Gan nhiễm mỡ cấp trong thai kỳ

TÓM TẮT

Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ – Gan nhiễm mỡ cấp trong thai kỳ (AFLP) đặc trưng bởi tình trạng suy chức năng gan ở mẹ và thâm nhiễm mỡ vi thể trong các tế bào gan. Đây là một bệnh lý hiếm gặp với tỷ lệ mắc khoảng 1/7.000 đến 1/20.000 ca sinh. Các yếu tố nguy cơ bao gồm đa thai, tiền sử mắc AFLP và thai nam. (Xem ‘Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ’ ở dưới.)

Biểu hiện lâm sàng – AFLP thường khởi phát từ tuần thứ 30 đến 38 của thai kỳ, mặc dù không phải lúc nào cũng được chẩn đoán trước khi sinh. Các triệu chứng ban đầu của AFLP có thể không điển hình (ví dụ: buồn nôn, nôn, đau bụng, mệt mỏi và/hoặc chán ăn). Tuy nhiên, bệnh nhân có thể tiến triển thành suy gan cấp với các biểu hiện như vàng da, bệnh não gan, rối loạn đông máu và/hoặc hạ đường huyết. (Xem ‘Biểu hiện của bệnh nhân’ ở dưới.)

Đánh giá chẩn đoán – Chẩn đoán AFLP thường dựa trên lâm sàng, kết hợp giữa biểu hiện bệnh và các kết quả xét nghiệm phù hợp. Các xét nghiệm hỗ trợ chẩn đoán bao gồm (xem ‘Đánh giá chẩn đoán’ và ‘Kết quả xét nghiệm’ ở dưới):

• Tăng men truyền amin (gấp 5 đến 10 lần giới hạn trên bình thường)
• Tăng bilirubin huyết thanh
• Kéo dài thời gian prothrombin
• Tăng nồng độ urate
• Tăng nồng độ ammonia
• Tăng creatinine
• Tăng số lượng bạch cầu
• Giảm glucose huyết thanh
• Giảm fibrinogen

Xử trí ban đầu – Đối với bệnh nhân AFLP, xử trí ban đầu là chấm dứt thai kỳ sớm, bất kể tuổi thai. Ngoài ra, điều trị chủ yếu là hỗ trợ với mục tiêu ổn định tình trạng người mẹ và phục hồi chức năng gan. (Xem ‘Xử trí ban đầu’ ở dưới.)

Cơ chế bệnh sinh – Một tình trạng thiếu hụt enzyme liên quan đến AFLP là thiếu hụt enzyme long-chain 3-hydroxyacyl CoA dehydrogenase (LCHAD) ở thai nhi, dẫn đến khiếm khuyết oxy hóa acid béo. LCHAD xúc tác một bước trong quá trình beta-oxy hóa các acid béo ty thể để tạo thành 3-ketoacyl-CoA từ 3-hydroxyacyl-CoA. Những thai nhi thiếu hụt đồng hợp tử không thể thực hiện bước này, khiến các acid béo chuỗi dài không được chuyển hóa đi vào tuần hoàn mẹ. Sự tích tụ các chất chuyển hóa 3-hydroxyacyl chuỗi dài do thai nhi hoặc nhau thai sản sinh ra gây độc cho gan và có thể là nguyên nhân gây bệnh lý gan ở mẹ. (Xem ‘Cơ chế bệnh sinh’ ở dưới.)

Quản lý sau sinh – Chúng tôi đề xuất tất cả bệnh nhân AFLP và con của họ nên được xét nghiệm phân tử LCHAD, ít nhất là đối với biến thể gây bệnh phổ biến nhất G1528C. Có thể tiến hành xét nghiệm thêm các khiếm khuyết oxy hóa acid béo khác nếu không phát hiện biến thể gây bệnh này. Danh sách các phòng xét nghiệm cung cấp dịch vụ xét nghiệm di truyền có sẵn tại Danh mục Đăng ký Xét nghiệm Di truyền, và việc xét nghiệm nên được phối hợp với chuyên gia chuyển hóa hoặc di truyền. (Xem ‘Xét nghiệm di truyền’ ở dưới.)

AFLP có thể tái phát trong các lần mang thai tiếp theo, ngay cả khi kết quả xét nghiệm đột biến LCHAD là âm tính. Những bệnh nhân có tiền sử AFLP đang cân nhắc mang thai lần sau cần được quản lý phối hợp với chuyên gia y học thai nhi. (Xem ‘Tái phát trong các lần mang thai tiếp theo’ ở dưới.)

LỜI CẢM ƠN – Ban biên tập xin cảm ơn BS. Yannick Bacq và BS. Tram Tran vì những đóng góp của họ với tư cách là tác giả trong các phiên bản trước của bài tổng quan này.

GIỚI THIỆU

Gan nhiễm mỡ cấp tính trong thai kỳ (AFLP) là một cấp cứu sản khoa, đặc trưng bởi tình trạng rối loạn chức năng và/hoặc suy gan ở mẹ, có thể dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng cho cả mẹ và thai nhi, thậm chí tử vong. Việc chấm dứt thai kỳ kịp thời cùng với các biện pháp chăm sóc hỗ trợ cho người mẹ đóng vai trò then chốt để giúp bệnh nhân hồi phục hoàn toàn.

Bài viết này sẽ xem xét các đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán và xử trí AFLP. Cách tiếp cận chung đối với bệnh nhân mắc bệnh gan trong thai kỳ được trình bày riêng biệt và cũng đã được đề cập trong các hướng dẫn của các hiệp hội chuyên khoa 1. (Xem “Tiếp cận đánh giá bệnh nhân mang thai có xét nghiệm sinh hóa và chức năng gan tăng”.)

DỊCH TỄ HỌC VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ

Gan nhiễm mỡ cấp tính trong thai kỳ (AFLP) là một bệnh lý hiếm gặp, với tỷ lệ mắc khoảng 1 trên 7.000 đến 20.000 thai kỳ 2-6. Do có liên quan đến các khiếm khuyết di truyền, tỷ lệ này có thể thay đổi tùy theo chủng tộc, tuy nhiên hiện vẫn còn thiếu các nghiên cứu dịch tễ học chi tiết. (Xem ‘Cơ chế bệnh sinh’ dưới đây.)

Các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn đối với AFLP bao gồm 3,4,7-9:

• Thiếu hụt enzyme 3-hydroxyacyl CoA dehydrogenase chuỗi dài (LCHAD) ở thai nhi
• Tiền sử từng mắc AFLP
• Đa thai
• Tiền sản giật có dấu hiệu nặng hoặc hội chứng HELLP (tan máu, tăng men gan, giảm tiểu cầu)
• Thai nhi là nam
• Chỉ số khối cơ thể thấp (BMI <20 kg/m²)
• Sinh con lần đầu (Nulliparity)

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Cơ chế bệnh sinh của gan nhiễm mỡ cấp tính trong thai kỳ (AFLP) hiện chưa rõ ràng, nhưng các khiếm khuyết trong chuyển hóa acid béo trong thai kỳ dường như đóng một vai trò quan trọng. Thông thường, nồng độ acid béo tự do tăng trong thai kỳ, đặc biệt là vào cuối thai kỳ, để cung cấp năng lượng cho sự tăng trưởng và phát triển của đơn vị thai-nhau thai. Nếu quá trình chuyển hóa acid béo giữa mẹ và thai nhi bị khiếm khuyết, các sản phẩm trung gian của quá trình chuyển hóa có thể tích tụ trong máu và tế bào gan của mẹ, gây ra những tác động có hại cho tế bào gan 10,11.

Tổng quan về các rối loạn oxy hóa acid béo bao gồm các biểu hiện lâm sàng được trình bày riêng biệt. (Xem “Tổng quan về rối loạn oxy hóa acid béo” và “Các rối loạn oxy hóa acid béo cụ thể”.)

Thiếu hụt 3-hydroxyacyl CoA dehydrogenase chuỗi dài (LCHAD) ở thai nhi

Khoảng 20% các trường hợp AFLP có liên quan đến thiếu hụt LCHAD 7. LCHAD là một trong những enzyme tham gia vào quá trình oxy hóa acid béo; nó xúc tác cho một bước trong quá trình beta-oxy hóa acid béo tại ty thể, trong đó 3-ketoacyl-CoA được hình thành từ 3-hydroxyacyl-CoA. Ở những thai nhi đồng hợp tử về thiếu hụt LCHAD, đơn vị thai-nhau thai không thể thực hiện bước này, dẫn đến tăng nồng độ các sản phẩm trung gian của quá trình chuyển hóa acid béo và các chất này đi vào tuần hoàn của mẹ 12-14. Vì người mẹ là dị hợp tử đối với thiếu hụt LCHAD, khả năng thực hiện oxy hóa acid béo của mẹ bị giảm, từ đó góp phần làm tích tụ các chất chuyển hóa chuỗi dài trong máu và tế bào gan, gây ra độc tính.

Tuy nhiên, không phải tất cả các biến thể gây bệnh dẫn đến thiếu hụt LCHAD đều gây ra AFLP 15,16. Biến thể gây bệnh đồng hợp tử G1528C, làm thay đổi acid amin 474 từ acid glutamic thành glutamine trên protein (E474Q), dường như là kiểu gen phổ biến nhất liên quan đến sự phát triển của AFLP 10,12. Kiểu gen thai nhi dị hợp tử và kiểu dại (wild-type) không liên quan đến AFLP 17.

Biến thể gây bệnh G1528C cũng có liên quan đến sự phát triển của hội chứng HELLP 10,12,17 và tiền sản giật có dấu hiệu nặng 17, những bệnh lý này chia sẻ một số đặc điểm kiểu hình với AFLP 18.

Các thiếu hụt enzyme khác

Các tình trạng thiếu hụt oxy hóa ty thể thai-nhau sau đây cũng có liên quan đến sự phát triển của AFLP, nhưng ít phổ biến hơn biến thể gây bệnh G1528C 11 (xem “Các rối loạn oxy hóa acid béo đặc hiệu”, phần ‘Rối loạn oxy hóa acid béo chuỗi trung bình và chuỗi ngắn’):

• Thiếu hụt acyl-CoA dehydrogenase chuỗi ngắn 19.
• Thiếu hụt acyl-CoA dehydrogenase chuỗi trung bình 20.
• Thiếu hụt carnitine palmitoyltransferase 21.
• Thiếu hụt protein đa chức năng ty thể 22,23.

Cần lưu ý rằng xét nghiệm di truyền có thể không phát hiện bất thường. Ví dụ, phân tích giải trình tự toàn exome ở các bệnh nhân Đông Á mắc AFLP không tìm thấy biến thể gây bệnh trong các enzyme tham gia chuyển hóa acid béo 24.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Gan nhiễm mỡ cấp trong thai kỳ (AFLP) thường khởi phát từ tuần thứ 30 đến tuần thứ 38 của thai kỳ, tuy nhiên chẩn đoán đã được ghi nhận sớm nhất là vào tuần thứ 18 25 và muộn nhất là 4 ngày sau sinh 3,26.

Các triệu chứng ban đầu của AFLP thường không đặc hiệu (ví dụ: buồn nôn, nôn, đau bụng, mệt mỏi, đau đầu và/hoặc chán ăn). Nhiều bệnh nhân có tăng huyết áp, kèm hoặc không kèm protein niệu. Hội chứng tan máu, tăng men gan và giảm tiểu cầu (HELLP) xuất hiện ở 20% trường hợp, và 20% đến 40% bệnh nhân được chẩn đoán tiền sản giật có các dấu hiệu nặng 27. (Xem “Hội chứng HELLP (tan máu, tăng men gan và giảm tiểu cầu)” và “Tiền sản giật: Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)

Các dấu hiệu và triệu chứng của suy gan cấp, bao gồm vàng da, cổ trướng, bệnh não gan, đông máu nội mạch lan tỏa và hạ đường huyết tiến triển nhanh chóng. Hầu hết bệnh nhân đều xuất hiện tổn thương thận cấp và thường tiến triển đến suy đa tạng 4.

Có thể xảy ra tình trạng thiếu hụt arginine vasopressin (AVP-D, trước đây gọi là đái tháo nhạt trung tâm), được cho là do giảm nồng độ arginine vasopressin thứ phát sau việc giảm thanh thải vasopressinase do gan bị tổn thương 28. Viêm tụy cấp, đôi khi diễn tiến nặng, là trường hợp hiếm gặp và thường xảy ra trên nền rối loạn chức năng gan và thận 29.

Trong các trường hợp mẹ giảm thể tích tuần hoàn kết hợp với toan chuyển hóa do tổn thương gan, tưới máu tử cung – nhau bị giảm, dẫn đến kết quả theo dõi sức khỏe thai nhi thường không khả quan 30.

KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM, CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH VÀ GIẢI PHẪU BỆNH

Kết quả xét nghiệm

Tất cả bệnh nhân gan nhiễm mỡ cấp tính trong thai kỳ (AFLP) đều có sự gia tăng nồng độ aminotransferase (aspartate aminotransferase hoặc alanine aminotransferase), thường dao động từ 5 đến 10 lần giới hạn trên của mức bình thường (bảng 1) 27.

Các kết quả xét nghiệm khác có thể gặp bao gồm:

• Tăng bilirubin huyết thanh
• Hạ đường huyết
• Tăng creatinine huyết thanh
• Tăng số lượng bạch cầu
• Tăng nồng độ ammonia
• Tăng nồng độ urate
• Kéo dài thời gian prothrombin, tỷ số bình thường hóa quốc tế (INR), thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa (aPTT)
• Tăng thời gian thrombin
• Giảm nồng độ các chất ức chế đông máu (ví dụ: antithrombin)
• Giảm số lượng tiểu cầu
• Giảm fibrinogen
• Xuất hiện hồng cầu phân đoạn và hồng cầu hình gai (burr cells)
• Protein niệu
• Giảm cholesterol

Lưu ý: Trong thai kỳ bình thường, số lượng tiểu cầu trung bình thấp hơn một chút so với nữ giới không mang thai, nhưng thường vẫn nằm trong giới hạn bình thường. Thai kỳ cũng liên quan đến tình trạng tăng bạch cầu: số lượng bạch cầu trung tính bắt đầu tăng trong tháng thứ hai của thai kỳ và đạt trạng thái ổn định ở tam cá nguyệt thứ hai hoặc thứ ba, khi đó số lượng bạch cầu dao động từ 9.000 đến 15.000 tế bào/µL. Sự gia tăng sinh lý của mức lọc cầu thận trong thai kỳ dẫn đến giảm nồng độ creatinine huyết thanh, giảm trung bình 0,4 mg/dL (35 µmol/L) xuống mức bình thường từ 0,4 đến 0,8 mg/dL (35 đến 70 µmol/L) (bảng 2).

Chẩn đoán hình ảnh

Chẩn đoán hình ảnh gan không bắt buộc để chẩn đoán AFLP. (Xem ‘Chẩn đoán’ dưới đây.)

Các dấu hiệu X-quang đặc trưng của AFLP đã được mô tả trong một số báo cáo và chuỗi ca lâm sàng nhỏ. Siêu âm gan có thể cho thấy những thay đổi không đặc hiệu, bao gồm thâm nhiễm mỡ hoặc tăng âm, nhưng kết quả này không có giá trị chẩn đoán 27,31. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác có thể đặc hiệu hơn. Ví dụ, trong một báo cáo về 5 bệnh nhân AFLP, chụp cộng hưởng từ (MRI) nối tiếp cho thấy sự gia tăng tạm thời lượng mỡ có thể phát hiện được (tức là phân đoạn mỡ mật độ proton MRI > 5%), sau đó biến mất trong vòng hai tuần sau sinh 32. Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 19 bệnh nhân AFLP có thực hiện ít nhất một khảo sát hình ảnh, thâm nhiễm mỡ gan được tìm thấy trên siêu âm ở 3 trong số 11 bệnh nhân, trên cắt lớp vi tính (CT) ở 5 trong số 10 bệnh nhân và không tìm thấy trên MRI ở cả 5 bệnh nhân; trong đó có 3 bệnh nhân có kết quả siêu âm bình thường nhưng sau đó ghi nhận thâm nhiễm mỡ trên CT 33. (Xem ‘Đánh giá chẩn đoán’ dưới đây.)

Kết quả mô bệnh học

Sinh thiết hiếm khi cần thiết cho việc chẩn đoán hoặc quản lý điều trị. Nếu được thực hiện, hình ảnh thâm nhiễm mỡ vi hạt của các tế bào gan sưng phồng gợi ý mạnh mẽ đến AFLP 34,35.

Các giọt mỡ bao quanh nhân nằm ở trung tâm, khiến bào tương có vẻ ngoài dạng bọt. Tình trạng thâm nhiễm mỡ nổi bật ở vùng trung tâm và vùng giữa của tiểu thùy, thường chừa lại một dải tế bào giới hạn rõ ràng xung quanh khoảng cửa 36.

Khi thực hiện thủ thuật, nên lưu mẫu mô để nhuộm đặc biệt (nhuộm Oil Red O trên lát cắt đông lạnh hoặc soi kính hiển vi điện tử) nhằm xác nhận chẩn đoán ở những bệnh nhân không có hiện tượng không bào hóa rõ rệt (hình 1) 37,38.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Chẩn đoán phân biệt gan nhiễm mỡ cấp trong thai kỳ (AFLP) chủ yếu tập trung vào hội chứng HELLP (tán huyết, tăng men gan và giảm tiểu cầu) và tiền sản giật có dấu hiệu nặng (bảng 3 và bảng 1) 39. Giữa AFLP, hội chứng HELLP và tiền sản giật có dấu hiệu nặng có sự chồng lấp lớn về mặt lâm sàng 40. Thêm vào đó, một bệnh nhân có thể mắc đồng thời AFLP với hội chứng HELLP hoặc tiền sản giật có dấu hiệu nặng, khiến việc chẩn đoán trở nên phức tạp hơn.

Tăng huyết áp xuất hiện ở gần như 100% bệnh nhân tiền sản giật, 85% bệnh nhân HELLP và khoảng 50% bệnh nhân AFLP. Các triệu chứng và dấu hiệu suy gan nặng như hạ đường huyết, bệnh não gan, cổ trướng và rối loạn đông máu thường gợi ý đến AFLP nhiều hơn là hội chứng HELLP hay tiền sản giật có dấu hiệu nặng. AFLP là nguyên nhân gây suy gan cấp thường gặp nhất trong thai kỳ 41. Sự tổn thương đa cơ quan, đặc biệt là suy thận đi kèm, phổ biến hơn ở AFLP so với HELLP hoặc tiền sản giật có dấu hiệu nặng; trong khi đó, tăng huyết áp và protein niệu thường trầm trọng hơn trong HELLP và tiền sản giật có dấu hiệu nặng.

Ngoài ra, cần đánh giá các nguyên nhân gây bất thường chức năng gan không liên quan đến thai kỳ, bao gồm:

• Viêm gan (ví dụ: virus viêm gan B, virus herpes simplex, virus viêm gan E, viêm gan tự miễn).
• Bệnh sỏi mật.
• Hội chứng Budd-Chiari.
• Tổn thương gan do acetaminophen hoặc các loại thuốc khác.

Chẩn đoán phân biệt được thảo luận chi tiết hơn trong một mục riêng. (Xem “Rối loạn tăng huyết áp trong thai kỳ: Tiếp cận chẩn đoán phân biệt”.)

ĐÁNH GIÁ CHẨN ĐOÁN

Đối với các thai phụ ở nửa sau thai kỳ có triệu chứng buồn nôn, nôn, đau bụng, mệt mỏi, tăng huyết áp, đau đầu, vàng da và/hoặc chán ăn, cần tiến hành đánh giá để chẩn đoán phân biệt gan nhiễm mỡ cấp trong thai kỳ (AFLP), tiền sản giật có các dấu hiệu nặng, hội chứng HELLP (tán huyết, tăng men gan, giảm tiểu cầu), cũng như các bệnh lý khác có triệu chứng không điển hình tương tự (ví dụ: viêm gan do virus, ngộ độc acetaminophen) khi phù hợp về mặt lâm sàng.

Các thăm dò ban đầu bao gồm theo dõi dấu hiệu sinh tồn của mẹ, đánh giá nhận thức để tầm soát bệnh não và thực hiện các xét nghiệm sau:

• Công thức máu toàn bộ
• Creatinine
• Glucose
• Alanine aminotransferase (ALT) và aspartate aminotransferase (AST)
• Lactate dehydrogenase
• Bilirubin
• Urate
• Protein niệu (tỷ lệ protein/creatinine hoặc protein niệu 24 giờ)
• Thời gian prothrombin, chỉ số bình thường hóa quốc tế (INR)

Đối với những bệnh nhân có dấu hiệu suy gan (ví dụ: bệnh não, vàng da, rối loạn đông máu) hoặc ALT $\ge 5$ lần giới hạn trên của mức bình thường, cần khẩn trương thực hiện thêm các xét nghiệm, bao gồm định lượng nồng độ ammonia để hỗ trợ đánh giá nguy cơ phù não. (Xem “Suy gan cấp ở người lớn: Nguyên nhân, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Biểu hiện lâm sàng’.)

Bệnh nhân có dấu hiệu suy gan cấp nên được chuyển đến các trung tâm chuyên sâu để đánh giá khả năng ghép gan. (Xem ‘Xử trí ban đầu’ bên dưới.)

Vai trò của chẩn đoán hình ảnh đối với bệnh nhân nghi ngờ AFLP hiện chưa rõ ràng. Mặc dù một số phương pháp hình ảnh có thể mang tính đặc hiệu cao hơn siêu âm không thuốc cản quang, nhưng MRI và chụp cắt lớp vi tính (CT) cần được chỉ định thận trọng. Lý do là tính an toàn của MRI trong thai kỳ chưa được thiết lập đầy đủ như siêu âm, trong khi CT khiến mẹ và thai nhi tiếp xúc với bức xạ ion hóa 7,42. (Xem ‘Chẩn đoán hình ảnh’ ở trên và “Chẩn đoán hình ảnh ở bệnh nhân mang thai và cho con bú”.)

Đối với thai phụ nghi ngờ mắc bệnh đường mật (ví dụ: kết quả xét nghiệm sinh hóa gan theo kiểu ứ mật), phương pháp chẩn đoán hình ảnh thường được áp dụng là siêu âm bụng không thuốc cản quang 7. (Xem “Tiếp cận bệnh nhân có xét nghiệm gan bất thường”, phần ‘Đánh giá tăng phosphatase kiềm gan’.)

Vai trò của sinh thiết gan

Sinh thiết gan hiếm khi cần thiết cho bệnh nhân nghi ngờ AFLP. Chúng tôi chỉ chỉ định sinh thiết gan trong những trường hợp chẩn đoán không chắc chắn và kết quả sinh thiết sẽ ảnh hưởng trực tiếp đến hướng điều trị (ví dụ: bệnh nhân suy gan kéo dài sau sinh đang được đánh giá để ghép gan). Việc ổn định tình trạng sức khỏe của mẹ và chỉ định mổ lấy thai cấp cứu không được trì hoãn để chờ sinh thiết gan ở những bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng và kết quả xét nghiệm phù hợp với AFLP 26. Nếu thực hiện sinh thiết gan ở bệnh nhân có rối loạn đông máu, nên sử dụng phương pháp tiếp cận qua tĩnh mạch cổ vì nguy cơ chảy máu thấp hơn so với sinh thiết gan qua da 27. (Xem “Sinh thiết gan qua tĩnh mạch cổ”.)

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán sơ bộ gan nhiễm mỡ cấp tính trong thai kỳ (AFLP) thường dựa trên lâm sàng khi bệnh nhân trong nửa sau thai kỳ xuất hiện các triệu chứng điển hình (buồn nôn, nôn, đau bụng, mệt mỏi và/hoặc chán ăn) kèm theo suy giảm chức năng gan nghiêm trọng, sau khi đã loại trừ các nguyên nhân tiềm tàng khác.

Có một sự chồng lấp lớn về mặt lâm sàng giữa AFLP, hội chứng HELLP (tan máu, tăng men gan, giảm tiểu cầu) và tiền sản giật có dấu hiệu nặng; đôi khi rất khó để phân biệt rạch ròi giữa các bệnh lý này. Việc tổn thương đa cơ quan, bao gồm tổn thương thận cấp, bệnh não, rối loạn đông máu, viêm tụy, phù phổi và/hoặc hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS), sẽ giúp củng cố thêm chẩn đoán AFLP 43-45. (Xem thêm mục ‘Kết quả xét nghiệm’ và ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở trên.)

Ngoài ra, chẩn đoán AFLP không loại trừ khả năng bệnh nhân đồng thời mắc các bệnh lý gan do thai kỳ khác.

Một số nghiên cứu quy mô nhỏ đã xác định được các dấu ấn sinh học (biomarkers) có tiềm năng hỗ trợ đánh giá chẩn đoán 46,47; tuy nhiên, các dấu ấn này hiện chưa được sử dụng thường quy trong thực hành lâm sàng.

Kết quả chẩn đoán hình ảnh có thể hỗ trợ chẩn đoán, nhưng không bắt buộc phải thực hiện cho tất cả bệnh nhân nghi ngờ AFLP. (Xem thêm mục ‘Đánh giá chẩn đoán’ ở trên.)

Tiêu chuẩn Swansea

Tiêu chuẩn Swansea, bao gồm các triệu chứng lâm sàng, kết quả xét nghiệm và chẩn đoán hình ảnh, là một mô hình chẩn đoán AFLP đã được phê duyệt thông qua một nghiên cứu đoàn hệ với tỷ lệ mắc AFLP là 5,0 trường hợp trên 100.000 ca sinh 3,48.

Các tiêu chuẩn Swansea được liệt kê chi tiết dưới đây 3,27,49. Trong các nghiên cứu, số lượng tiêu chuẩn cần thiết để xác định chẩn đoán dương tính dao động từ 6 đến 9 tiêu chuẩn. Đáng lưu ý, các tiêu chuẩn này được thiết kế để áp dụng cho những bệnh nhân không mắc hội chứng HELLP hoặc tiền sản giật có dấu hiệu nặng, điều này phần nào hạn chế tính ứng dụng lâm sàng của chúng 27,50.

• Dấu hiệu và triệu chứng:
  • Nôn
  • Đau bụng
  • Khát nhiều/đa niệu
  • Bệnh não
• Kết quả xét nghiệm:
  • Tăng bilirubin (>0,8 mg/dL hoặc >14 micromol/L)
  • Hạ đường huyết (glucose <72 mg/dL hoặc <4 mmol/L)
  • Tăng bạch cầu (>11.000 tế bào/microL)
  • Tăng transaminase (AST hoặc ALT) (>42 IU/L)
  • Tăng ammonia (>47 micromol/L)
  • Tăng urate (>5,7 mg/dL hoặc >340 micromol/L)
  • Tổn thương thận cấp, hoặc creatinine >1,7 mg/dL (150 micromol/L)
  • Rối loạn đông máu hoặc thời gian prothrombin >14 giây
• Hình ảnh học: Cổ trướng hoặc gan sáng trên siêu âm
• Mô bệnh học: Thâm nhiễm mỡ vi thể (microvesicular steatosis) trên sinh thiết gan

Khi áp dụng tiêu chuẩn Swansea cho một nhóm 24 bệnh nhân nghi ngờ bệnh lý gan liên quan đến thai kỳ có thực hiện sinh thiết, việc xuất hiện ≥6 biến số bất thường có giá trị tiên đoán dương là 85% và giá trị tiên đoán âm là 100% đối với sự hiện diện của thâm nhiễm mỡ vi thể 48.

XỬ TRÍ BAN ĐẦU

Xử trí ban đầu cho bệnh nhân gan nhiễm mỡ cấp trong thai kỳ (AFLP) bao gồm việc chấm dứt thai kỳ nhanh chóng, bất kể tuổi thai, vì đây là biện pháp khởi đầu quá trình hồi phục của căn bệnh đe dọa tính mạng này. Đồng thời, bệnh nhân được điều trị nội khoa để ổn định tình trạng sức khỏe của người mẹ trong khi chờ gan hồi phục. Mặc dù việc phân biệt giữa AFLP, hội chứng HELLP và tiền sản giật nặng có thể gặp khó khăn, nhưng hướng xử trí lâm sàng cho cả ba chẩn đoán này là tương tự (chấm dứt thai kỳ nhanh chóng, hỗ trợ hồi sức cho mẹ); do đó, không được trì hoãn việc sinh con chỉ để xác định chính xác rối loạn tiềm ẩn.

Những bệnh nhân có dấu hiệu suy gan cấp (ví dụ: rối loạn đông máu, bệnh não gan) cần được chuyển đến trung tâm chuyên sâu để đánh giá chỉ định ghép gan. Mặc dù hầu hết bệnh nhân sẽ cải thiện sau khi sinh, việc chuyển viện là cần thiết để tránh chậm trễ trong quá trình đánh giá và đưa vào danh sách chờ ghép gan, nhằm giảm thiểu nguy cơ xảy ra các kết cục bất lợi. Việc quản lý bệnh nhân suy gan cấp được thảo luận trong một phần riêng biệt. (Xem “Suy gan cấp ở người lớn: Xử trí và tiên lượng” và “Ghép gan ở người lớn: Lựa chọn bệnh nhân và đánh giá tiền ghép”.)

Các nội dung chính trong quản lý thai kỳ bao gồm:

• Đánh giá rối loạn chức năng đa cơ quan và mức độ suy gan – Sau khi chẩn đoán sơ bộ AFLP, việc theo dõi sát các xét nghiệm cận lâm sàng là rất quan trọng vì những bệnh nhân này có nguy cơ suy đa tạng bên cạnh suy gan cấp 51:

  • Tổng phân tích tế bào máu
  • Bảng chuyển hóa toàn diện (bao gồm transaminase, bilirubin, creatinine, nitơ urê máu, điện giải đồ, glucose)
  • Ammonia
  • Thời gian prothrombin (PT), thời gian thromboplastin một phần (PTT), fibrinogen
  • Amylase, lipase

  Ngoài việc theo dõi các xét nghiệm, chúng tôi áp dụng thang điểm MELD (Model for End-stage Liver Disease) vì điểm MELD cao (đặc biệt là MELD ≥28) có liên quan đến việc tăng nguy cơ biến chứng cho người mẹ 52,53. (Xem “Thang điểm MELD”.)

• Hỗ trợ hồi sức tích cực – Việc chăm sóc những bệnh nhân này đòi hỏi một đội ngũ đa chuyên khoa bao gồm: y học bào thai, gây mê sản khoa, gan mật, sơ sinh và ngân hàng máu. Bệnh nhân thường cần được theo dõi tại đơn vị hồi sức tích cực (ICU), đặc biệt lưu ý tình trạng dịch vì bù dịch quá mức trong bối cảnh áp lực keo huyết tương thấp có thể dẫn đến phù phổi 4. Bệnh nhân được theo dõi thông qua khám lâm sàng, đánh giá trạng thái tinh thần, đo SpO2 và theo dõi cân bằng dịch, bao gồm cả lượng nước tiểu.

  Việc sử dụng các phương pháp theo dõi huyết động xâm lấn cần được cân nhắc kỹ so với nguy cơ tăng chảy máu trong tình trạng rối loạn đông máu. Tuy nhiên, nếu cần thiết lập đường truyền tĩnh mạch trung tâm, việc tiếp cận tĩnh mạch cảnh trong dưới hướng dẫn của siêu âm có thể làm giảm nguy cơ biến chứng. Chỉ định đặt catheter tĩnh mạch trung tâm và phương pháp tiếp cận cho bệnh nhân rối loạn đông máu và/hoặc giảm tiểu cầu được thảo luận chi tiết ở phần riêng. (Xem “Thiết lập đường truyền tĩnh mạch trung tâm ở người lớn: Nguyên tắc chung”.)

  Trạng thái tinh thần cần được đánh giá thường xuyên do nguy cơ bệnh não gan. Có thể cần thông khí cơ học để điều trị hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS).

• Theo dõi và điều trị hạ đường huyết – Nồng độ glucose huyết tương nên được đánh giá mỗi 6 đến 8 giờ nếu glucose huyết thanh ban đầu ở mức bình thường. Nếu nồng độ glucose có xu hướng giảm, cần theo dõi thường xuyên hơn, đồng thời đánh giá khả năng ghép gan 2. Truyền tĩnh mạch liên tục dung dịch dextrose 10% khi cần thiết để duy trì nồng độ glucose huyết tương trên 65 mg/dL (3,6 mmol/L). Hạ đường huyết là một biểu hiện thường gặp của suy gan cấp. (Xem “Suy gan cấp ở người lớn: Xử trí và tiên lượng”, mục ‘Bất thường chuyển hóa’.)

• Theo dõi và điều trị rối loạn đông máu – Rối loạn đông máu là một trong những chỉ số nhạy nhất để đánh giá chức năng gan. Số lượng tiểu cầu, chỉ số INR, thời gian PTT và nồng độ fibrinogen được theo dõi mỗi 4 đến 6 giờ cho đến khi tình trạng bệnh nhân ổn định và cải thiện. Rối loạn đông máu tiến triển nặng hơn là chỉ định để đẩy nhanh quá trình đánh giá ghép gan. Việc xử trí đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC) trong thai kỳ được mô tả chi tiết trong phần riêng. (Xem “Đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC) trong thai kỳ: Xử trí và tiên lượng”.)

• Theo dõi thai nhi – Nhịp tim thai cần được theo dõi liên tục; các kiểu nhịp tim thai bất thường sẽ ảnh hưởng đến mức độ khẩn cấp của việc chấm dứt thai kỳ. (Xem “Theo dõi nhịp tim thai phân loại I, II và III trong chuyển dạ: Xử trí”.)

• Magnesium sulfate – Đối với thai dưới 32 tuần, magnesium sulfate được chỉ định cho đến khi sinh hoặc trong vòng 24 giờ sau khi bắt đầu truyền nếu chưa sinh, nhằm giảm nguy cơ bại não, tử vong và xuất huyết não thất độ 3 hoặc 4 ở trẻ sơ sinh. Magnesium sulfate cũng được dùng cho bệnh nhân tiền sản giật nặng để dự phòng sản giật, bất kể tuổi thai. Liều dùng cần được điều chỉnh ở bệnh nhân suy thận. (Xem “Tác dụng bảo vệ thần kinh của magnesium sulfate trong tử cung” và “Tiền sản giật: Xử trí trong và sau sinh và tiên lượng dài hạn”, mục ‘Liều dùng’.)

• Các liệu pháp khác – Dữ liệu từ các loạt ca bệnh cho thấy thay huyết tương điều trị (TPE) có thể là một lựa chọn cho những bệnh nhân có bệnh lý tiến triển mặc dù đã chấm dứt thai kỳ 54. Tuy nhiên, TPE không được làm chậm trễ quá trình ghép gan ở những bệnh nhân suy gan cấp. (Xem ‘Quản lý sau sinh’ bên dưới.)

CHẤM DỨT THAI KỲ

Khi bệnh nhân được chẩn đoán gan nhiễm mỡ cấp trong thai kỳ, cần lập kế hoạch để tiến hành chấm dứt thai kỳ sớm. Phương thức sinh phụ thuộc vào tốc độ và mức độ suy sụp của mẹ/thai nhi cũng như khả năng sinh ngả âm đạo thành công.

Khởi phát chuyển dạ là một lựa chọn hợp lý nếu các xét nghiệm đánh giá sức khỏe thai nhi cho kết quả an tâm, khả năng sinh ngả âm đạo cao trong vòng 24 giờ và diễn tiến bệnh không tiến triển nhanh trong khoảng thời gian đó. Có thể sử dụng các thuốc làm chín cổ tử cung nếu cổ tử cung chưa thuận lợi. (Xem “Khởi phát chuyển dạ: Các kỹ thuật làm chín cổ tử cung trước khởi phát”.)

Trong trường hợp khả năng sinh ngả âm đạo thành công trong vòng 24 giờ thấp, hoặc có lo ngại về tình trạng suy sụp nhanh chóng của mẹ/thai nhi, thì việc chỉ định mổ lấy thai thay vì khởi phát chuyển dạ là hợp lý. Trong một bài tổng quan, tỷ lệ mổ lấy thai ghi nhận là 66,7% (298/447) 30. Tuy nhiên, cần ổn định tình trạng người mẹ trước phẫu thuật, đặc biệt lưu ý điều chỉnh các rối loạn đông máu 6. (Xem “Đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC) trong thai kỳ: Biểu hiện lâm sàng, nguyên nhân và chẩn đoán”.)

Gây tê trục thần kinh để giảm đau chuyển dạ và/hoặc hỗ trợ sinh có thể không thực hiện được ở những bệnh nhân có rối loạn đông máu. Ngưỡng số lượng tiểu cầu để thực hiện các kỹ thuật gây tê trục thần kinh thay đổi tùy theo quan điểm của mỗi lâm sàng viên và được cá thể hóa dựa trên các yếu tố của bệnh nhân. (Xem “Tác dụng không mong muốn của giảm đau và gây tê trục thần kinh trong sản khoa”, phần ‘Giảm đau trục thần kinh và giảm tiểu cầu’.)

QUẢN LÝ SAU SINH

Theo dõi và diễn tiến ở người mẹ

Ba nguyên nhân chính gây bệnh lý và tử vong ở người mẹ là xuất huyết, suy gan và tổn thương thận cấp 30. Trong vài thập kỷ qua, tỷ lệ tử vong ở sản phụ đã giảm từ trên 75% xuống còn dưới 5% 3,4,38,55,56. Sự cải thiện này nhờ vào nhiều yếu tố: chẩn đoán sớm gan nhiễm mỡ cấp trong thai kỳ (AFLP), cuộc chuyển dạ nhanh chóng và những tiến bộ trong hồi sức cấp cứu 27.

Ở hầu hết bệnh nhân, AFLP thường hồi phục hoàn toàn sau sinh, chức năng gan trở về bình thường trong vòng 7 đến 10 ngày 4. Chức năng gan và tình trạng rối loạn đông máu thường bắt đầu cải thiện trong vòng vài ngày sau sinh. Tuy nhiên, đã có báo cáo về tình trạng suy giảm chức năng gan, thận và rối loạn đông máu thoáng qua trong giai đoạn quanh sinh, điều này nhấn mạnh nhu cầu tiếp tục theo dõi sau sinh 4.

Chúng tôi kiểm tra các chỉ số men gan, creatinine và xét nghiệm đông máu mỗi 6 giờ cho đến khi ghi nhận xu hướng giảm rõ rệt, sau đó mới giảm tần suất xét nghiệm. Một số bệnh nhân có diễn tiến kéo dài với suy đa tạng, đòi hỏi quản lý hỗ trợ tại đơn vị hồi sức tích cực (ICU), bao gồm:

• Thông khí cơ học.
• Lọc máu đối với suy thận cấp.
• Hỗ trợ dinh dưỡng do viêm tụy đi kèm.
• Truyền chế phẩm máu do tan máu kéo dài hoặc xuất huyết sau sinh do đờ tử cung hoặc chảy máu vết mổ 7.

Việc quản lý những bệnh nhân này tương tự như các bệnh nhân người lớn suy gan cấp hoặc xuất huyết sau sinh và được thảo luận chi tiết trong các phần riêng biệt. (Xem “Suy gan cấp ở người lớn: Quản lý và tiên lượng” và “Xuất huyết sau sinh: Quản lý nội khoa và can thiệp tối thiểu”.)

Bệnh nhân AFLP hiếm khi cần ghép gan vì hầu hết cải thiện nhờ chăm sóc hỗ trợ và cho thai nhi ra đời kịp thời 26,57-59. Khi cần ghép gan do suy gan cấp liên quan đến thai kỳ, kết quả dài hạn tương đương với bệnh nhân không mang thai. Trong một phân tích dữ liệu danh sách chờ của Mạng lưới chia sẻ cơ quan hợp nhất (UNOS) bao gồm 3.542 phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ suy gan cấp, có 39 bệnh nhân (1%) suy gan liên quan đến AFLP 59. Trong nhóm này, 21 bệnh nhân đã được ghép gan. Tỷ lệ sống sót sau 5 năm không có sự khác biệt đáng kể giữa bệnh nhân ghép gan do suy gan liên quan đến thai kỳ so với suy gan không liên quan đến thai kỳ (86% so với 81%).

Ngoài ra, có các báo cáo về thay huyết tương sau sinh ở những bệnh nhân không cải thiện sau khi sinh và điều trị hỗ trợ 54,60-65. Trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu gồm 298 bệnh nhân AFLP, tỷ lệ tử vong tương đương giữa nhóm có và không thực hiện thay huyết tương (lần lượt là 14% và 18%) 65. Tuy nhiên, sau khi kiểm soát mức độ nghiêm trọng của bệnh và các yếu tố nhiễu tiềm ẩn khác, thay huyết tương được ghi nhận là có liên quan đến tỷ lệ tử vong 60 ngày thấp hơn.

Hệ lụy dài hạn đối với người mẹ sau AFLP hiện chưa rõ ràng vì hầu hết các nghiên cứu không theo dõi bệnh nhân sau giai đoạn hậu sản tức thì, và căn bệnh này cũng hiếm gặp 27. Dữ liệu hạn chế cho thấy không có di chứng từ chính bệnh lý gan này 4,27,66.

Xét nghiệm di truyền

Do có mối liên hệ giữa thiếu hụt LCHAD ở thai nhi và gan nhiễm mỡ cấp tính trong thai kỳ (AFLP) ở người mẹ, trẻ sinh ra từ những người mẹ mắc AFLP cần được theo dõi các biểu hiện của thiếu hụt LCHAD, đặc biệt là hạ đường huyết. Việc xét nghiệm phân tử đối với long-chain 3-hydroxyacyl CoA dehydrogenase (LCHAD) ở trẻ sơ sinh được khuyến cáo vì chẩn đoán sớm thiếu hụt LCHAD ở trẻ sơ sinh có thể cứu sống bệnh nhi 67,68. Tuy nhiên, hầu hết trẻ sơ sinh đều xuất hiện các triệu chứng liên quan đến thiếu hụt LCHAD trước khi có kết quả xét nghiệm phân tử. Việc xét nghiệm nên được phối hợp thực hiện với chuyên gia về chuyển hóa hoặc di truyền. Nếu trẻ sơ sinh có kết quả xét nghiệm dương tính với thiếu hụt LCHAD, cha mẹ sẽ được tầm soát. Nếu cha mẹ dương tính, có thể chỉ định tầm soát cho các thành viên khác trong gia đình.

Ít nhất, cần thực hiện xét nghiệm biến thể gây bệnh G1528C vì đây là biến thể phổ biến nhất. Nếu bệnh nhân có kết quả âm tính với biến thể này, thiếu hụt LCHAD vẫn có thể xảy ra do nhiều biến thể gây bệnh khác. Trong trường hợp này, chúng tôi đề xuất xét nghiệm các khiếm khuyết khác trong quá trình oxy hóa acid béo (ví dụ: thiếu hụt medium-chain acyl CoA dehydrogenase, short-chain acyl-CoA dehydrogenase) 11,19. (Xem “Tổng quan về rối loạn oxy hóa acid béo” và “Các rối loạn oxy hóa acid béo cụ thể”.)

Danh sách các phòng xét nghiệm cung cấp dịch vụ xét nghiệm di truyền hiện có tại Danh bạ Xét nghiệm Di truyền.

Kết cục chu sinh

AFLP làm tăng nguy cơ tử vong và bệnh tật chu sinh 3,4. Có khả năng phần lớn, nếu không muốn nói là tất cả, các ca tử vong ở thai nhi và trẻ sơ sinh là thứ phát sau sự suy sụp tình trạng sức khỏe của người mẹ và/hoặc hậu quả của sinh non. Toan chuyển hóa ở mẹ gây giảm lưu lượng máu tử cung, dẫn đến thiếu oxy thai nhi và cuối cùng là ngạt thai. Trong trường hợp thiếu hụt LCHAD, các acid béo không được oxy hóa sẽ truyền sang mẹ thông qua nhau thai thay vì tích tụ ở thai nhi, do đó không phải là nguyên nhân trực tiếp gây tử vong thai nhi.

Nếu không phát hiện khiếm khuyết oxy hóa acid béo ở trẻ, con của những người mẹ mắc AFLP dường như không có tác động bất lợi lâu dài từ chính rối loạn này. Nếu phát hiện khiếm khuyết oxy hóa acid béo, tiên lượng lâu dài phụ thuộc vào các biểu hiện lâm sàng của khiếm khuyết đó, dao động từ nhẹ đến nặng (bảng 4) 11,27,69. Biểu hiện lâm sàng và tiên lượng của các rối loạn oxy hóa acid béo được thảo luận riêng. (Xem “Tổng quan về rối loạn oxy hóa acid béo”.)

Nguy cơ tái phát trong các lần mang thai tiếp theo

Gan nhiễm mỡ cấp tính trong thai kỳ (AFLP) đã được ghi nhận tái phát trong các lần mang thai sau, ngay cả khi kết quả xét nghiệm biến thể gây bệnh thiếu hụt LCHAD là âm tính; tuy nhiên, tỷ lệ tái phát chính xác hiện vẫn chưa được xác định 15,50,70-74.

Cần tư vấn cho bệnh nhân về khả năng tái phát nếu họ có dự định mang thai trong tương lai. Những trường hợp này nên được phối hợp quản lý cùng với chuyên gia y học bào thai.

Bệnh nhân có tiền sử AFLP cần được theo dõi chặt chẽ trong những lần mang thai tiếp theo. Bệnh nhân nên được khuyến cáo đi khám ngay khi xuất hiện bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào của AFLP (ví dụ: mệt mỏi, buồn nôn và nôn mới xuất hiện, đau đầu, đau bụng trên, vàng da). Ngoài việc chăm sóc tiền sản định kỳ (theo dõi cân nặng, huyết áp, xét nghiệm nước tiểu), bác sĩ cần hỏi về các dấu hiệu và triệu chứng của AFLP, thăm khám vàng da và thực hiện sàng lọc cận lâm sàng thường xuyên.

Nếu AFLP từng xảy ra vào tam cá nguyệt thứ ba, các xét nghiệm (ví dụ: aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, blood urea nitrogen/creatinine, prothrombin time/activated partial thromboplastin time) sẽ được thực hiện tại lần khám tiền sản đầu tiên, tiếp theo là một lần trong tam cá nguyệt thứ hai, và sau đó là tại mỗi lần thăm khám trong tam cá nguyệt thứ ba. Trong tam cá nguyệt thứ ba, lịch tái khám được sắp xếp 1 đến 2 tuần một lần và hàng tuần sau tuần thứ 34. Nếu AFLP từng xảy ra vào tam cá nguyệt thứ hai, việc giám sát này sẽ bắt đầu trước khoảng một tháng so với tuổi thai tại thời điểm chẩn đoán lần trước.