khi điều trị ART.

Tiếp cận này được hỗ trợ bởi một nghiên cứu quan sát trên 23.412 bệnh nhân điều trị ART, ghi nhận 253 trường hợp PJP trong khoảng 5 năm 58. Dự phòng bằng kháng sinh làm giảm đáng kể nguy cơ mắc PJP ở bệnh nhân có số lượng CD4 < 100 tế bào/microL (tỷ số tỷ lệ mới mắc điều chỉnh 0,41; khoảng tin cậy 95% CI 0,27-0,60). Tuy nhiên, ở những bệnh nhân có số lượng CD4 từ 100 đến 200 tế bào/microL và tải lượng virus < 400 copies/mL, không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc PJP giữa nhóm có và không dùng kháng sinh dự phòng (2,1 so với 1,2 trường hợp trên 1.000 người-năm theo dõi).

Phác đồ dự phòng

Hiện có nhiều phác đồ đường uống để dự phòng PJP (bảng 2). Việc lựa chọn phác đồ và liều lượng khuyến cáo sẽ phụ thuộc vào tình trạng nhiễm Toxoplasmosis hiện tại hoặc tiền sử nhiễm bệnh này.

Đã có nhiều thử nghiệm so sánh hiệu quả của các phác đồ dự phòng PJP khác nhau 12,13,64-67. Tổng hợp lại, các kết quả cho thấy TMP-SMX là thuốc dự phòng hiệu quả nhất đối với những bệnh nhân dung nạp được thuốc này. Điều này được minh chứng rõ nhất trong một phân tích gộp từ 35 nghiên cứu dự phòng PJP trên 6.583 bệnh nhân 64. TMP-SMX cho thấy hiệu quả vượt trội hơn dapsone hoặc pentamidine dạng khí dung trong việc dự phòng PJP. Tuy nhiên, không thấy có lợi thế đáng kể về mặt thống kê đối với tỷ lệ sống sót ở nhóm dùng TMP-SMX so với các thuốc thay thế.

Bệnh nhân không dị ứng sulfa

Chúng tôi khuyến cáo sử dụng trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) là lựa chọn ưu tiên để dự phòng tiên phát viêm phổi do Pneumocystis jirovecii (PJP) ở những bệnh nhân không có tiền sử dị ứng sulfa. TMP-SMX cũng giúp giảm nguy cơ mắc toxoplasmosis và các nhiễm trùng do vi khuẩn (bao gồm nhiều loại nhiễm trùng đường hô hấp) 64,68,69.

Liều TMP-SMX dùng trong dự phòng PJP tùy thuộc vào nguy cơ phát triển toxoplasmosis của bệnh nhân. Liều lượng nêu trên áp dụng cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường; có thể cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận. Các khuyến cáo chi tiết về liều dùng có trong chuyên luận thông tin thuốc đính kèm.

Chúng tôi chỉ định dùng một viên hàm lượng kép (double-strength – DS) mỗi ngày cho những bệnh nhân cần điều trị kháng khuẩn để dự phòng toxoplasmosis (ví dụ: những người có số lượng tế bào CD4 <100 tế bào/µL và có kết quả IgG dương tính với Toxoplasma gondii). (Xem “Toxoplasmosis ở bệnh nhân HIV”, phần ‘Dự phòng tiên phát’.)

Đối với những bệnh nhân không cần điều trị dự phòng toxoplasmosis, chúng tôi chỉ định dùng một viên hàm lượng đơn (single-strength – SS) mỗi ngày. Một lựa chọn thay thế cho nhóm bệnh nhân này là dùng một viên DS ba lần một tuần.

Ở những phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, chúng tôi bổ sung 4 mg acid folic mỗi ngày để phòng ngừa thiếu hụt folate trong trường hợp họ mang thai trong khi đang dùng TMP-SMX 1. (Xem “Bổ sung acid folic trước và trong thời kỳ mang thai”.)

Chúng tôi ưu tiên sử dụng liều TMP-SMX thấp hơn (ví dụ: một viên SS mỗi ngày) cho những bệnh nhân không cần dự phòng toxoplasmosis, vì liều này vừa đạt hiệu quả dự phòng PJP, vừa được bệnh nhân dung nạp tốt hơn. Các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng dẫn đến phải ngừng dự phòng đã được ghi nhận ở 25% đến 50% bệnh nhân dùng TMP-SMX 12,66. Khoảng 40% các phản ứng gây ngừng thuốc xảy ra trong tháng đầu tiên điều trị 70. (Xem ‘Phản ứng có hại’ ở trên.)

Một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 260 bệnh nhân nhiễm HIV không dùng thuốc điều trị (NIV) có số lượng CD4 <200 tế bào/µL và không có tiền sử PJP đã so sánh việc điều trị hàng ngày bằng TMP-SMX liều SS và liều DS 71. Bệnh nhân được theo dõi trong thời gian trung bình là 376 ngày và không có bệnh nhân nào ở cả hai nhóm phát triển PJP. Tuy nhiên, tỷ lệ các phản ứng có hại dẫn đến ngừng điều trị cao hơn ở phác đồ DS (tỷ số rủi ro [hazard ratio] 1,4; 95% CI 0,95-2,02).

Một thử nghiệm ngẫu nhiên khác với thời gian theo dõi trung bình là 22 tháng đã so sánh TMP-SMX liều DS hàng ngày với TMP-SMX liều DS ba lần một tuần trên 2625 bệnh nhân HIV có số lượng tế bào CD4 <200 tế bào/µL 70. Trong phân tích theo ý định điều trị (intention-to-treat), tỷ lệ PJP hàng năm ở hai nhóm là tương đương (3,5% so với 4,1%), mặc dù có xu hướng nghiêng về lợi ích của TMP-SMX liều hàng ngày đối với PJP, tử vong và viêm phổi do vi khuẩn. Tuy nhiên, việc ngừng thuốc do các biến cố có hại phổ biến hơn ở nhóm điều trị hàng ngày (nguy cơ tương đối [relative risk] 2,14; 95% CI 1,73-2,66).

Bệnh nhân dị ứng sulfa

Đối với hầu hết bệnh nhân không dung nạp TMP-SMX, chúng tôi ưu tiên sử dụng dapsone hơn atovaquone vì đây là lựa chọn thay thế ít tốn kém hơn nhưng có hiệu quả tương đương 72,73. Dapsone là một sulfone thường được dung nạp tốt ở những người có phản ứng bất lợi với TMP-SMX 12,13. Tuy nhiên, nên thận trọng tránh dùng dapsone ở những bệnh nhân từng có phản ứng nghiêm trọng với TMP-SMX (ví dụ: hội chứng Stevens-Johnson/hoại tử thượng bì độc tính, phát ban kèm sốt và các triệu chứng toàn thân, bệnh huyết thanh hoặc thiếu máu tán huyết). (Xem “Quá mẫn Sulfonamide”, phần ‘Phản ứng chéo’).

Pentamidine dạng khí dung (AP) là lựa chọn cuối cùng. Mặc dù AP thường được dung nạp tốt, nhưng hiệu quả kém hơn các phác đồ khác, yêu cầu thiết bị chuyên dụng và có nguy cơ lây truyền các tác nhân gây bệnh đường hô hấp khác 12,74. Ngoài ra, AP chỉ có tác dụng tại chỗ; nếu các hạt khí dung không phân tán đến toàn bộ nhu mô phổi, những vùng không được điều trị sẽ vẫn có nguy cơ mắc PJP. Một lựa chọn khác cho bệnh nhân dị ứng TMP-SMX là liệu pháp giải mẫn cảm với TMP-SMX. Nội dung này được thảo luận dưới đây. (Xem ‘Giải mẫn cảm cho bệnh nhân dị ứng sulfa’ bên dưới).

Liều dùng của các phác đồ thay thế như sau:

Dapsone – Các phác đồ thông thường khi dùng dapsone để dự phòng PJP là:
- Dapsone 50 mg uống 2 lần/ngày
- Dapsone 100 mg uống 1 lần/ngày
- Dapsone 50 mg uống 1 lần/ngày kết hợp pyrimethamine 50 mg một lần/tuần và leucovorin 25 mg một lần/tuần
- (Dapsone 200 mg + pyrimethamine 75 mg + leucovorin 25 mg) uống một lần/tuần
Khi chỉ định dapsone, cần sàng lọc thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) vì bệnh nhân thiếu G6PD có nguy cơ gây thiếu máu tán huyết khi dùng dapsone (xem “Thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)”). Các thảo luận chi tiết hơn về dapsone được trình bày ở trên. (Xem ‘Các phác đồ thay thế cho bệnh nhẹ đến trung bình’ và ‘Phản ứng bất lợi’ ở trên).
Atovaquone – Liều dùng hỗn dịch atovaquone để dự phòng PJP là 1500 mg/ngày, uống cùng thức ăn. Các thảo luận chi tiết hơn về atovaquone được trình bày ở trên. (Xem ‘Các phác đồ thay thế cho bệnh nhẹ đến trung bình’ và ‘Phản ứng bất lợi’ ở trên).
Pentamidine dạng khí dung (AP) – Chúng tôi chỉ chỉ định AP để dự phòng PJP khi không thể sử dụng các liệu pháp khác. Liều khuyến cáo là 300 mg/tháng thông qua máy phun khí dung Respirgard II. AP thường được dùng kèm với hai nhát xịt albuterol để giảm ho và co thắt phế quản.
Cần sàng lọc lao hoạt động, bao gồm chụp X-quang ngực cơ bản, trước khi dùng AP vì lo ngại về việc lây truyền lao cho nhân viên y tế và các bệnh nhân khác thông qua tình trạng co thắt phế quản do pentamidine gây ra 75,76. Ngoài ra, AP nên được thực hiện trong phòng áp lực âm để kiểm soát cả các hạt thuốc dạng khí dung và bất kỳ vi sinh vật nào có thể bị khạc ra. Khi cần dùng AP tại phòng bệnh của bệnh nhân, nên sử dụng lều ngăn cách có màng lọc HEPA và tạm thời điều chỉnh luồng khí trong phòng thành áp lực âm nếu có thể.

Tác dụng phụ chính của AP là ho và co thắt phế quản. Sử dụng AP cũng là một yếu tố nguy cơ gây tràn khí màng phổi 77. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán tràn khí màng phổi”).
Pentamidine truyền tĩnh mạch (IV) – Pentamidine truyền tĩnh mạch là lựa chọn ít được ưu tiên nhất để dự phòng PJP, nhưng có thể cân nhắc cho những bệnh nhân không dung nạp TMP-SMX và các phác đồ thay thế khác. Pentamidine IV được dùng với liều 300 mg mỗi 28 ngày.
Cần thận trọng khi dùng pentamidine IV, đặc biệt ở bệnh nhân có nhiều bệnh đồng mắc. Các tác dụng bất lợi bao gồm loạn nhịp tim, rối loạn điện giải, suy thận, giảm bạch cầu, hạ hoặc tăng đường huyết và viêm tụy 78.

Riêng dapsone và pentamidine dạng khí dung không cung cấp đủ sự bảo vệ để ngăn ngừa tái hoạt động của T. gondii 79. Do đó, phải sử dụng thêm các thuốc khác cho những bệnh nhân cần điều trị dự phòng toxoplasmosis. Thảo luận về dự phòng toxoplasmosis được trình bày ở phần khác. (Xem “Toxoplasmosis ở bệnh nhân HIV”, phần ‘Dự phòng’).

Bệnh nhân đang điều trị Toxoplasmosis

Những bệnh nhân đang tiếp nhận liệu pháp điều trị khởi đầu hoặc điều trị duy trì Toxoplasmosis bằng phác đồ pyrimethamine/sulfadiazine không cần điều trị dự phòng bổ sung cho PJP. (Xem “Toxoplasmosis ở bệnh nhân HIV”, phần ‘Phác đồ ưu tiên’.)

Phụ nữ mang thai

Nội dung thảo luận chi tiết về dự phòng PJP ở phụ nữ mang thai được trình bày ở phần khác. (Xem “Đánh giá tiền sản cho phụ nữ nhiễm HIV tại các cơ sở y tế đầy đủ nguồn lực”, phần ‘Dự phòng hóa học cho các nhiễm trùng cơ hội’.)

Ngừng dự phòng tiên phát

Số lượng tế bào CD4 > 200 tế bào/µL

Chúng tôi chỉ định ngừng dự phòng tiên phát PJP ở những bệnh nhân đang điều trị ART và có tải lượng virus dưới ngưỡng phát hiện, nếu số lượng tế bào CD4 ≥ 200 tế bào/µL trong ba tháng trở lên. Khuyến cáo này nhất quán với hướng dẫn dự phòng và điều trị nhiễm trùng cơ hội ở người trưởng thành và thanh thiếu niên nhiễm HIV 1, đồng thời được hỗ trợ bởi nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ mắc PJP ở nhóm đối tượng này là thấp 80-83.

Ví dụ, trong một phân tích gộp đánh giá 12 nghiên cứu với 3.035 đối tượng ngừng dự phòng PJP tiên phát sau khi phục hồi miễn dịch nhờ điều trị ART (chủ yếu được xác định bởi số lượng tế bào CD4 > 200 tế bào/µL), ghi nhận 7 trường hợp mắc PJP với tỷ lệ tích lũy là 0,23% (95% CI 0,09-0,48) 83.

Số lượng tế bào CD4 từ 100 đến 200 tế bào/µL

Chúng tôi ngừng dự phòng tiên phát PJP ở bệnh nhân có số lượng tế bào CD4 từ 100 đến 200 tế bào/µL nếu họ đang điều trị ART và có tải lượng virus dưới ngưỡng phát hiện trong ít nhất ba đến sáu tháng. Nguy cơ mắc PJP ở những bệnh nhân này dường như cực kỳ thấp nếu duy trì được sự ức chế virus 58,84.

Trong một nghiên cứu đoàn hệ theo dõi khoảng 5.000 bệnh nhân với thời gian trung vị là 3,5 năm, không ghi nhận trường hợp PJP nào ở những bệnh nhân được ức chế tải lượng virus và ngừng dự phòng khi số lượng tế bào CD4 từ 100 đến 200 tế bào/µL (95% CI 0,0-2,7 trường hợp trên 1.000 người-năm theo dõi) 58.

Số lượng tế bào CD4 < 100 tế bào/µL

Nhìn chung, chúng tôi ưu tiên tiếp tục dự phòng tiên phát PJP ở những bệnh nhân có số lượng tế bào CD4 < 100 tế bào/µL. Khuyến cáo này phù hợp với hướng dẫn dự phòng và điều trị nhiễm trùng cơ hội ở người trưởng thành và thanh thiếu niên nhiễm HIV 1.

Vì hầu hết bệnh nhân bắt đầu điều trị ART với số lượng tế bào CD4 thấp sẽ tăng trung bình từ 100 đến 200 tế bào/µL mỗi năm, nên họ thường đạt đến ngưỡng cân nhắc ngừng thuốc (tức là số lượng tế bào CD4 ≥ 100 tế bào/µL và ức chế virus kéo dài) trong vòng vài tháng.

Tuy nhiên, nếu bệnh nhân đang điều trị ART, có tải lượng virus dưới ngưỡng phát hiện từ sáu tháng trở lên nhưng số lượng tế bào CD4 vẫn dưới 100 tế bào/µL, việc ngừng dự phòng tiên phát có thể là hợp lý, mặc dù chúng tôi không thực hiện điều này một cách thường quy vì nguy cơ mắc PJP là cao nhất ở mức CD4 này.

Trong một nghiên cứu đoàn hệ theo dõi khoảng 5.000 bệnh nhân điều trị ART với thời gian trung vị là 4,3 năm, không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc PJP giữa nhóm ngừng dự phòng tiên phát khi CD4 > 200 tế bào/µL so với nhóm ngừng khi tải lượng virus dưới ngưỡng phát hiện từ ba tháng trở lên, bất kể số lượng tế bào CD4 (tỷ số rủi ro hiệu chỉnh 0,8; 95% CI 0,6-1,1) 85. Tuy nhiên, bệnh nhân có số lượng tế bào CD4 < 100 tế bào/µL chiếm 67% các ca PJP mới, cho thấy mức CD4 < 100 tế bào/µL vẫn là một yếu tố nguy cơ gây PJP ngay cả khi tải lượng virus dưới ngưỡng phát hiện.

Khởi động lại dự phòng tiên phát

Nên bắt đầu lại dự phòng trong các trường hợp sau:

Số lượng CD4 giảm xuống dưới 100 tế bào/µL
Số lượng CD4 nằm trong khoảng 100-200 tế bào/µL và tải lượng virus trở nên hiện diện (có thể phát hiện)

Các khuyến cáo này dựa trên nhóm bệnh nhân có nguy cơ nhiễm PJP cao nhất. Chúng tôi không khuyến cáo khởi động lại dự phòng tiên phát ở những bệnh nhân có số lượng CD4 từ 100 đến 200 tế bào/µL nếu tải lượng virus vẫn không phát hiện được trong sáu tháng hoặc lâu hơn. (Xem thêm mục ‘Chỉ định dự phòng kháng sinh’ ở trên.)

GIẢI MẪU CHO BỆNH NHÂN DỊ ỨNG SULFA

Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) có thể được sử dụng lại cho một số bệnh nhân có tiền sử phản ứng da đơn thuần với sulfa (tức là không có tổn thương toàn thân). Các thảo luận chi tiết hơn về biểu hiện và xử trí dị ứng sulfonamide được trình bày ở phần khác. (Xem thêm mục “Quá mẫn sulfonamide” và “Trimethoprim-sulfamethoxazole: Tổng quan”, phần ‘Tác dụng không mong muốn và thận trọng’.)

Đối với những bệnh nhân này, chúng tôi cố gắng thực hiện “giải mâu” TMP-SMX bằng cách tăng liều dần dần. Phác đồ giải mâu được thực hiện bằng cách sử dụng hỗn dịch TMP-SMX cho trẻ em (TMP 8 mg/mL và SMX 40 mg/mL) 86 như sau:

Ngày 1: 1,25 mL, dùng 1 lần
Ngày 2: 1,25 mL, dùng 2 lần/ngày
Ngày 3: 1,25 mL, dùng 3 lần/ngày
Ngày 4: 2,5 mL, dùng 2 lần/ngày
Ngày 5: 2,5 mL, dùng 3 lần/ngày
Ngày 6: 1 viên SS

Liều 1 viên SS mỗi ngày có thể được dùng để dự phòng. Đối với những bệnh nhân cần liều điều trị đầy đủ, liều lượng có thể tiếp tục tăng dần trong vài ngày (xem ‘Phác đồ ưu tiên’ ở trên).

Ví dụ, phác đồ trên có thể được tiếp tục như sau:

Ngày 7: 1 viên SS, dùng 3 lần/ngày
Ngày 8: 1 viên DS, dùng 2 lần/ngày
Ngày 9: 2 viên DS, dùng 2 lần/ngày
Ngày 10: 2 viên DS, dùng 3 lần/ngày (để đạt liều mục tiêu khoảng 15 mg/kg/ngày cho một người nặng 60 kg)

Nên sử dụng phác đồ PJP thay thế cho đến khi bệnh nhân có thể dung nạp được liều điều trị. (Xem thêm ‘Các phác đồ thay thế’ ở trên.)

Mặc dù đa số bệnh nhân có thể dung nạp được TMP-SMX khi dùng lại liều đầy đủ 86,87, việc tăng liều dần trong một đến hai tuần sẽ giúp giảm nguy cơ xảy ra phản ứng bất lợi 86,88. Ví dụ, một thử nghiệm ngẫu nhiên đã so sánh việc tăng liều dần TMP-SMX với việc dùng lại ngay lập tức liều 1 viên SS mỗi ngày trên 190 bệnh nhân nhiễm HIV từng ngưng dùng TMP-SMX do phản ứng bất lợi 86. Thử nghiệm này đã bị hội đồng giám sát dừng sớm vì tỷ lệ bệnh nhân tiếp tục duy trì dùng TMP-SMX sau 6 tháng ở nhóm tăng liều dần cao hơn (75% so với 57%).

Quá trình giải mâu đối với TMP-SMX được xem xét chi tiết hơn ở một phần riêng. (Xem “Quá mẫn sulfonamide”, phần ‘Phác đồ cho trường hợp tiền sử phát ban dạng sởi và sốt’.)