Phòng ngừa và xử trí tác dụng phụ ở bệnh nhân sử dụng opioid cho đau mạn tính

TÓM TẮT

Táo bón do opioid – Tác dụng không mong muốn thường gặp và kéo dài nhất khi sử dụng opioid mạn tính là táo bón do opioid (OIC). (Xem ‘Rối loạn chức năng ruột do opioid’ ở dưới.)

Việc chẩn đoán dựa trên tiền sử lâm sàng, thăm khám thực thể (bao gồm thăm trực tràng khi cần thiết) và các xét nghiệm chẩn đoán hạn chế tùy theo chỉ định lâm sàng. Các tiêu chuẩn chẩn đoán hiện có sẵn (tiêu chuẩn Rome-IV). (Xem ‘Chẩn đoán’ ở dưới.)

Chúng tôi đề xuất điều trị dự phòng cho tất cả bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu dùng opioid (Khuyến cáo 2C). Phương pháp sử dụng là dùng hàng ngày các thuốc nhuận tràng kích thích như senna, có hoặc không kèm thuốc làm mềm phân, hoặc thuốc nhuận tràng thẩm thấu (bảng 2). (Xem ‘Phòng ngừa’ ở dưới.)

Đối với những bệnh nhân xuất hiện OIC dù đã dự phòng, chúng tôi đề xuất điều trị bổ sung bằng các thuốc nhuận tràng thông thường thay vì bắt đầu ngay bằng thuốc kê đơn chuyên biệt (Khuyến cáo 2C). Với hầu hết bệnh nhân, chúng tôi chuyển sang một loại thuốc nhuận tràng khác với loại đã dùng dự phòng, tăng liều tùy theo khả năng dung nạp (bảng 1). Cần tránh dùng lactulose ở bệnh nhân không dung nạp lactose, và chỉ hạn chế dùng thuốc làm mềm phân cho bệnh nhân có phân cứng và khô. Chúng tôi chỉ dành thuốc probiotics cho những trường hợp táo bón nặng, kháng với các phương pháp điều trị khác, do dữ liệu về hiệu quả và liều dùng còn hạn chế, cũng như thiếu sự quản lý của cơ quan liên bang đối với các sản phẩm hiện có. (Xem ‘Xử trí ban đầu’ và ‘Các liệu pháp khác’ ở dưới.)

Những bệnh nhân không đi ngoài trong nhiều ngày và không có bằng chứng tắc ruột hoặc liêt ruột có thể cần được lấy phân bằng tay (manual disimpaction). Sau khi đã loại trừ hoặc giải quyết xong tình trạng phân bị nén chặt, có thể bắt đầu liệu pháp nhuận tràng.

Việc tăng cường uống nước, bổ sung chất xơ hòa tan trong chế độ ăn và tăng cường hoạt động thể chất có thể giúp ích cho một số bệnh nhân (bảng 1). Không nên tăng chất xơ nếu bệnh nhân trong tình trạng suy kiệt, nghi ngờ tắc ruột hoặc không duy trì được tình trạng bù nước. (Xem ‘Xử trí ban đầu’ ở dưới.)

Đối với bệnh nhân OIC kháng trị không có tắc ruột, chúng tôi đề xuất thử nghiệm dùng PAMORA (Khuyến cáo 2B). Việc lựa chọn thuốc là theo kinh nghiệm, trong đó methylnaltrexone đường tiêm dưới da có nhiều kinh nghiệm sử dụng nhất. (Xem ‘Xử trí táo bón do opioid kháng trị’ ở dưới.)

Nếu ưu tiên dùng thuốc đường uống, các lựa chọn bao gồm naloxegol, methylnaltrexone đường uống hoặc naldemedine. Một lựa chọn thay thế khác là linaclotide. (Xem ‘Các liệu pháp khác’ ở dưới.)

Các lâm sàng cần thận trọng khi dùng PAMORAS cho bệnh nhân có tổn thương thành ruột đã biết hoặc nghi ngờ, do các tác dụng phụ nghiêm trọng hiếm gặp quan sát được với methylnaltrexone, và phải ngừng thuốc ngay lập tức nếu các triệu chứng tiêu hóa trở nên trầm trọng hơn. (Xem ‘Methylnaltrexone’ ở dưới.)

An thần và lú lẫn – Liệu pháp opioid có thể gây buồn ngủ hoặc lú lẫn, các triệu chứng này thường giảm dần sau vài ngày hoặc vài tuần nhưng có thể kéo dài. Cách tiếp cận điều trị theo từng bước bao gồm (xem ‘Buồn ngủ và lú lẫn’ ở dưới):

• Đánh giá và điều trị các nguyên nhân góp phần nếu phù hợp với mục tiêu chăm sóc. Giảm hoặc ngừng sử dụng đồng thời các thuốc tác động lên hệ trung ương, đặc biệt là các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương.
• Nếu hiệu quả giảm đau đạt yêu cầu, việc thử nghiệm giảm liều opioid theo kinh nghiệm là bước đầu hợp lý. Nếu hiệu quả giảm đau không đạt yêu cầu, các lựa chọn bao gồm xoay vòng opioid hoặc dùng thêm thuốc giảm đau phối hợp để đạt được hiệu quả tiết kiệm opioid (opioid-sparing effect). Một lựa chọn khác là thử nghiệm dùng thuốc kích thích tâm thần như methylphenidate hoặc modafinil. (Xem ‘Thuốc kích thích tâm thần’ ở dưới.)

Các tác dụng không mong muốn khác

Buồn nôn thường xảy ra khi bắt đầu dùng opioid, nhưng hiếm khi kéo dài. Các phương án xử trí bao gồm giảm liều opioid, xoay vòng opioid hoặc thay đổi đường dùng thuốc. Những bệnh nhân không đáp ứng với các phương pháp này cần được đánh giá các nguyên nhân khác và điều trị nguyên nhân đó nếu tìm thấy. Nếu không, chúng tôi điều trị theo kinh nghiệm bằng thuốc chống nôn (bảng 5). (Xem ‘Buồn nôn và nôn’ ở dưới.)

Các lựa chọn điều trị cho chứng giật cơ (myoclonus) bao gồm: clonazepam 0,5 mg uống mỗi 6 đến 8 giờ, lorazepam 0,5 đến 1 mg đường uống, ngậm dưới lưỡi hoặc tiêm tĩnh mạch mỗi 2 đến 3 giờ, thuốc chống co giật hoặc xoay vòng opioid. (Xem ‘Giật cơ’ ở dưới.)

Bệnh nhân suy tuyến sinh dục có triệu chứng cần được đánh giá rủi ro và lợi ích tiềm năng của liệu pháp thay thế hormone. (Xem ‘Tác dụng nội tiết thần kinh’ ở dưới.)

Opioid có thể làm trầm trọng thêm hội chứng ngưng thở khi ngủ sẵn có, gây ra ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn ở những bệnh nhân có cơ địa, hoặc gây ngưng thở khi ngủ trung ương hoặc hỗn hợp. Bệnh nhân có các triệu chứng nghi ngờ liên quan đến giấc ngủ hoặc buồn ngủ ban ngày nên được đánh giá thêm bằng đa ký giấc ngủ (polysomnography – PSG). (Xem ‘Rối loạn nhịp thở khi ngủ’ ở dưới.)

Suy hô hấp hiếm khi xảy ra khi opioid được sử dụng theo các hướng dẫn được chấp nhận. Các lâm sàng nên thảo luận với bệnh nhân và người chăm sóc về việc kê đơn phối hợp “bút tiêm” hoặc bình xịt naloxone để dự phòng tại nhà khi cần thiết. (Xem ‘Suy hô hấp’ ở dưới.)

Ngứa do opioid ít gặp nhưng gây khó chịu. Các lựa chọn điều trị bao gồm thuốc kháng histamin, paroxetine hoặc xoay vòng opioid. (Xem ‘Ngứa’ ở dưới.)

Cần cân nhắc tình trạng tăng cảm đau do opioid (opioid-induced hyperalgesia) khi bệnh nhân tăng đau và run, thường kèm theo suy giảm nhận thức, xảy ra trong quá trình tăng liều opioid. Các lựa chọn điều trị bao gồm xoay vòng opioid hoặc chuyển sang thuốc giảm đau không phải opioid. (Xem ‘Tăng cảm đau do opioid’ ở dưới.)

GIỚI THIỆU

Opioid là phương pháp điều trị chủ lực cho tình trạng đau mạn tính mức độ nặng ở những bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển hoặc các bệnh lý mạn tính nghiêm trọng khác. Mặc dù thuốc opioid gây ra nhiều tác dụng phụ đáng kể và vốn liên quan đến các vấn đề nghiêm trọng như rối loạn sử dụng chất và nghiện, kinh nghiệm trong kiểm soát đau do ung thư cho thấy nhóm thuốc này có tiềm năng được sử dụng an toàn và hiệu quả cho mọi kiểu đau (ví dụ: đau thân thể, đau tạng, đau thần kinh). (Xem “Kiểm soát đau do ung thư bằng opioid: Tối ưu hóa hiệu quả giảm đau” và “Kiểm soát đau do ung thư: Nguyên tắc chung và quản lý nguy cơ cho bệnh nhân sử dụng opioid”.)

Thuật ngữ “đau mạn tính không do ung thư” chưa có định nghĩa rõ ràng, nhưng nhìn chung được hiểu là áp dụng cho các hội chứng đau cơ xương khớp thường gặp như viêm khớp, đau thắt lưng và đau đầu. Việc sử dụng opioid dài hạn cho các tình trạng này gây nhiều tranh cãi hơn so với trường hợp đau do ung thư. Đối với bệnh nhân đau mạn tính không do ung thư, quyết định khởi đầu liệu pháp opioid cần được cân nhắc kỹ lưỡng. (Xem “Sử dụng opioid trong quản lý đau mạn tính ở người lớn” và “Tổng quan về quản lý dược lý đối với đau mạn tính ở người lớn”, phần ‘Opioid’.)

Hệ quả đối với sức khỏe cộng đồng từ việc lạm dụng opioid đòi hỏi tất cả bác sĩ lâm sàng phải chịu trách nhiệm quản lý nguy cơ khi kê đơn thuốc cho các mục đích y tế hợp pháp. Điều này áp dụng cho mọi hình thức sử dụng opioid trên mọi quần thể bệnh nhân. (Xem “Kiểm soát đau do ung thư: Nguyên tắc chung và quản lý nguy cơ cho bệnh nhân sử dụng opioid”, phần ‘Đánh giá và quản lý nguy cơ cho bệnh nhân sử dụng opioid’; “Rối loạn sử dụng opioid: Dịch tễ học, đặc điểm lâm sàng, hệ quả sức khỏe, tầm soát và đánh giá” và “Sử dụng opioid trong quản lý đau mạn tính ở người lớn”, phần ‘Đánh giá nguy cơ trước khi bắt đầu điều trị’.)

Liệu pháp opioid liên quan đến nhiều tác dụng phụ, phổ biến nhất là các phản ứng trên đường tiêu hóa hoặc thần kinh. Mức độ nhạy cảm với tác dụng phụ của opioid có sự khác biệt rõ rệt giữa từng cá thể, có thể do yếu tố di truyền, tuổi tác, bệnh lý đi kèm hoặc tương tác thuốc. Việc đánh giá và quản lý tác dụng phụ là thực hành tốt nhất trong quá trình điều trị bằng opioid. Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, không thể đạt được sự cân bằng tối ưu giữa hiệu quả giảm đau và tác dụng phụ, tình trạng này được gọi là “đáp ứng kém”. Khi bệnh nhân đang trong quá trình chuẩn liều mà xác định có đáp ứng kém với một loại opioid cụ thể, cần cân nhắc các hướng tiếp cận sau:

• Cải thiện việc kiểm soát triệu chứng của tác dụng phụ giới hạn liều.
• Chuyển sang loại opioid khác (xoay vòng opioid).
• Bổ sung liệu pháp khác (thuốc giảm đau không opioid, thuốc giảm đau hỗ trợ hoặc các phương pháp điều trị không dùng thuốc) nhằm tăng hiệu quả giảm đau ngay cả khi giảm liều opioid.

Bài tổng quan này sẽ đề cập đến vấn đề phòng ngừa và quản lý các biến cố bất lợi cụ thể ở bệnh nhân đang điều trị opioid mạn tính. Việc quản lý tác dụng phụ ở bệnh nhân sử dụng opioid cho đau cấp tính sau phẫu thuật hoặc trong tình trạng bệnh lý cấp cứu được thảo luận ở các chủ đề khác. (Xem “Kiểm soát đau ở bệnh nhân người lớn nguy kịch”, phần ‘Tác dụng bất lợi của thuốc giảm đau opioid’.)

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG RUỘT DO OPIOID

Từ lâu đã có ghi nhận rằng opioid ảnh hưởng đến nhu động đường tiêu hóa. Các tác động thường gặp bao gồm tăng nhu động phân đoạn và giảm nhu động đẩy (peristalsis). Hệ quả thường biểu hiện dưới dạng táo bón. Các rối loạn nhu động và những tác động khác liên quan đến opioid cũng có thể dẫn đến buồn nôn, chướng bụng, cảm giác no sớm hoặc đau bụng. Đôi khi, bệnh nhân xuất hiện tình trạng liệt ruột hoặc hội chứng đặc trưng bởi mức độ đau bụng tương đối cao, một tình trạng được gọi là “hội chứng ruột do thuốc gây nghiện” 1. Về lý thuyết, đau trong tình trạng này có thể liên quan đến tương tác giữa việc tăng nhu động không đẩy và tình trạng tăng cảm giác đau tạng (visceral hyperalgesia), tương tự như cơ chế trong các rối loạn chức năng tiêu hóa. Nếu hiện tượng tăng cảm giác đau tạng đang xảy ra, nó có thể liên quan đến hiện tượng tăng cảm giác đau do opioid. Tuy nhiên, chưa có bằng chứng trực tiếp nào hỗ trợ cho cơ chế bệnh sinh này. (Xem ‘Tăng cảm giác đau do opioid’ bên dưới.)

Táo bón

Ở bệnh nhân ung thư điều trị bằng opioid, tỷ lệ táo bón có thể lên tới 60 đến 90 phần trăm. Trên lâm sàng, người ta giả định rằng opioid đóng vai trò quan trọng bất kể các yếu tố góp phần khác 2. Táo bón có thể ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống, cũng như các kiểu sử dụng opioid, việc tận dụng nguồn lực và chi phí điều trị 3,4.

Các yếu tố góp phần

Nhiều yếu tố góp phần vào sự phát triển của tình trạng táo bón do opioid (OIC) ở bệnh nhân sử dụng opioid toàn thân:

• Opioid gắn vào các thụ thể đặc hiệu trong đường tiêu hóa và hệ thần kinh trung ương để làm giảm nhu động ruột.
• Thời gian vận chuyển qua đường tiêu hóa kéo dài làm tăng tái hấp thu nước và chất điện giải từ phân, đồng thời giảm tiết dịch mật và dịch tụy khiến phân bị mất nước nhiều hơn.
• Việc sử dụng đồng thời các thuốc gây táo bón khác (ví dụ: thuốc chống trầm cảm ba vòng), tình trạng mất nước, tuổi cao, hạn chế vận động, bất thường chuyển hóa (ví dụ: tăng calci máu), hóa trị liệu (đặc biệt là các dẫn xuất vinca alkaloids) và tắc ruột do khối u cũng có thể là những yếu tố góp phần. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và các yếu tố nguy cơ của tiêu chảy, táo bón và thủng ruột liên quan đến hóa trị”, phần ‘Táo bón’ và “Chăm sóc giảm nhẹ tắc ruột ở bệnh nhân ung thư”.)

Không phải tất cả các chế phẩm opioid đều gây táo bón như nhau. Mặc dù kết quả từ các thử nghiệm ngẫu nhiên còn nhiều tranh cãi 5-8, hai phân tích hệ thống trên bệnh nhân sử dụng opioid cho đau do ung thư và không do ung thư đã kết luận rằng tình trạng táo bón ít xảy ra hơn khi dùng fentanyl qua da so với morphine giải phóng kéo dài đường uống 9,10. Hiện chưa có các so sánh trực tiếp về tác dụng gây táo bón của những thuốc này, và do thiếu các báo cáo quan sát về sự khác biệt tác động lên ruột, lời giải thích cho những quan sát này tập trung vào đường dùng. Đường dùng không qua miệng được cho là tác động ít hơn đến các thụ thể opioid so với đường uống, và vì lý do này, có thể gây táo bón ít hơn. (Xem “Kiểm soát đau ung thư bằng opioid: Tối ưu hóa giảm đau”, phần ‘Fentanyl’.)

Ngoài ra, một chế phẩm kết hợp oxycodone và naloxone giải phóng kéo dài theo tỷ lệ cố định 2:1 hiện đã có mặt tại một số quốc gia, liên quan đến tình trạng ít táo bón hơn mà không làm giảm hiệu quả giảm đau (trong phạm vi liều đã được phê duyệt) hoặc độ an toàn so với liều tương đương của oxycodone đơn độc 11. (Xem ‘Các thuốc đối kháng opioid đường uống khác’ bên dưới.)

Chẩn đoán

Việc chẩn đoán táo bón do opioid (OIC) cần dựa trên tiền sử lâm sàng, thăm khám thực thể phù hợp (bao gồm thăm khám trực tràng, trừ khi có chống chỉ định) và các xét nghiệm chẩn đoán hạn chế. Tiêu chuẩn chẩn đoán OIC hiện nay áp dụng theo tiêu chuẩn ROME-IV 12, bao gồm các triệu chứng táo bón mới xuất hiện hoặc trầm trọng hơn khi bắt đầu, thay đổi hoặc tăng liều điều trị bằng opioid, kèm theo ít nhất hai trong các biểu hiện sau:

• Rặn khi đại tiện trong hơn 1/4 số lần đi ngoài.
• Phân cứng hoặc vón cục trong hơn 1/4 số lần đi ngoài.
• Cảm giác đại tiện không hết phân trong hơn 1/4 số lần đi ngoài.
• Cảm giác tắc nghẽn vùng hậu môn – trực tràng trong hơn 1/4 số lần đi ngoài.
• Cần thực hiện các thủ thuật hỗ trợ đại tiện trong hơn 1/4 số lần đi ngoài (ví dụ: dùng tay hỗ trợ, đè ép vùng chậu).
• Số lần đại tiện tự nhiên ít hơn 3 lần mỗi tuần.

Hiếm gặp hơn, OIC mức độ nặng có thể gây tình trạng tắc ruột kèm tiêu chảy do ứ đọng phân phía trên (postobstructive diarrhea).

Nếu tình trạng táo bón khởi phát hoặc trở nên tồi tệ hơn song hành với các thay đổi trong phác đồ opioid, không cần thực hiện thêm các đánh giá chuyên sâu. Tuy nhiên, khi không có yếu tố thúc đẩy rõ ràng, cần đánh giá các nguyên nhân thay thế hoặc các yếu tố góp phần gây bệnh. Thăm khám thực thể cần tập trung vào việc xác định xem có tổn thương thực thể nào gây ra các triệu chứng này hay không 12. Thăm khám hậu môn – trực tràng kỹ lưỡng có thể giúp phát hiện các vấn đề cấu trúc và tình trạng ứ phân.

Hiện có rất ít dữ liệu về giá trị lâm sàng của các xét nghiệm trong nghi ngờ OIC. Nếu có chỉ định lâm sàng, các xét nghiệm cơ bản (như công thức máu, canxi huyết thanh, hormone kích thích tuyến giáp) là hợp lý, vì tăng canxi máu và suy giáp có thể góp phần gây táo bón. Chụp X-quang bụng không chuẩn bị có thể xác định tình trạng ứ phân và mức độ ứ đọng. Đôi khi, soi đại tràng được chỉ định để đánh giá các tổn thương trong lòng ruột đi kèm. Các yếu tố có thể khắc phục được gây táo bón cần được xử trí thích hợp.

Phòng ngừa

Dự phòng là chiến lược ưu tiên. Tất cả bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ (ví dụ: tuổi cao, hạn chế vận động, chế độ ăn kém, bệnh lý trong ổ bụng, bệnh lý thần kinh, tăng canxi máu, sử dụng đồng thời các thuốc gây táo bón khác) nên được cân nhắc điều trị dự phòng bằng thuốc nhuận tràng khi bắt đầu dùng opioid. Theo quy ước, việc này được thực hiện bằng thuốc nhuận tràng kích thích (ví dụ: senna, bắt đầu với 2 viên vào buổi tối), thuốc nhuận tràng thẩm thấu (ví dụ: polyethylene glycol, lactulose hoặc magie sulfat), hoặc phối hợp cả hai. Có nhiều lựa chọn điều trị:

• Một số bệnh nhân đã từng thử thuốc nhuận tràng kích thích và không ưa chuộng do tác dụng phụ gây đau bụng. Nhóm này có thể được điều trị bằng liều hàng ngày của thuốc nhuận tràng thẩm thấu (ví dụ: polyethylene glycol [PEG] 17 g [một thìa canh đầy] hoặc lactulose [30 mL]).
• Ngược lại, một số bệnh nhân dung nạp tốt thuốc nhuận tràng kích thích nhưng lại thu được lợi ích từ việc sử dụng thuốc nhuận tràng thẩm thấu khi cần thiết (ví dụ: PEG 17 g hoặc lactulose 30 mL khi cần).
• Thông thường, nên tránh dùng lactulose ở những bệnh nhân không dung nạp lactose.
• Cuối cùng, đối với những bệnh nhân gặp phiền toái do phân cứng và khô, có thể bổ sung thuốc làm mềm phân docusate hàng ngày vào phác đồ nhuận tràng kích thích.

Cần khuyến khích tất cả bệnh nhân tăng lượng dịch nạp vào và tăng cường vận động; nên tăng lượng chất xơ hòa tan trong chế độ ăn trừ khi bệnh nhân quá suy kiệt, hạn chế lượng dịch đường uống hoặc nghi ngờ có tắc ruột. Ngoài ra, cần đảm bảo sự thoải mái và riêng tư khi đại tiện (bảng 1). Tư thế ngồi xổm có thể cải thiện việc đại tiện vì giúp làm thẳng góc hậu môn – trực tràng, từ đó giảm tình trạng rặn 13. Các thiết bị hỗ trợ tư thế ngồi xổm hoặc bán ngồi xổm hiện đã có sẵn trên thị trường 14.

Xử trí ban đầu

Hướng tiếp cận trong xử trí ban đầu của chúng tôi như sau:

Đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao hoặc đã xuất hiện táo bón do opioid (OIC), chúng tôi đề xuất sử dụng các thuốc nhuận tràng thông thường làm lựa chọn hàng đầu. Việc lựa chọn thuốc và liều dùng thường dựa trên kinh nghiệm lâm sàng. Mặc dù một thử nghiệm ngẫu nhiên quy mô nhỏ cho thấy sennosides có hiệu quả tương đương nhưng chi phí thấp hơn lactulose 15, tuy nhiên hiện chưa có các thử nghiệm ngẫu nhiên với cỡ mẫu đủ lớn để so sánh giữa sennosides, lactulose hoặc PEG 16.

Nếu bệnh nhân dung nạp tốt với liệu pháp nhuận tràng thông thường nhưng hiệu quả chưa đạt yêu cầu, cần xem xét tăng liều:

• Đối với thuốc nhuận tràng tiếp xúc: Có thể tăng gấp đôi hoặc gấp ba liều trừ khi bệnh nhân xuất hiện triệu chứng co thắt bụng hoặc tiêu chảy.
• Đối với thuốc nhuận tràng thẩm thấu: Có thể tăng liều (dùng một hoặc hai lần mỗi ngày) cho đến khi xuất hiện tiêu chảy, sau đó giảm liều xuống.

Ngoài ra, nếu phác đồ dự phòng không hiệu quả, có thể chuyển sang chiến lược nhuận tràng thông thường khác (ví dụ: từ nhuận tràng tiếp xúc sang nhuận tràng thẩm thấu hoặc ngược lại) (bảng 1). Chúng tôi lưu ý tránh dùng lactulose cho bệnh nhân bất dung nạp lactose và chỉ hạn chế dùng thuốc làm mềm phân, chẳng hạn như docusate, cho những bệnh nhân có phân khô, cứng.

Những bệnh nhân không đi ngoài trong nhiều ngày và không có dấu hiệu tắc ruột hoặc liệt ruột có thể gặp tình trạng phân đóng khối (impaction). Thông thường, có thể làm sạch trực tràng và đại tràng xích-ma thấp bằng thụt dầu khoáng, sau đó là thụt thuốc kích thích; tuy nhiên, trong một số trường hợp có thể cần phải lấy phân bằng tay. Sau khi loại trừ hoặc xử lý hết tình trạng phân đóng khối, mới bắt đầu điều trị bằng thuốc nhuận tràng.

Một số bệnh nhân cũng có thể cải thiện chức năng ruột thông qua thay đổi chế độ ăn uống (tăng cường uống nước và bổ sung chất xơ hòa tan) cũng như tăng cường hoạt động thể chất. Lưu ý: không tăng cường chất xơ nếu bệnh nhân trong tình trạng suy kiệt, hạn chế lượng nước đưa vào cơ thể hoặc nghi ngờ có tắc ruột.

Sử dụng probiotic thường xuyên có thể cải thiện tình trạng táo bón mạn tính; do tính an toàn của liệu pháp này, việc dùng thử cho bệnh nhân OIC là hợp lý. (Xem thêm mục ‘Các liệu pháp khác’ bên dưới.)

Việc sử dụng thuốc nhuận tràng thông thường được khuyến cáo dựa trên kinh nghiệm lâm sàng rộng rãi, dù các bằng chứng chất lượng cao về hiệu quả đối với OIC vẫn còn hạn chế 16-20. Có bằng chứng về lợi ích trong điều trị táo bón vô căn mạn tính; tuy nhiên, trong một đánh giá hệ thống và phân tích gộp năm 2011 về hiệu quả của thuốc nhuận tràng trong táo bón vô căn mạn tính 21, các tác giả đã phân tích 7 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trên 1411 bệnh nhân (nhóm dùng thuốc nhuận tràng n = 876; nhóm giả dược n = 535) điều trị bằng thuốc nhuận tràng kích thích hoặc thẩm thấu. Kết quả cho thấy thuốc nhuận tràng ưu việt hơn giả dược về đáp ứng đi ngoài tự nhiên (tỷ số nguy cơ gộp [RR] 2,24, 95% CI 1,93-2,61) và thay đổi tần suất đi ngoài (mức tăng trung bình giữa nhóm nhuận tràng và giả dược là 2,55 lần [từ 1,53 đến 3,57]). Thuốc nhuận tràng cũng giúp giảm rặn khi đi ngoài (RR 1,52, 95% CI 1,18-1,96), cải thiện độ đặc của phân và giảm tình trạng phân cứng (RR 1,55, 95% CI 1,33-1,82). (Xem thêm “Chuẩn bị ruột trước nội soi đại tràng ở người lớn” và “Xử trí táo bón mạn tính ở người lớn”, phần ‘Các thuốc nhuận tràng bổ sung cho các triệu chứng dai dẳng’.)

Có nhiều lựa chọn cho liệu pháp nhuận tràng thông thường (bảng 2) và chưa có dữ liệu cho thấy phương pháp nào ưu việt hơn phương pháp nào. Trong một đánh giá hệ thống của Cochrane về xử trí OIC ở bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn cuối, 4 thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh các loại thuốc nhuận tràng khác nhau không cho thấy sự khác biệt đáng kể 22. Việc lựa chọn phương pháp cụ thể nên phù hợp với nguyện vọng của bệnh nhân (bảng 1). Đối với bệnh nhân bất dung nạp lactose, lactulose có thể gây đầy hơi, đau bụng, co thắt và chướng bụng; do đó nên tránh sử dụng cho đối tượng này 23.

Trước đây, việc phối hợp thuốc làm mềm phân với thuốc nhuận tràng là rất phổ biến, nhưng các nghiên cứu hiện nay cho thấy điều này không thực sự cần thiết:

• Có rất ít bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng các chất diện hoạt trong điều trị táo bón mạn tính. Các thuốc làm mềm phân, chẳng hạn như docusate sodium, nhằm mục đích làm giảm sức căng bề mặt của phân, giúp nước dễ dàng thấm vào phân hơn. Mặc dù ít tác dụng phụ, nhưng các thuốc này kém hiệu quả hơn các loại nhuận tràng khác 24. (Xem thêm “Xử trí táo bón mạn tính ở người lớn”, phần ‘Chất diện hoạt (thuốc làm mềm phân)’.)
• Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 74 bệnh nhân chăm sóc cuối đời (hospice) — với hơn 95% bệnh nhân dùng opioid liên tục trong suốt 10 ngày thử nghiệm — không thấy có lợi ích đáng kể khi phối hợp docusate với sennosides so với sennosides phối hợp giả dược 25.

Từ những quan sát hạn chế này, việc cá thể hóa sử dụng thuốc làm mềm phân, chẳng hạn như docusate, là hợp lý và chỉ nên dùng khi bệnh nhân mô tả phân khô và cứng. Trên thực tế, các lâm sàng thường phối hợp docusate và một thuốc nhuận tràng tiếp xúc, chẳng hạn như senna, như một hướng tiếp cận hàng đầu cho táo bón mà không quá chú trọng đến việc có đủ các chỉ định cụ thể cho chất diện hoạt hay không.

Quản lý táo bón do opioid kháng trị

Khi các phương pháp tiếp cận thông thường không đạt hiệu quả tối ưu, cần cân nhắc các chiến lược dành cho tình trạng kháng trị. Đối với các trường hợp táo bón do opioid (OIC) kháng trị, có nhiều phương pháp can thiệp (bảng 2), bao gồm liệu pháp đối kháng thụ thể opioid và lubiprostone, vốn đã được phê duyệt cụ thể cho chỉ định này. Mặc dù nhiều loại thuốc trong số đó, bao gồm lubiprostone, chưa được thử nghiệm trực tiếp trên bệnh nhân ung thư và các phê duyệt của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chỉ dành cho OIC ở bệnh nhân đau không do ung thư, chúng vẫn được sử dụng cho OIC kháng trị ở bệnh nhân ung thư.

Nhìn chung, chúng tôi ưu tiên sử dụng thuốc đối kháng thụ thể mu-opioid tác dụng ngoại biên (PAMORA) cho đa số bệnh nhân. Việc lựa chọn thuốc mang tính chất kinh nghiệm vì hiện chưa có các thử nghiệm chất lượng cao nào so sánh trực tiếp giữa các thuốc sẵn có 26. Với hầu hết bệnh nhân, chúng tôi gợi ý methylnaltrexone. Nếu ưu tiên đường uống, các lựa chọn bao gồm naloxegol, methylnaltrexone đường uống hoặc naldemedine (nếu có).

Các khuyến cáo dựa trên đồng thuận về việc sử dụng thuốc kê đơn điều trị OIC đã được Hiệp hội Tiêu hóa Hoa Kỳ (AGA) công bố 27. Các hướng dẫn này khuyến nghị sử dụng Chỉ số chức năng ruột (BFI) để đánh giá OIC (bảng 3) 28 và đề xuất cân nhắc các liệu pháp kê đơn khi bệnh nhân đạt điểm số ≥30 sau khi đã sử dụng các can thiệp hàng đầu (như thuốc nhuận tràng, làm mềm phân, hoặc chất tạo khối). Tuy nhiên, trên thực tế lâm sàng, quyết định chuyển sang thử nghiệm thuốc kê đơn thường dựa trên đánh giá toàn diện hơn. Đánh giá này bao gồm nhiều yếu tố như mức độ khó chịu do táo bón của bệnh nhân, phản ứng tâm lý đối với các chiến lược không kê đơn khác và phạm vi chi trả bảo hiểm cho chi phí thuốc. Do có rất nhiều phương pháp điều trị không kê đơn có thể thử nghiệm phối hợp ở các liều lượng khác nhau, quyết định xác định triệu chứng của bệnh nhân là “kháng trị” và chuyển sang hướng dùng thuốc kê đơn cần được xác định thông qua thảo luận với bệnh nhân về gánh nặng, rủi ro và chi phí liên quan đến đợt điều trị tiếp theo.

Thuốc đối kháng thụ thể opioid

Chúng tôi đề nghị sử dụng các thuốc đối kháng thụ thể mu-opioid tác dụng ngoại biên (PAMORAs) cho bệnh nhân táo bón do opioid (OIC) kháng trị, trong trường hợp không có tắc nghẽn đường tiêu hóa. Cần tránh sử dụng các thuốc này nếu bệnh nhân có tắc nghẽn đường tiêu hóa.

Lợi ích của nhóm thuốc PAMORAs trong điều trị OIC kháng trị ở bệnh nhân ung thư hoặc các bệnh lý giai đoạn tiến triển khác đã được xem xét trong các phân tích gộp sau đây:

Một đánh giá của Cochrane năm 2022 đã tổng hợp kết quả từ 10 thử nghiệm với tổng số 1343 người trưởng thành mắc ung thư ở bất kỳ giai đoạn nào hoặc đang trong giai đoạn chăm sóc giảm nhẹ của bất kỳ bệnh lý nào 29. Trong đó bao gồm: hai thử nghiệm về naldemedine đường uống, ba thử nghiệm về naloxone phối hợp oxycodone, một thử nghiệm về naloxone đơn trị liệu và bốn thử nghiệm về methylnaltrexone tiêm dưới da. Các kết luận sau đây đã được rút ra:

• Tất cả các thử nghiệm đều có nguy cơ sai lệch, chủ yếu do nguy cơ sai lệch trong đánh giá (detection bias) cao vì thiếu làm mù khi đánh giá kết quả.
• Có bằng chứng mức độ tin cậy trung bình cho thấy naldemedine đường uống giúp cải thiện chức năng ruột trong hai tuần ở bệnh nhân ung thư mắc OIC (2 thử nghiệm, 418 người tham gia, RR 2,00, 95% CI 1,59-2,52). Có bằng chứng mức độ tin cậy rất thấp cho thấy naldemedine không ảnh hưởng đến hội chứng cai opioid (1 thử nghiệm, 112 người tham gia). Tuy nhiên, naldemedine làm tăng nguy cơ biến cố bất lợi (2 nghiên cứu, 418 bệnh nhân, RR 1,49, 95% CI 1,19-1,87, bằng chứng chất lượng trung bình), trong đó thường gặp nhất là tiêu chảy.
• Dữ liệu hiện tại không đủ để đánh giá lợi ích và rủi ro của naloxone đơn trị liệu so với giả dược (1 thử nghiệm bắt chéo, 17 bệnh nhân). Có bằng chứng mức độ tin cậy thấp cho thấy oxycodone/naloxone không ảnh hưởng đến hiệu quả giảm đau. Không có thử nghiệm nào đánh giá đáp ứng nhu động ruột của liệu pháp phối hợp trong hai tuần đầu tiên sử dụng. Có bằng chứng mức độ tin cậy rất thấp cho thấy oxycodone/naloxone không làm tăng nguy cơ biến cố bất lợi nghiêm trọng, và bằng chứng mức độ tin cậy thấp cho thấy thuốc không làm tăng nguy cơ của bất kỳ biến cố bất lợi nào.
• Methylnaltrexone cải thiện chức năng ruột, với số lần đi tiêu tự phát nhiều hơn trong vòng 24 giờ (2 nghiên cứu, 287 bệnh nhân, RR 2,97, 95% CI 2,13-4,13, bằng chứng mức độ tin cậy thấp) và trong vòng hai tuần (2 nghiên cứu, 305 bệnh nhân, RR 8,15, 95% CI 4,76-13,95, bằng chứng mức độ tin cậy trung bình) ở người bệnh đang được chăm sóc giảm nhẹ. Methylnaltrexone cũng làm tăng tỷ lệ bệnh nhân báo cáo cải thiện tình trạng đại tiện vào cuối thử nghiệm (2 nghiên cứu, 287 bệnh nhân, RR 2,32, 95% CI 1,64-3,27, bằng chứng mức độ tin cậy thấp). Có bằng chứng mức độ tin cậy thấp cho thấy tỷ lệ hội chứng cai opioid không bị ảnh hưởng bởi methylnaltrexone, và bằng chứng mức độ tin cậy thấp cho thấy thuốc làm tăng các biến cố bất lợi (3 nghiên cứu, 518 bệnh nhân, RR 1,17, 95% CI 1,05-1,30). Có rất ít hoặc không có sự khác biệt về nguy cơ đi tiêu tự phát, đánh giá của bệnh nhân về tình trạng cải thiện đại tiện, hoặc các triệu chứng cai opioid giữa liều thấp và liều cao methylnaltrexone (1 mg so với ≥ 5 mg tiêm dưới da).

Một phân tích gộp khác đánh giá 23 thử nghiệm đối chứng với giả dược của các thuốc PAMORAs và kết luận rằng methylnaltrexone, naldemedine, naloxegol và naloxone đều vượt trội hơn so với giả dược, với RR thất bại trong điều trị là 0,63 (95% CI 0,56-0,71) đối với naloxone (5 thử nghiệm, 838 người tham gia, bằng chứng mức độ tin cậy trung bình); 0,65 (95% CI 0,52-0,82) đối với naldemedine (4 thử nghiệm, 1525 người tham gia, bằng chứng mức độ tin cậy trung bình); 0,77 (95% CI 0,61-0,97) đối với naloxegol (3 thử nghiệm, 1522 người tham gia, bằng chứng chất lượng trung bình); 0,68 (95% CI 0,58-0,80) đối với alvimopan (4 thử nghiệm, 1579 người tham gia, bằng chứng mức độ tin cậy trung bình) và 0,62 (95% CI 0,50-0,76) đối với methylnaltrexone (6 thử nghiệm, 1622 người tham gia, bằng chứng chất lượng cao).

Các phần tiếp theo sẽ xem xét dữ liệu chi tiết cho từng loại thuốc.

Methylnaltrexone

Methylnaltrexone là một chất đối kháng thụ thể opioid mu tác dụng ngoại vi (PAMORA). Tương tự như các thuốc khác trong nhóm này, methylnaltrexone có khả năng xuyên qua hàng rào máu não rất hạn chế, do đó không gây ra các triệu chứng của hội chứng cai opioid.

Tại Hoa Kỳ, dạng tiêm dưới da được phê duyệt để điều trị táo bón do opioid (OIC) cho bệnh nhân đau mạn tính không do ung thư và bệnh nhân mắc bệnh lý giai đoạn cuối đang chăm sóc giảm nhẹ nhưng đáp ứng kém với các thuốc nhuận tràng truyền thống. Dạng uống (450 mg, một lần mỗi ngày) được phê duyệt điều trị OIC ở bệnh nhân đau mạn tính không do ung thư; thuốc có thể được sử dụng off-label cho bệnh nhân ung thư mắc OIC.

Hiệu quả của methylnaltrexone tiêm dưới da trong điều trị OIC đã được chứng minh qua nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên và được xác nhận bởi nhiều phân tích gộp 22,30-32. Trong một phân tích mạng lưới gồm 21 thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đánh giá các thuốc điều trị OIC, methylnaltrexone tiêm dưới da cho thấy khả năng cải thiện OIC vượt trội hơn đáng kể so với lubiprostone, naloxegol, methylnaltrexone đường uống và prucalopride (một chất vận động ruột, đồng vận chọn lọc cao với thụ thể 5-hydroxytryptamine typ 4 [5HT4]) 31,33.

Khi điều trị dài hạn, methylnaltrexone tiêm dưới da có thể dùng cách ngày hoặc 3 ngày một lần; tần suất dùng thuốc có thể tăng lên nếu cần, nhưng không quá một lần mỗi ngày. Liều phê duyệt cho dạng tiêm như sau:

• 8 mg: cho bệnh nhân nặng từ 38 đến 61 kg.
• 12 mg: cho bệnh nhân nặng từ 62 đến 114 kg.
• 0,15 mg/kg: cho bệnh nhân có cân nặng nằm ngoài các khoảng trên.

Việc sử dụng methylnaltrexone dài hạn được ghi nhận là hiệu quả và an toàn 34,35.

Liều cao hơn có thể mang lại thêm lợi ích, mặc dù dữ liệu hiện còn hạn chế. Trong thử nghiệm nêu trên, một nhóm phụ gồm 41 bệnh nhân đã được tăng liều trong tuần điều trị thứ hai do hiệu quả hạn chế (20 bệnh nhân ở nhóm methylnaltrexone và 21 bệnh nhân ở nhóm placebo với thể tích tương đương) 36.

Tỷ lệ bệnh nhân đi tiêu trong vòng 4 giờ sau khi tăng liều methylnaltrexone lên 0,3 mg/kg là 24% (so với 15% trong vòng 4 giờ với liều 0,15 mg/kg trước đó). Tỷ lệ tương ứng ở nhóm placebo là 8% trước và 7% sau khi tăng liều. Đặc điểm của các biến cố bất lợi ở những bệnh nhân tăng liều không có sự khác biệt giữa hai nhóm.

Mặc dù dữ liệu còn ít, các bằng chứng hiện có cho thấy methylnaltrexone đường uống có hiệu quả và dung nạp tốt trong điều trị OIC mà không ảnh hưởng tiêu cực đến hiệu quả giảm đau, ít nhất là ở những bệnh nhân đau mạn tính không do ung thư 37-39.

Đã có những lo ngại về tình trạng đau bụng nghiêm trọng và thủng ruột ở bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối điều trị OIC bằng methylnaltrexone 40-42. Điều này khiến FDA đưa ra cảnh báo cho các lâm sàng viên cần thận trọng khi chỉ định methylnaltrexone cho bệnh nhân có tổn thương thành ruột (đã biết hoặc nghi ngờ) và phải ngưng thuốc ngay lập tức nếu các triệu chứng tiêu hóa trầm trọng hơn 43.

Naloxegol

Naloxegol, một dẫn xuất pegylated của naloxone, cho thấy hiệu quả trong điều trị táo bón do opioid (OIC) kháng trị ở bệnh nhân đau không do ung thư mà không làm mất tác dụng giảm đau. Lợi ích này ở bệnh nhân đau mạn tính không do ung thư đã được chứng minh qua một thử nghiệm giai đoạn 2 và hai thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược giai đoạn 3 44,45. Một nghiên cứu tiến cứu không ngẫu nhiên trên 124 bệnh nhân ung thư bị OIC ghi nhận hiệu quả và tính an toàn của thuốc ở những bệnh nhân không đáp ứng với các liệu pháp nhuận tràng thông thường 46. Tại Hoa Kỳ, naloxegol được phê duyệt để điều trị OIC ở bệnh nhân đau không do ung thư và có thể được sử dụng ngoài chỉ định (off-label) cho bệnh nhân ung thư. Cơ quan Quản lý Thuốc Châu Âu (EMA) đã phê duyệt naloxegol trong điều trị OIC mà không giới hạn chỉ định cho nhóm đau không do ung thư.

Tương tự như trường hợp của methylnaltrexone, các ca thủng đường tiêu hóa đã được báo cáo khi sử dụng naloxegol 47.

Naldemedine

Naldemedine là một thuốc đối vận thụ thể opioid ngoại vi (PAMORA) dùng đường uống. Hiệu quả của thuốc trong điều trị OIC đã được chứng minh qua hai thử nghiệm giai đoạn III, mù đôi, có đối chứng với giả dược, thiết kế tương tự nhau trong thời gian 12 tuần (COMPOSE 1 và 2) trên bệnh nhân đau mạn tính không do ung thư kèm OIC 48. Người đáp ứng được định nghĩa là bệnh nhân có từ 9 tuần đáp ứng dương tính (PRW) trở lên trong tổng số 12 tuần, bao gồm cả 3 PRW trong 4 tuần cuối cùng. PRW được xác định là có ít nhất 3 lần đại tiện tự phát mỗi tuần và số lần đại tiện tăng thêm ít nhất 1 lần mỗi tuần so với ban đầu.

• Nghiên cứu COMPOSE 1 thu nhận 547 đối tượng (274 dùng naldemedine 0,2 mg/ngày và 273 dùng giả dược).
• Nghiên cứu COMPOSE 2 thu nhận 553 đối tượng (277 dùng naldemedine 0,2 mg/ngày và 276 dùng giả dược).

Tỷ lệ người đáp ứng trong nhóm dùng naldemedine cao hơn đáng kể (nghiên cứu I: 47,6% so với 34,6%; nghiên cứu II: 52,5% so với 33,6%). Naldemedine cho thấy mức tăng tần suất đại tiện tự phát hàng tuần so với ban đầu cao hơn đáng kể ngay từ tuần thứ 1, và sự khác biệt này duy trì xuyên suốt 12 tuần nghiên cứu. Trong cả hai nghiên cứu, naldemedine được dung nạp tốt; các tác dụng phụ phát sinh do điều trị với tỷ lệ lớn hơn 5% bao gồm đau bụng (17% so với 5% ở nhóm giả dược trong nghiên cứu I) và tiêu chảy (18% so với 8% ở nhóm giả dược trong nghiên cứu I). Naldemedine không gây ra các dấu hiệu hoặc triệu chứng cai opioid và không làm ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả giảm đau của opioid. Hai thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng bổ sung sau đó trên bệnh nhân đau mạn tính không do ung thư cũng đưa ra kết luận tương tự 49,50.

Dựa trên kết quả từ COMPOSE 1 và 2, naldemedine được phê duyệt tại Hoa Kỳ để điều trị OIC ở bệnh nhân trưởng thành đau mạn tính không do ung thư 51. Tuy nhiên, hiệu quả của naldemedine trong điều trị OIC cho bệnh nhân ung thư cũng được ghi nhận qua một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược giai đoạn III (tỷ lệ đáp ứng 71% với liều 0,2 mg/ngày so với 34% ở nhóm giả dược, áp dụng tiêu chí tương tự như các thử nghiệm COMPOSE) 52, và thuốc có thể được dùng ngoài chỉ định cho nhóm bệnh nhân này. EMA đã phê duyệt naldemedine trong điều trị OIC mà không giới hạn chỉ định cho nhóm đau không do ung thư 53.

Alvimopan

Alvimopan là một thuốc đối vận thụ thể mu-opioid ngoại biên (PAMORA) dùng đường uống, đã được phê duyệt tại Hoa Kỳ để kiểm soát ngắn hạn tình trạng liệt ruột sau phẫu thuật ở bệnh nhân trải qua các thủ thuật cắt bỏ đoạn ruột. (Xem “Liệt ruột sau phẫu thuật” và “Các biện pháp phòng ngừa liệt ruột kéo dài sau phẫu thuật”, mục ‘Các thuốc đối vận thụ thể mu-opioid ngoại biên’.)

Lợi ích của alvimopan đối với tình trạng táo bón do opioid (OIC) đã được chứng minh trong một phân tích gộp từ bốn thử nghiệm ngẫu nhiên (1.693 bệnh nhân, tất cả đều có đau không do ung thư 54-57), trong đó nguy cơ tương đối (RR) tiếp diễn tình trạng táo bón khi sử dụng alvimopan là 0,71 (95% CI 0,65-0,78) 30. Trong một trong các thử nghiệm, việc điều trị chủ động không làm tăng nhu cầu sử dụng thuốc opioid hay làm tăng điểm số cường độ đau 56. Thuốc này cụ thể không được phê duyệt cho OIC vì một nghiên cứu an toàn 12 tháng chưa được công bố trước đó ở những bệnh nhân điều trị opioid cho đau mạn tính đã cho thấy tỷ lệ báo cáo nhồi máu cơ tim ở nhóm sử dụng alvimopan cao hơn so với nhóm giả dược 58. Mặc dù mối quan hệ nhân quả chưa được thiết lập, nhưng nếu không có thêm thông tin, việc sử dụng thuốc này trong điều trị ngoại trú cho OIC ở bệnh nhân ung thư không được khuyến cáo.

Các thuốc đối vận opioid đường uống khác

Các thuốc đối vận opioid đường uống khác cũng có sẵn để điều trị OIC kháng trị.

Naloxone đường uống (1 đến 12 mg), một thuốc đối vận opioid, đã được sử dụng để điều trị OIC. Trong một phân tích gộp gồm bốn thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược (798 bệnh nhân, chủ yếu sử dụng opioid cho đau không do ung thư 59-62), RR cho tình trạng táo bón tiếp diễn thấp hơn đáng kể với naloxone (RR 0,64, 95% CI 0,56-0,78) 30. Tuy nhiên, thuốc chỉ có sinh khả dụng 3% 63 khi dùng đường uống và vì lý do này, có thể làm đảo ngược tác dụng toàn thân của opioid, dẫn đến nguy cơ làm trầm trọng thêm tình trạng đau hoặc gây ra các triệu chứng cai thuốc.

Một loại viên nang naloxone giải phóng kéo dài mới dường như an toàn và hiệu quả trong việc điều trị OIC mà không ảnh hưởng đến tác dụng giảm đau mong muốn của opioid 64. Tuy nhiên, công thức này hiện chưa có sẵn hoặc chưa được phê duyệt tại bất kỳ quốc gia nào.

Sự kết hợp theo tỷ lệ cố định của oxycodone giải phóng nhanh và naloxone hiện có sẵn trên thị trường (Targin và Targinact) tại Đức, Canada và một số quốc gia khác. Một công thức oxycodone phối hợp naloxone tác dụng kéo dài (Targiniq ER) đã được phê duyệt tại Hoa Kỳ để điều trị đau từ trung bình đến nặng khi các lựa chọn điều trị khác không mang lại hiệu quả đầy đủ 11,59. Mặc dù sự kết hợp thuốc này không có chỉ định trên nhãn cho việc giảm hoặc phòng ngừa OIC tại Hoa Kỳ, một số quốc gia như Canada đã phê duyệt sự kết hợp liều cố định này để điều trị đau mạn tính, đồng thời giảm hoặc phòng ngừa OIC ở những bệnh nhân cần sử dụng opioid. Việc phê duyệt này dựa trên các nghiên cứu ngẫu nhiên chứng minh rằng ở những bệnh nhân đau mạn tính không do ác tính, oxycodone/naloxone giúp cải thiện chức năng ruột trong trung hạn tốt hơn so với dùng riêng oxycodone hoặc morphin mà vẫn duy trì được hiệu quả giảm đau 65.

Lubiprostone

Lubiprostone là thuốc kích hoạt kênh clorua loại 2, giúp tăng tiết dịch trong lòng ruột. Hiệu quả của thuốc trong điều trị táo bón do opioid (OIC) đã được khẳng định qua ít nhất ba thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng 66,67. Trong thử nghiệm lớn nhất, 418 bệnh nhân đau mạn tính không do ung thư kèm OIC được chỉ định ngẫu nhiên sử dụng lubiprostone (liều 24 mcg, hai lần mỗi ngày) hoặc giả dược trong 12 tuần 66. Nhóm bệnh nhân dùng lubiprostone cải thiện đáng kể tần suất đại tiện tự phát, giảm khó chịu ở bụng, giảm rặn, giảm mức độ nghiêm trọng của táo bón và cải thiện độ đặc của phân. Bệnh nhân đánh giá hiệu quả của lubiprostone cao hơn giả dược trong 11/12 tuần điều trị, với các tác dụng phụ nhìn chung có thể chấp nhận được (buồn nôn: 17% ở nhóm lubiprostone so với 6% ở nhóm giả dược; tiêu chảy: 10% so với 3%; và chướng bụng: 8% so với 2%).

Mặt khác, hiệu quả của lubiprostone không được ghi nhận trong một thử nghiệm pha III thứ ba với thiết kế tương tự trên 451 bệnh nhân đau mạn tính không do ung thư 68. Các tác giả đã thực hiện phân tích gộp từ cả ba thử nghiệm và kết luận rằng hiệu quả của lubiprostone trong điều trị OIC có thể chỉ giới hạn ở những bệnh nhân không sử dụng opioid methadone.

Tại Hoa Kỳ, lubiprostone được phê duyệt để điều trị OIC ở bệnh nhân đang sử dụng liệu pháp opioid cho các cơn đau mạn tính không do ung thư, bao gồm cả bệnh nhân đau mạn tính liên quan đến tiền sử ung thư hoặc các phương pháp điều trị ung thư mà không cần tăng liều opioid thường xuyên (ví dụ: hàng tuần).

Các phương pháp điều trị khác

Đối với bệnh nhân OIC kháng trị với các phương pháp điều trị khác, chúng tôi đôi khi xem xét các tác nhân thay thế vốn đã có dữ liệu hỗ trợ trong các dạng táo bón khác. Ví dụ bao gồm:

• Probiotics – Chúng tôi chỉ cân nhắc sử dụng probiotics cho những bệnh nhân bị táo bón nặng kháng trị với các phương pháp khác, do dữ liệu hỗ trợ về hiệu quả và liều dùng còn hạn chế, cũng như thiếu sự kiểm soát của cơ quan chức năng đối với các sản phẩm sẵn có. Các thử nghiệm nhỏ, ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược về probiotics ở bệnh nhân táo bón mạn tính không mắc hội chứng ruột kích thích và ở người bình thường có xu hướng đi tiêu ít cho thấy có sự cải thiện về tần suất đại tiện và độ đặc của phân 69. Tuy nhiên, một đánh giá hệ thống đã kết luận rằng cho đến khi có các nghiên cứu quy mô lớn hơn, hiện chưa có đủ dữ liệu để khuyến cáo sử dụng probiotics trong quản lý táo bón nặng 70.
• Linaclotide – Linaclotide, một chất đồng vận guanylate cyclase-C được phê duyệt để điều trị hội chứng ruột kích thích và táo bón vô căn mạn tính, có thể hiệu quả trên bệnh nhân OIC. Chúng tôi thường bắt đầu với liều 145 mcg mỗi ngày một lần. Nếu bệnh nhân vẫn còn triệu chứng sau hai đến bốn tuần điều trị, liều linaclotide có thể tăng lên 290 mcg mỗi ngày một lần. Nếu phản ứng vẫn không đầy đủ sau hai đến bốn tuần dùng liều tối đa dung nạp, cần ngưng linaclotide và xem xét phương pháp điều trị thay thế. (Xem “Quản lý táo bón không đáp ứng dai dẳng ở người lớn”, phần ‘Các chất đồng vận thụ thể guanylate cyclase-C’.)
• Prucalopride – Prucalopride, một chất đồng vận thụ thể 5HT4 có độ chọn lọc cao đóng vai trò là chất tăng nhu động ruột, được phê duyệt để điều trị táo bón vô căn mạn tính; thuốc này cũng có thể được xem xét dùng thử cho bệnh nhân OIC. (Xem “Quản lý táo bón không đáp ứng dai dẳng ở người lớn”, phần ‘Prucalopride (thuốc tăng nhu động ruột)’.)

Khuyến cáo từ các nhóm chuyên gia

Năm 2019, Hiệp hội Tiêu hóa Hoa Kỳ (AGA) đã ban hành hướng dẫn điều trị táo bón do opioid (OIC) 27:

• Các thuốc nhuận tràng truyền thống được ưu tiên sử dụng hàng đầu.
• Thuốc đối kháng thụ thể mu-opioid ngoại biên (PAMORA) chỉ nên được xem xét khi các thuốc nhuận tràng truyền thống thất bại.

Ủy ban đưa ra khuyến nghị mạnh dựa trên mức độ bằng chứng từ trung bình đến cao cho việc sử dụng naloxegol và naldemedine, trong khi chỉ đưa ra khuyến nghị có điều kiện dựa trên mức độ bằng chứng thấp đối với methylnaltrexone. Các chuyên gia cũng lưu ý rằng chi phí của naloxegol và naldemedine thấp hơn đáng kể so với methylnaltrexone. Hội đồng ghi nhận rằng chỉ có 2 trong số 5 thử nghiệm ngẫu nhiên về methylnaltrexone được thực hiện trên đối tượng bệnh nhân không mắc ung thư, và họ chưa xem xét nhiều phân tích gộp cũng như phân tích mạng lưới đã được báo cáo trước đó.

Hiện chưa có đủ bằng chứng để hỗ trợ việc sử dụng lubiprostone hoặc prucalopride trong quản lý OIC.

Các khuyến cáo cũng được đề xuất bởi Viện Y học Đau Hoa Kỳ (AAPM) 71, Hiệp hội Chăm sóc Hỗ trợ Ung thư Quốc tế (MASCC) 72, và Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Châu Âu (ESMO) 73. Các khuyến cáo của MASCC không chỉ định cụ thể loại PAMORA nào được ưu tiên và còn ủng hộ việc sử dụng các tác nhân thay thế như linaclotide, lubiprostone, hoặc prucalopride cho những bệnh nhân không đáp ứng với thuốc nhuận tràng thông thường bậc một 72.

Hội chứng ruột do thuốc gây nghiện (Narcotic bowel syndrome)

Hội chứng ruột do thuốc gây nghiện là một dạng rối loạn chức năng ruột do opioid, được đặc trưng bởi diễn tiến nghịch lý: đau bụng ngày càng tăng trong bối cảnh bệnh nhân đang sử dụng liệu pháp opioid kéo dài hoặc tăng liều 74. Tình trạng này thường được mô tả ở những bệnh nhân sử dụng opioid để kiểm soát đau mạn tính không do ung thư và ở những người lạm dụng opioid 75-77.

Cơ chế bệnh sinh nền tảng vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn, mặc dù hiện tượng tăng cảm giác đau do opioid qua trung gian thần kinh trung ương có thể đóng góp một phần 78. (Xem ‘Tăng cảm giác đau do opioid’ bên dưới).

Khi một bệnh nhân đang điều trị opioid dài hạn và có OIC xuất hiện đau bụng, phản ứng thông thường là đánh giá lại bệnh nhân để tìm nguyên nhân có thể điều trị được và điều chỉnh phác đồ nhuận tràng. Đôi khi, liều opioid lại được tăng lên. Thuật ngữ “hội chứng ruột do thuốc gây nghiện” trở nên hữu ích về mặt chẩn đoán nếu không tìm thấy nguyên nhân nào khác và các thay đổi trong phác đồ nhuận tràng không mang lại hiệu quả (hoặc làm tình trạng co thắt trở nên tồi tệ hơn một cách nghịch lý), đặc biệt nếu cơn đau tăng lên cùng lúc với việc tăng liều opioid.

Khi chẩn đoán hội chứng ruột do thuốc gây nghiện phù hợp, cần cân nhắc giảm dần liều opioid 79. Nền tảng của việc quản lý là thiết lập liên minh điều trị với bệnh nhân thông qua việc xác nhận triệu chứng, giáo dục chi tiết và đạt được thỏa thuận chung về mục tiêu giảm triệu chứng, với mục đích cuối cùng là cai opioid 74. Các phương pháp điều trị được đề xuất bao gồm kết hợp sớm các liệu pháp không dùng thuốc (ví dụ: giảm căng thẳng, tập thể dục), thuốc giảm đau tiết kiệm opioid (ví dụ: thuốc chống trầm cảm), thuốc nhuận tràng để kiểm soát táo bón thoáng qua và chuyển gửi hỗ trợ tâm lý. Việc xoay vòng opioid cũng thường được cân nhắc.

BUỒN NGỦ VÀ SUY GIẢM NHẬN THỨC

Liệu pháp opioid có thể gây tình trạng buồn ngủ hoặc suy giảm nhận thức. Thông thường, triệu chứng an thần xuất hiện rõ rệt nhất khi bắt đầu điều trị hoặc tăng liều, và hầu hết bệnh nhân sẽ dung nạp được sau vài ngày đến vài tuần. Tuy nhiên, triệu chứng này vẫn tồn tại dai dẳng ở một số bệnh nhân, đặc biệt là những người có các yếu tố góp phần khác như giai đoạn sớm của sa sút trí tuệ hoặc đang sử dụng các thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương, nhất là nhóm benzodiazepine. Việc sử dụng đồng thời benzodiazepine và gabapentinoid làm tăng nguy cơ an thần quá mức, ức chế hô hấp và tử vong. (Xem ‘Ức chế hô hấp’ dưới đây).

Đặc điểm của tình trạng buồn ngủ và suy giảm nhận thức do opioid rất đa dạng. Mức độ suy giảm nhận thức dao động từ mất tập trung hoặc mệt mỏi nhẹ, cho đến trạng thái lú lẫn, mất định hướng, suy giảm trí nhớ nghiêm trọng, hoặc mê sảng và rối loạn tâm thần nặng. Các rối loạn tri giác có thể xảy ra, từ tăng tần suất mơ và ảo giác khi thiu thiu ngủ cho đến ảo giác thực sự, cùng với các rối loạn cảm xúc. Ở nhóm bệnh nhân này, rối loạn cảm xúc thường biểu hiện tiêu cực (dễ cáu gắt, trầm cảm, khó chịu) hơn là biểu hiện tích cực (thỏa mãn, hưng phấn).

Tỷ lệ rối loạn chức năng nhận thức ở bệnh nhân điều trị opioid kéo dài vẫn chưa được xác định rõ. Một nghiên cứu tiến cứu, đa trung tâm, cắt ngang trên 1915 bệnh nhân ung thư trưởng thành sử dụng opioid ít nhất ba ngày cho thấy, khoảng 1/3 số bệnh nhân được điều trị có khả năng hoặc chắc chắn bị rối loạn chức năng nhận thức (được đánh giá bằng thang điểm MMSE dưới 27) 80. Các yếu tố nguy cơ gây rối loạn chức năng nhận thức bao gồm chẩn đoán ung thư phổi, liều opioid hàng ngày (quy đổi sang morphine uống) ≥400 mg, tuổi cao, chỉ số hoạt động thể chất thấp (bảng 4) và thời gian từ khi chẩn đoán ung thư dưới 15 tháng; trong khi đó, sự hiện diện của đau kịch phát lại liên quan đến chức năng nhận thức tốt hơn. (Xem “Thăm khám trạng thái tâm thần ở người lớn”, phần ‘Các thang đo hoặc bảng kiểm trạng thái tâm thần’).

Đánh giá

Tương tự như các triệu chứng khác liên quan đến liệu pháp opioid, quyết định thực hiện thêm các đánh giá chuyên sâu phụ thuộc vào nhận định lâm sàng dựa trên khả năng có các yếu tố khác cùng tham gia. Nếu mối liên quan giữa triệu chứng với thuốc hoặc các yếu tố khác đã rõ ràng, có thể không cần thiết phải đánh giá thêm. (Xem “Chẩn đoán mê sảng và các trạng thái lú lẫn”).

Quá liều và tác dụng phụ

Việc đánh giá mức độ nghiêm trọng và diễn tiến theo thời gian của tình trạng buồn ngủ hoặc thay đổi nhận thức là rất quan trọng, bất kể opioid có phải là tác nhân chính gây ra các triệu chứng này hay chỉ là một trong nhiều yếu tố liên quan. Tình trạng suy giảm ý thức hoặc nhận thức tiến triển nhanh, hoặc biểu hiện triệu chứng nặng, đòi hỏi can thiệp khẩn cấp. Tùy vào hoàn cảnh, cần cân nhắc khả năng quá liều opioid đang diễn tiến, từ đó yêu cầu theo dõi liên tục, đánh giá nhanh các nguyên nhân khác và xem xét sử dụng thuốc đối kháng naloxone nếu phát hiện hoặc nghi ngờ bệnh nhân sắp suy hô hấp.

Các quyết định lâm sàng trong tình huống này dựa vào tiền sử sử dụng opioid và đánh giá tình trạng buồn ngủ cũng như kiểu thở; hiện không có dấu hiệu nào khác của tình trạng thừa opioid đủ tin cậy để xác định opioid có phải là yếu tố quyết định chính dẫn đến tình trạng của bệnh nhân hay không. Chỉ nên sử dụng naloxone khi có tình trạng suy hô hấp. Cần lưu ý rằng sự cải thiện lâm sàng sau khi dùng naloxone cho bệnh nhân đang sử dụng opioid không đồng nghĩa với việc opioid là yếu tố duy nhất, hoặc thậm chí là yếu tố chính gây ra các thay đổi về nhận thức của bệnh nhân. (Xem “Rối loạn sử dụng opioid: Dịch tễ học, đặc điểm lâm sàng, hậu quả sức khỏe, sàng lọc và đánh giá”, mục ‘Quá liều và tử vong’.)

Nếu tình trạng buồn ngủ hoặc thay đổi nhận thức của bệnh nhân tiến triển nhanh nhưng kiểu thở vẫn bình thường, có thể cần theo dõi liên tục và tạm ngưng sử dụng opioid cho đến khi chẩn đoán rõ ràng hơn và bệnh nhân đã ổn định. Nếu xác định opioid là nguyên nhân gây ra tình trạng này, quyết định tái sử dụng thuốc cần bao gồm việc điều chỉnh liều thận trọng hơn và tăng cường theo dõi.

Đa số bệnh nhân gặp tác dụng phụ buồn ngủ hoặc suy giảm nhận thức chỉ có các triệu chứng tương đối nhẹ, tiến triển chậm hoặc ổn định. Việc đánh giá và xử trí trong tình huống này thường thực hiện tại môi trường ngoại trú và không yêu cầu dùng naloxone.

Xử trí

Cách tiếp cận theo từng bước để xử trí tình trạng buồn ngủ và lú lẫn do opioid bao gồm:

• Giải quyết và điều trị các nguyên nhân đóng góp rõ ràng (ví dụ: bệnh lý thần kinh trung ương nguyên phát, rối loạn chuyển hóa, mất nước, các thuốc khác) nếu khả thi và phù hợp với mục tiêu chăm sóc. Cần giảm hoặc loại bỏ các thuốc tác dụng lên thần kinh trung ương không thiết yếu, đặc biệt là các thuốc ức chế thần kinh trung ương.
• Đánh giá lại phác đồ opioid. Nếu mức độ giảm đau đạt yêu cầu, có thể cân nhắc giảm liều, tuy nhiên điều này thường bị hạn chế do tình trạng đau có thể trở nên trầm trọng hơn. Hiệu quả của việc giảm liều theo kinh nghiệm 25% lên cả kiểm soát đau và tác dụng phụ thường rõ ràng trong thời gian ngắn.
• Mặt khác, nếu hiệu quả giảm đau không thỏa đáng, có thể thử xoay vòng opioid hoặc bắt đầu sử dụng thuốc hỗ trợ (thuốc giảm đau bổ trợ) nhằm đạt hiệu quả giảm liều opioid. (Xem “Quản lý đau do ung thư bằng opioid: Tối ưu hóa giảm đau”, mục ‘Đau đáp ứng kém với opioid đơn thuần’, “Quản lý đau do ung thư: Vai trò của các thuốc giảm đau hỗ trợ (thuốc giảm đau bổ trợ)” và “Quản lý đau do ung thư: Sử dụng acetaminophen và các thuốc kháng viêm không steroid”.)
• Có thể cân nhắc điều trị bằng thuốc tác động trực tiếp vào triệu chứng (ví dụ: thuốc kích thích tâm thần).

Thuốc kích thích tâm thần

Giá trị tiềm năng của các thuốc kích thích hệ thần kinh trung ương (CNS) trong việc giảm tình trạng buồn ngủ hoặc lơ mơ do opioid gây ra đã được gợi ý thông qua một số tài liệu lâm sàng hạn chế và kinh nghiệm thực tế 81,82. Trong đó, kinh nghiệm sử dụng phổ biến nhất là methylphenidate cho bệnh nhân đau do ung thư và modafinil cho bệnh nhân dùng opioid điều trị đau không do ung thư.

Methylphenidate – Lợi ích của methylphenidate trên bệnh nhân dùng opioid được gợi ý trong hai trên ba thử nghiệm ngẫu nhiên quy mô nhỏ, tất cả đều thực hiện trên bệnh nhân đau do ung thư 83-85. Tuy nhiên, một đánh giá hệ thống kết luận rằng bằng chứng ủng hộ việc sử dụng methylphenidate còn yếu, do chất lượng của nghiên cứu cho kết quả âm tính thấp hơn so với hai nghiên cứu cho kết quả dương tính 86. Đáng chú ý, điều trị bằng methylphenidate có thể liên quan đến lo âu, ảo giác và vã mồ hôi.

Liều khởi đầu thông thường của methylphenidate là 5 mg vào buổi sáng và buổi trưa, hoặc liều tương đương với các dạng thuốc giải phóng kéo dài. Liều dùng thường cần được chuẩn độ cho đến khi đạt hiệu quả điều trị hoặc xuất hiện tác dụng phụ 87. Hầu hết bệnh nhân đáp ứng với liều dưới 60 mg/ngày, mặc dù một số trường hợp cần liều cao hơn.

Modafinil – Modafinil là một thuốc kích thích tâm thần không thuộc nhóm amphetamine, ít gây ra các tác dụng phụ cường giao cảm hơn so với methylphenidate và các thuốc kích thích tâm thần khác. Bằng chứng về lợi ích của modafinil trong việc ngăn ngừa tình trạng an thần do opioid gây ra hiện còn hạn chế, chủ yếu dựa trên các báo cáo hồi cứu ở bệnh nhân đau không do ung thư 88-90.

Modafinil khởi đầu với liều 100 đến 200 mg/ngày và có thể cần tăng liều để tối ưu hóa hiệu quả. Hầu hết bệnh nhân không cần quá 600 mg/ngày, và chỉ một số ít trường hợp cần chia liều hai lần mỗi ngày thay vì một lần.

Các thuốc kích thích tâm thần và thuốc ức chế cholinesterase khác – Các thuốc kích thích tâm thần khác có thể mang lại lợi ích trong điều trị an thần do opioid bao gồm dextroamphetamine 91, dexmethylphenidate, armodafinil, atomoxetine và caffeine 92. Một hướng tiếp cận thay thế là sử dụng thuốc ức chế cholinesterase (donepezil) cũng đã được nghiên cứu, nhưng dữ liệu còn rất hạn chế 93,94. Một đánh giá hệ thống về điều trị các triệu chứng thần kinh trung ương liên quan đến opioid kết luận rằng chất lượng các nghiên cứu về dextroamphetamine, caffeine và donepezil không đủ để đưa ra khuyến cáo sử dụng 86. Những thuốc này thường chỉ được cân nhắc khi bệnh nhân không dung nạp hoặc có chống chỉ định với methylphenidate hoặc modafinil.

Hiệu quả điều trị của các thuốc kích thích tâm thần đôi khi giảm dần theo thời gian. Hiện chưa rõ hiện tượng này là do dung nạp thuốc hay do diễn tiến của triệu chứng, nhưng lâm sàng cần lưu ý hiện tượng này. Việc tăng liều thuốc kích thích hoặc chuyển sang thuốc thay thế có thể mang lại hiệu quả.

Tất cả các thuốc kích thích tâm thần đều có thể gây ra các tác dụng phụ như run, mất ngủ, chán ăn, lo âu, nhịp tim nhanh và tăng huyết áp. Do những tác dụng bất lợi này, các chống chỉ định tương đối bao gồm mất ngủ nặng, rối loạn tâm thần đặc trưng bởi lo âu hoặc hoang tưởng, bệnh tim nặng hoặc tăng huyết áp kiểm soát kém. Bệnh nhân cao tuổi và những người sa sút trí tuệ giai đoạn sớm đặc biệt nhạy cảm với các rối loạn nhận thức và tâm thần do thuốc.

Mặc dù dữ liệu hiện có cho thấy nguy cơ gặp các vấn đề tim mạch nghiêm trọng khi dùng thuốc kích thích tâm thần ở người trưởng thành điều trị rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD) là thấp 95, nhưng hiện chưa có dữ liệu về độ an toàn của các thuốc này trên bệnh nhân có loạn nhịp tim từ trước, chẳng hạn như rung nhĩ ổn định được kiểm soát. Trong những trường hợp này, nên hội chẩn với bác sĩ tim mạch để xác định xem tình trạng bệnh có đủ nghiêm trọng để tránh sử dụng các thuốc này hay không. Các tác dụng tim mạch của thuốc kích thích tâm thần ở người trưởng thành được thảo luận chi tiết ở phần khác (Xem “Rối loạn tăng động giảm chú ý ở người trưởng thành: Tổng quan điều trị”, phần ‘Tác dụng bất lợi’).

Sảng do opioid

Opioid có thể góp phần vào sự khởi phát hoặc kéo dài tình trạng sảng. Thông thường, opioid chỉ là một trong nhiều yếu tố bệnh nguyên quan trọng. Các thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương khác cũng có thể liên quan và làm trầm trọng thêm tình trạng sảng thông qua tác dụng trực tiếp (ví dụ: glucocorticoid) hoặc làm tăng tải lượng kháng cholinergic. Các rối loạn chuyển hóa do suy giảm chức năng cơ quan chính hoặc các yếu tố khác như mất nước cũng thường gặp.

Nếu nghi ngờ opioid là tác nhân góp phần, việc xử trí có thể bao gồm:

• Thử nghiệm giảm liều (ví dụ: giảm từ 25% đến 50% liều) để xác định xem sự thay đổi này có làm đau tăng lên hay không.
• Chuyển đổi sang một loại opioid khác (xoay vòng opioid).
• Điều trị triệu chứng bằng cách phối hợp với thuốc an thần.

Nhìn chung, bác sĩ lâm sàng cần cân bằng giữa lợi ích của việc sử dụng opioid để kiểm soát đau đáng kể với nguy cơ phát triển tình trạng sảng do opioid, vấn đề này đã được thảo luận chi tiết ở các phần khác. (Xem “Sảng và các trạng thái lú lẫn cấp tính: Dự phòng, điều trị và tiên lượng”.)

CÁC TÁC DỤNG PHỤ KHÁC

Nhiều tác dụng phụ khác ít gặp hơn nhưng là các vấn đề liên quan đến opioid đã được công nhận rộng rãi. Phần này không đề cập đến các vấn đề liên quan đến lạm dụng opioid, bao gồm quá liều. (Xem “Lạm dụng thuốc kê đơn: Dịch tễ học, dự phòng, nhận diện và quản lý”, phần về ‘Thuốc giảm đau opioid’ và “Rối loạn sử dụng opioid: Dịch tễ học, đặc điểm lâm sàng, hậu quả sức khỏe, sàng lọc và đánh giá”, phần về ‘Quá liều và tử vong’.)

Buồn nôn và nôn

Buồn nôn thường xảy ra khi bắt đầu điều trị bằng opioid, nhưng tình trạng này thường cải thiện nhanh chóng do cơ thể thích nghi; buồn nôn kéo dài ít gặp hơn. Khi buồn nôn kéo dài, triệu chứng này thường đi kèm với các biểu hiện tiêu hóa khác chưa được xác định rõ ràng, bao gồm khô miệng, trào ngược, chán ăn, no sớm và chướng bụng 96.

Dựa trên quan sát lâm sàng, mức độ xuất hiện buồn nôn và đáp ứng với các loại thuốc opioid khác nhau có sự khác biệt lớn giữa các cá thể. Một bệnh nhân có thể buồn nôn dữ dội khi dùng morphine nhưng không gặp triệu chứng này khi dùng hydromorphone, và điều ngược lại có thể xảy ra ở bệnh nhân khác. Hiện chưa có các nghiên cứu so sánh giữa các thuốc opioid đồng vận mu (mu-agonist) thường dùng.

Opioid gây nôn thông qua ba cơ chế tiềm tàng: tác động trực tiếp lên vùng nhận cảm hóa học (chemoreceptor trigger zone), tăng nhạy cảm tiền đình và làm chậm rỗng dạ dày 97. Tình trạng táo bón kháng trị và tắc phân cũng có thể là yếu tố góp phần; trong trường hợp có tắc phân, cần phải xử trí khẩn cấp.

Có thể cân nhắc xoay vòng opioid hoặc thay đổi đường dùng như một chiến lược để giải quyết tình trạng buồn nôn mạn tính. Trong hai nghiên cứu nhỏ, việc chuyển từ đường uống sang đường tiêm dưới da giúp giảm đáng kể tình trạng buồn nôn và nôn 98,99. Ngược lại, các dữ liệu về lợi ích của việc chuyển từ đường uống sang đường trực tràng vẫn còn mâu thuẫn 98,100-102. Tuy nhiên, ít nhất hai bài tổng quan hệ thống 103,104 đã kết luận rằng có một số bằng chứng yếu về việc thay đổi loại opioid hoặc đường dùng cho bệnh nhân ung thư gặp tình trạng buồn nôn và nôn kéo dài do opioid. (Xem “Quản lý đau trong ung thư bằng opioid: Tối ưu hóa giảm đau”, phần ‘Lựa chọn đường dùng’ và “Quản lý đau trong ung thư bằng opioid: Tối ưu hóa giảm đau”, phần ‘Đau đáp ứng kém với đơn trị liệu opioid’.)

Buồn nôn mạn tính thường đáp ứng với cùng nhóm thuốc điều trị buồn nôn cấp tính (bảng 5) 105,106. Các bằng chứng hiện có ủng hộ việc sử dụng thuốc đối kháng dopamine như prochlorperazine hoặc metoclopramide (đồng thời là thuốc tăng cường vận động tiêu hóa 103,107), hoặc thuốc đối kháng thụ thể serotonin như ondansetron 107-109 làm lựa chọn hàng đầu. Tuy nhiên, do chất lượng dữ liệu rất thấp, việc lựa chọn thuốc chống nôn thường dựa trên kinh nghiệm hoặc dựa trên cơ chế bệnh sinh giả định (ví dụ: dùng thuốc tăng cường vận động cho bệnh nhân có biểu hiện chậm rỗng dạ dày, hoặc dùng thuốc chống nôn kháng histamine cho bệnh nhân tăng nhạy cảm tiền đình) 110.

Mặc dù cả metoclopramide và prochlorperazine đều có thể gây ra các triệu chứng ngoại tháp, nhưng metoclopramide có ưu điểm là ít gây buồn ngủ hơn và giúp tăng nhu động dạ dày. Ngược lại, các thuốc đối kháng thụ thể 5-hydroxytryptamine type 3 (5HT3) lại có nhược điểm là làm trầm trọng thêm tình trạng táo bón ở những bệnh nhân vốn đã gặp rối loạn vận động tiêu hóa do opioid. (Xem “Đặc điểm của các thuốc chống nôn”.)

Nếu bệnh nhân không dung nạp thuốc đối kháng dopamine thông thường, có thể cân nhắc chuyển sang các thuốc an thần kinh không điển hình như olanzapine hoặc risperidone. Một nghiên cứu quan sát hồi cứu quy mô nhỏ cho thấy risperidone 1 mg uống mỗi ngày 111 giúp giảm buồn nôn và nôn kháng trị nghi do opioid ở bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển. Ngoài ra, trong bối cảnh buồn nôn và nôn do hóa trị, olanzapine đã được chứng minh là làm giảm tình trạng buồn nôn mạn tính 112. (Xem “Đánh giá và xử trí buồn nôn và nôn trong chăm sóc giảm nhẹ”, phần ‘Opioid’.)

Tùy vào tình huống lâm sàng cụ thể mà có thể cân nhắc các chiến lược điều trị khác:

• Một số bệnh nhân buồn nôn khi vận động hoặc buồn nôn kèm chóng mặt có thể đáp ứng với thuốc kháng cholinergic như scopolamine, hoặc thuốc kháng histamine như meclizine 113.
• Nếu buồn nôn xảy ra sau bữa ăn hoặc kèm theo nôn sau ăn, metoclopramide là lựa chọn phù hợp.
• Bệnh nhân có đau thượng vị hoặc nóng rát nên được dùng thử thuốc ức chế bơm proton như pantoprazole, hoặc thuốc đối kháng thụ thể histamine 2 (H2) như famotidine.

Giật cơ

Giật cơ (những đợt co thắt cơ không tự chủ, ngắn hạn ở một cơ hoặc một nhóm cơ) có thể đi kèm với bệnh lý não cấp tính do bất kỳ nguyên nhân nào và có thể liên quan đến nhiễm độc thần kinh do opioid. Tình trạng này thường đi kèm với biểu hiện lơ mơ và suy giảm nhận thức. Nguyên nhân thường đa yếu tố, có sự đóng góp từ việc sử dụng các thuốc khác hoặc các rối loạn chuyển hóa.

Các bằng chứng hiện có về điều trị giật cơ gần như hoàn toàn đến từ các báo cáo ca bệnh đã được công bố. Một đánh giá hệ thống đã kết luận rằng dữ liệu hiện tại không đủ để khẳng định hoặc phủ định hiệu quả của bất kỳ loại thuốc nào trong việc kiểm soát giật cơ do opioid 86.

Nếu cân nhắc điều trị, phương pháp thông thường là sử dụng liều thấp thuốc benzodiazepine như clonazepam (0,5 mg uống mỗi 6 đến 8 giờ 114) hoặc lorazepam (0,5 đến 1 mg uống, ngậm dưới lưỡi hoặc tiêm tĩnh mạch mỗi 2 đến 3 giờ). Việc thử nghiệm thuốc chống co giật hiếm khi được cân nhắc. Thay đổi sang một loại opioid khác hoặc bổ sung thuốc giảm đau hỗ trợ có thể cho phép giảm liều opioid, từ đó làm giảm tình trạng giật cơ. (Xem “Kiểm soát đau do ung thư: Vai trò của các thuốc giảm đau hỗ trợ (thuốc giảm đau bổ trợ)”.)

Ảnh hưởng lên hệ thần kinh nội tiết

Opioid tác động đến chức năng của trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận, dẫn đến tăng nồng độ prolactin, giảm nồng độ các hormon sinh dục, và hiếm gặp hơn là suy thượng thận thứ phát 115-117. (Xem “Biểu hiện lâm sàng của suy tuyến yên”.)

Nguy cơ gây suy tuyến sinh dục do opioid có ý nghĩa lâm sàng đang ngày càng được chú ý 117. (Xem “Nguyên nhân gây suy tuyến sinh dục thứ phát (do hạ đồi-tuyến yên) ở nam giới”, “Đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán suy tuyến sinh dục nam”, “Đánh giá và quản lý vô kinh thứ phát”, và “Bệnh sinh và nguyên nhân suy buồng trứng nguyên phát tự phát (suy buồng trứng sớm)”.)

Suy tuyến sinh dục có thể dẫn đến các triệu chứng gây khó chịu như rối loạn chức năng tình dục, mệt mỏi, hoặc trầm cảm, hoặc gây ra các vấn đề như tăng tốc độ mất xương hay vô sinh. Nếu những triệu chứng hoặc vấn đề này xuất hiện ở bệnh nhân đang điều trị bằng opioid, việc nhận diện khả năng nhiễm độc liên quan đến thuốc là rất quan trọng.

Đối với nam giới, các báo cáo về lợi ích của liệu pháp thay thế testosterone vẫn còn nhiều tranh cãi. Trong khi một tổng quan cho rằng liệu pháp thay thế testosterone an toàn và hiệu quả đối với tình trạng suy tuyến sinh dục do opioid 118, thì một nghiên cứu khác lại cho thấy bằng chứng về hiệu quả chỉ ở mức rất thấp đến thấp và chỉ gợi ý khả năng có lợi đối với cảm giác đau và chức năng cảm xúc, nhưng không có lợi ích rõ rệt đối với chất lượng giấc ngủ, tâm trạng trầm cảm, hoặc chức năng tình dục hay thể chất 119.

Mặt khác, thông tin mới từ một phân tích trên 21.272 nam giới sử dụng opioid dài hạn được điều trị tại Cơ quan Quản lý Y tế Cựu chiến binh Hoa Kỳ (VHA) có nồng độ testosterone tự do hoặc toàn phần thấp, trong đó 14.121 người được điều trị bằng testosterone và 7.151 người không được điều trị, đã cung cấp những dữ liệu mới 120. Sau khi hiệu chỉnh các biến số nhiễu (biến số nhân khẩu học, bệnh đồng mắc về thể chất và tâm thần, các loại thuốc cụ thể), những người sử dụng opioid dài hạn có dùng testosterone có tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân thấp hơn đáng kể (tỷ số nguy cơ [HR] 0,51, khoảng tin cậy 95% CI 0,42-0,61) và tỷ lệ biến cố tim mạch lớn thấp hơn (HR 0,58, khoảng tin cậy 95% CI 0,51-0,67), cũng như giảm tỷ lệ thiếu máu (HR 0,73, khoảng tin cậy 95% CI 0,68-0,79) và gãy xương đùi hoặc xương chậu (HR 0,68, khoảng tin cậy 95% CI 0,48-0,96) so với nhóm chỉ dùng opioid.

Những vấn đề này cần được cân nhắc trong từng bối cảnh cụ thể. Đặc biệt, mức độ liên quan ở những bệnh nhân dùng opioid để giảm đau liên quan đến ung thư tiến triển hoặc các bệnh lý giai đoạn cuối khác vẫn chưa rõ ràng. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân ung thư báo cáo các triệu chứng có thể liên quan đến suy tuyến sinh dục, và những lo ngại này có thể ảnh hưởng xấu đến chất lượng cuộc sống. Với các dữ liệu gần đây đã thảo luận ở trên, vốn mang tính trấn an về rủi ro và gợi ý những lợi ích tiềm năng từ việc thay thế testosterone, bác sĩ lâm sàng nên đánh giá các mối quan tâm về chất lượng cuộc sống này ở nam giới và đo nồng độ testosterone nếu không có chống chỉ định điều trị và mục tiêu chăm sóc hỗ trợ việc đánh giá. Nếu nồng độ testosterone thấp và tình trạng lâm sàng phù hợp, một đợt thử nghiệm điều trị testosterone là hợp lý. Việc điều trị suy tuyến sinh dục nam bằng testosterone được thảo luận chi tiết hơn ở phần khác. (Xem “Điều trị suy tuyến sinh dục nam bằng testosterone”.)

Đối với nữ giới, dữ liệu còn hạn chế hơn. Tuy nhiên, việc áp dụng cách tiếp cận tương tự là hợp lý. Các triệu chứng mãn kinh cũng như tình trạng mệt mỏi, trầm cảm, và rối loạn chức năng tình dục cần được đánh giá nếu phù hợp về mặt lâm sàng. Nếu không có chống chỉ định điều trị bằng estradiol, cần đo nồng độ các hormon sinh dục trong máu, và cân nhắc một đợt điều trị thử nghiệm bằng estrogen nếu nồng độ này thấp. (Xem “Điều trị suy tuyến yên”, mục ‘Thiếu hụt LH và FSH’.)

Rối loạn nhịp thở khi ngủ

Hội chứng rối loạn nhịp thở khi ngủ do opioid đang dần được ghi nhận là một nguy cơ tiềm ẩn trong liệu pháp điều trị opioid dài hạn. Liệu pháp này có thể làm trầm trọng thêm hội chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn hoặc do trung ương đã tồn tại từ trước, hoặc khởi phát ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn ở những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ như béo phì hoặc cổ ngắn. Sử dụng opioid còn có liên quan đến việc hình thành hội chứng ngưng thở trung ương hoặc hỗn hợp, ngay cả ở những bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ rõ ràng.

Cần thận trọng khi chỉ định opioid cho những bệnh nhân có triệu chứng gợi ý hội chứng ngưng thở khi ngủ (như buồn ngủ vào ban ngày, chất lượng giấc ngủ kém hoặc không phục hồi, mệt mỏi đáng kể hoặc ngáy) và những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ đáng kể của ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn (như béo phì). Mối lo ngại về rối loạn nhịp thở khi ngủ cũng đòi hỏi sự thận trọng đặc biệt khi phối hợp điều trị với các thuốc tác dụng lên thần kinh trung ương có ảnh hưởng đến giấc ngủ, đặc biệt là nhóm benzodiazepine. Nếu bối cảnh lâm sàng phù hợp, bệnh nhân có triệu chứng liên quan đến giấc ngủ hoặc buồn ngủ ban ngày cần được đánh giá chuyên sâu hơn.

Viện Hàn lâm Y học Giấc ngủ Hoa Kỳ (AASM) đã công bố tuyên bố lập trường về việc sử dụng opioid mạn tính và giấc ngủ, trong đó nhấn mạnh opioid là yếu tố nguy cơ gây ức chế hô hấp khi ngủ, rối loạn nhịp thở khi ngủ và thay đổi cấu trúc giấc ngủ 121. Đa ký giấc ngủ (PSG) tại phòng thí nghiệm là xét nghiệm lựa chọn để chẩn đoán rối loạn nhịp thở khi ngủ do sử dụng opioid mạn tính; việc bổ sung theo dõi nồng độ carbon dioxide trong quá trình làm PSG là bắt buộc để phát hiện tình trạng giảm thông khí liên quan đến giấc ngủ. Liệu pháp áp lực đường thở dương được khuyến cáo cho các bệnh nhân có triệu chứng và những trường hợp có kết quả PSG cho thấy ngưng thở khi ngủ mức độ trung bình đến nặng. Nội dung này được thảo luận chi tiết hơn ở phần khác. (Xem “Rối loạn nhịp thở khi ngủ ở bệnh nhân sử dụng opioid mạn tính”.)

Ức chế hô hấp

Ức chế hô hấp thường được xem là một tác dụng phụ nghiêm trọng của thuốc opioid, tuy nhiên biến cố này hiếm khi xảy ra nếu liệu pháp được thực hiện theo các hướng dẫn lâm sàng chuẩn mực, đặc biệt là khi chuẩn độ liều theo mức tăng tương đối nhỏ (25 đến 50%) và ở các khoảng cách thời gian đủ dài để quan sát tác dụng của liều ở trạng thái nồng độ thuốc ổn định 122-124. Cơ thể thường phát triển sự dung nạp nhanh chóng với tác dụng này, cho phép tăng liều mà không gây ra những ảnh hưởng đáng kể về hô hấp. (Xem “Kiểm soát đau do ung thư bằng opioid: Tối ưu hóa giảm đau”, phần ‘Chuẩn độ liều’.)

Cần thận trọng hơn khi sử dụng opioid trên bệnh nhân có rối loạn tim phổi, hội chứng ngưng thở khi ngủ, hoặc các bệnh lý đồng mắc nghiêm trọng khác có thể làm hạn chế dự trữ thông khí, hoặc khi opioid được phối hợp với thuốc an thần – gây ngủ hoặc thuốc nhóm gabapentinoid:

• Sử dụng đồng thời benzodiazepine ở bệnh nhân đang điều trị opioid làm tăng nguy cơ ức chế hô hấp và các biến cố bất lợi nghiêm trọng khác 125. Năm 2016, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã ban hành thông báo an toàn và hiện áp dụng cảnh báo đóng hộp mới chống lại việc kết hợp opioid với benzodiazepine hoặc các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương (CNS) khác do nguy cơ ức chế hô hấp và tử vong tăng cao. Mặc dù có cảnh báo này, việc sử dụng đồng thời opioid với benzodiazepine hoặc thuốc an thần không phải benzodiazepine vẫn diễn ra thường xuyên, ít nhất là ở nhóm bệnh nhân ung thư 126.
• Gabapentin và pregabalin làm tăng tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương của các thuốc tác dụng lên thần kinh trung ương khác, bao gồm cả opioid. Nguy cơ quá liều, ức chế hô hấp hoặc các biến cố bất lợi nghiêm trọng (bao gồm tử vong) tăng cao khi bổ sung gabapentin hoặc pregabalin vào phác đồ opioid 127,128. Dựa trên đánh giá dữ liệu cảnh giác dược, vào năm 2020, FDA đã yêu cầu sửa đổi nhãn thuốc về nguy cơ ức chế hô hấp nghiêm trọng và đe dọa tính mạng khi sử dụng gabapentinoid, đặc biệt là khi phối hợp với các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương (ví dụ: opioid), ở những bệnh nhân có bệnh lý hô hấp nền và người cao tuổi 129.

Ngay cả trong những trường hợp này, việc lựa chọn liều khởi đầu thận trọng và chuẩn độ liều tăng dần một cách bảo thủ vẫn giúp hạn chế nguy cơ ức chế hô hấp. (Xem ‘Rối loạn nhịp thở khi ngủ’ ở trên.)

Ở bệnh nhân đang sử dụng opioid để kiểm soát đau do ung thư, nhân viên y tế thường có xu hướng đổ lỗi cho opioid đối với bất kỳ vấn đề hô hấp nào phát sinh. Tuy nhiên, opioid gây buồn ngủ và làm chậm nhịp thở; tình trạng suy hô hấp đi kèm với thở nhanh và lo âu không bao giờ là biến cố nguyên phát do opioid.

Naloxone

Sử dụng naloxone, một thuốc đối kháng opioid tác dụng ngắn, có thể đảo ngược tình trạng suy hô hấp do opioid gây ra. FDA khuyến cáo các chuyên gia y tế nên thảo luận về khả năng tiếp cận naloxone với tất cả bệnh nhân khi kê đơn thuốc giảm đau nhóm opioid. Naloxone hiện có bán không kê đơn hoặc có thể được kê đơn cho bệnh nhân.

Nội dung thảo luận về naloxone cần làm rõ khả năng đảo ngược nhanh tình trạng giảm thông khí do opioid, đồng thời lưu ý rằng những bệnh nhân đang điều trị opioid khi dùng naloxone có thể gặp các tác dụng không mong muốn như cơn đau tăng nặng hoặc xuất hiện các triệu chứng và dấu hiệu của hội chứng cai cấp tính. Bệnh nhân cần được hướng dẫn không tự ý sử dụng naloxone, trừ trường hợp dùng quá liều opioid và mục tiêu là ngăn chặn các tác động của liều dùng quá mức này.

Đối với người nhà, cần giải thích rằng naloxone được dùng để điều trị tình trạng thở chậm và nông. Nếu lâm sàng đánh giá bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ gây suy hô hấp (ví dụ: bệnh tim hoặc phổi nặng, sử dụng đồng thời benzodiazepine hoặc các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương khác, tiền sử rối loạn sử dụng opioid hoặc từng quá liều opioid), bác sĩ nên chia sẻ thông tin này để khuyến khích gia đình theo dõi bệnh nhân một cách thích hợp 130. (Xem “Ngộ độc opioid cấp tính ở người trưởng thành”, phần ‘Các biện pháp cơ bản và liệu pháp giải độc’ và “Quản lý đau trong ung thư: Các nguyên tắc chung và quản lý rủi ro cho bệnh nhân sử dụng opioid”, phần ‘Phòng ngừa quá liều gây tử vong’.)

Các bác sĩ lâm sàng cần lưu ý những điểm sau khi sử dụng naloxone cho bệnh nhân đau mạn tính đang điều trị bằng opioid:

• Nhận diện nguyên nhân: Cần lưu ý rằng việc naloxone chỉ đảo ngược một phần các rối loạn hô hấp không đồng nghĩa với việc opioid là nguyên nhân chính gây ra vấn đề, đặc biệt nếu tình trạng hô hấp khởi phát trong giai đoạn liều dùng tương đối ổn định. Bất kể đáp ứng với naloxone ra sao, đối với bệnh nhân ung thư, việc tìm kiếm một tiến trình cấp tính đồng thời (ví dụ: thuyên tắc phổi, viêm phổi) kết hợp với các tác dụng của opioid dưới ngưỡng lâm sàng thường là cần thiết.
• Chỉ định thận trọng: Không nên dùng naloxone cho bệnh nhân ngủ gà nhưng dễ đánh thức, trừ khi nhịp thở chậm đáng kể hoặc đánh giá cho thấy tác dụng của opioid đang tiến triển nhanh. Nếu biết rõ liều opioid và thời điểm dùng các liều gần nhất, bệnh nhân đã qua giai đoạn nồng độ đỉnh của thuốc và mức độ suy hô hấp không nghiêm trọng, thì phương án tốt nhất là không điều trị bằng naloxone mà tạm ngưng các liều opioid tiếp theo cho đến khi nhịp thở tăng lên hoặc cơn đau quay trở lại.
• Ngưỡng sử dụng: Naloxone nên được dự trữ cho trường hợp suy hô hấp có triệu chứng, thường được định nghĩa là tình trạng lơ mơ kết hợp với nhịp thở dưới 8 lần/phút. Nguy cơ gây ra hội chứng cai khiến việc sử dụng naloxone trong các tình huống khác trở thành chống chỉ định tương đối.
• Mục tiêu điều trị: Nếu dùng naloxone do lo ngại về mức độ suy hô hấp, mục tiêu điều trị phải là đảo ngược các tác động hô hấp chứ không phải là đưa bệnh nhân về mức tỉnh táo bình thường.
• Kỹ thuật dùng thuốc tại bệnh viện: Khi dùng naloxone đường tiêm cho bệnh nhân nội trú, tốt nhất nên tiêm bolus liều nhỏ dung dịch pha loãng (ví dụ: pha loãng 1 ống 0,4 mg [1 mL] với 9 mL nước muối sinh lý để có tổng thể tích 10 mL, tạo nồng độ 0,04 mg/mL), sau đó chuẩn độ theo nhịp thở. Cách tiếp cận này giúp giảm nguy cơ gây đau và hội chứng cai. Thường cần tiêm lặp lại 1 đến 2 mL mỗi 45 phút đến 1 giờ, vì thời gian bán thải của naloxone ngắn hơn hầu hết các opioid. Bệnh nhân dùng các chế phẩm opioid giải phóng kéo dài hoặc thuốc có thời gian bán thải dài (ví dụ: methadone hoặc levorphanol) có thể cần truyền naloxone liên tục để ngăn ngừa suy hô hấp tái phát. (Xem “Ngộ độc opioid cấp tính ở người trưởng thành”.)
• Sử dụng tại cộng đồng: Trong môi trường cộng đồng, naloxone thường được dùng đường xịt mũi, nhưng cũng có thể dùng đường dưới da (bằng bút tiêm tự động) hoặc tiêm bắp nếu việc thiết lập đường truyền tĩnh mạch bị chậm trễ. Khi dùng các đường này, liều lượng thường được cố định theo thiết bị phân phối, thuốc hấp thu chậm hơn và thải trừ muộn hơn, khiến việc chuẩn độ liều trở nên khó khăn hơn nhiều. (Xem “Phòng ngừa quá liều opioid gây tử vong trong cộng đồng”.)

Ngứa

Tình trạng ngứa xuất hiện ở 2 đến 10% bệnh nhân sử dụng opioid mạn tính 131. Cơ chế gây ngứa hiện vẫn chưa rõ ràng 132. Mặc dù morphine được ghi nhận có khả năng kích thích giải phóng histamine từ các tế bào mast, các opioid khác (như fentanyl, sufentanil và oxymorphone) ít gây giải phóng histamine hơn nhưng vẫn liên quan đến tình trạng ngứa 106,133,134. Hiện nay có ngày càng nhiều bằng chứng cho thấy ngứa do opioid gây ra được trung gian qua các thụ thể mu-opioid ở thần kinh trung ương 135.

Chưa có các nghiên cứu tiến cứu về điều trị ngứa do opioid. Mặc dù vai trò của histamine trong ngứa do opioid vẫn còn nhiều tranh cãi, thuốc kháng histamine vẫn thường được sử dụng như lựa chọn đầu tay với mức độ hiệu quả khác nhau 106,132. Dựa trên kinh nghiệm lâm sàng, một số bệnh nhân cải thiện triệu chứng nhờ sử dụng hàng ngày các thuốc kháng histamine không gây buồn ngủ như loratadine, cetirizine hoặc fexofenadine; tuy nhiên chưa có thông tin về sự khác biệt hiệu quả giữa các thuốc trong nhóm này. Một số bệnh nhân ưu tiên sử dụng diphenhydramine 2-3 lần mỗi ngày. Kinh nghiệm thực tế cũng cho thấy lợi ích khi sử dụng paroxetine 136, và có thể cân nhắc thử nghiệm gabapentin theo kinh nghiệm. Một lựa chọn khác là luân chuyển opioid (opioid rotation) 137.

Các liều thấp đối vận opioid (ví dụ: nalmefene 10 đến 25 mcg đường tĩnh mạch, nalbuphine 1 đến 5 mg đường tĩnh mạch/tiêm bắp) mang lại hiệu quả trong điều trị ngứa ở bệnh nhân đau không do ung thư đang sử dụng opioid ngắn hạn trong môi trường hậu phẫu mà không làm đảo ngược tác dụng giảm đau của opioid 132,138,139. Tuy nhiên, việc sử dụng lâu dài thuốc đối vận opioid trên bệnh nhân đau do ung thư gặp tình trạng ngứa kéo dài do opioid vẫn chưa được nghiên cứu cụ thể 138.

Phản ứng dị ứng

Dị ứng opioid thực sự rất hiếm gặp, tuy nhiên cả viêm da tiếp xúc và quá mẫn hệ thống đều đã được ghi nhận. Dựa trên các cơ sở lý thuyết, y văn thường hướng dẫn rằng nếu bệnh nhân vẫn cần dùng opioid sau khi biểu hiện dị ứng với morphine hoặc một opioid bán tổng hợp (ví dụ: hydromorphone hoặc oxycodone), nên cân nhắc thử nghiệm một trong các opioid tổng hợp (ví dụ: fentanyl hoặc methadone), kết hợp với việc dùng thuốc kháng histamine và glucocorticoid. Mặc dù vậy, hiện chưa có bằng chứng cho thấy việc thay đổi như trên giúp giảm tình trạng dị ứng chéo so với việc chuyển sang một loại opioid bán tổng hợp hoặc alkaloid khác.

Bí tiểu

Opioid có thể gây ra tình trạng bí tiểu. Tác dụng phụ này thường gặp hơn ở nam giới, có thể do sự phối hợp giữa giảm trương lực bàng quang và tăng co thắt cơ vòng bàng quang 140-142. Mặc dù việc phối hợp các thuốc giảm đau không thuộc nhóm opioid có tác dụng giảm liều opioid có thể giúp giảm nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ phụ thuộc vào liều, nhưng việc dùng đồng thời thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) chưa được chứng minh là có tác động tích cực đến nguy cơ bí tiểu.

Trong trường hợp bí tiểu cấp tính, có thể cần phải đặt ống thông tiểu. Cần xem xét giảm liều opioid, đồng thời cố gắng giảm hoặc loại bỏ các thuốc góp phần gây bí tiểu, chẳng hạn như các thuốc có tác dụng kháng cholinergic.

Các chất đối kháng opioid, bao gồm naloxone liều thấp, có hiệu quả trong việc đảo ngược tình trạng bí tiểu trong kiểm soát đau cấp tính, tuy nhiên chúng cũng có thể làm mất tác dụng giảm đau 143. Các thuốc đối kháng thụ thể mu-opioid tác dụng ngoại biên (PAMORAs) như methylnaltrexone và các thuốc hỗn hợp đồng vận-đối vận như nalbuphine có thể mang lại hiệu quả 144-146, nhưng bằng chứng về lợi ích của các nhóm thuốc này còn rất hạn chế. Theo ghi nhận lâm sàng, một số bệnh nhân có đáp ứng với các thuốc điều trị bí tiểu liên quan đến phì đại tuyến tiền liệt, như thuốc chẹn alpha-1 doxazosin hoặc tamsulosin. (Xem “Điều trị nội khoa tăng sản lành tính tuyến tiền liệt”, mục ‘Thuốc chẹn thụ thể alpha-adrenergic cho đa số bệnh nhân’.)

Nguy cơ nhiễm trùng

Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy một số thuốc opioid (đặc biệt là morphine, methadone và fentanyl) có đặc tính ức chế miễn dịch, bao gồm làm giảm độc tính tế bào của tế bào diệt tự nhiên (NK) và làm suy giảm quá trình hóa hướng động của bạch cầu trung tính 147-150. Mối liên quan giữa việc sử dụng opioid và nguy cơ nhiễm trùng ở người đã được kiểm chứng qua bốn nghiên cứu dịch tễ học; tất cả đều gợi ý rằng thuốc opioid kê đơn có liên quan đến việc gia tăng nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng 151-154. Cụ thể:

Trong một nghiên cứu bệnh-chứng trên những người trưởng thành có hệ miễn dịch bình thường, độ tuổi từ 65 đến 94, được chẩn đoán viêm phổi mắc phải tại cộng đồng thông qua hồ sơ bảo hiểm y tế, khi so sánh với nhóm đối chứng tương xứng (theo tuổi, giới tính và năm dương lịch), việc sử dụng opioid hiện tại có liên quan đến nguy cơ viêm phổi mắc phải tại cộng đồng cao hơn 38% so với nhóm không sử dụng (tỉ số chênh [OR] 1,38; khoảng tin cậy [CI] 95%: 1,08-1,76) 151. Nguy cơ cao nhất được ghi nhận đối với các opioid được xác định là có đặc tính ức chế miễn dịch dựa trên các nghiên cứu tiền lâm sàng (ví dụ: morphine, nhưng không phải hydromorphone hoặc oxycodone) và đối với việc sử dụng opioid tác dụng kéo dài (OR 3,43; 95% CI: 1,44-8,21), trong khi đó không ghi nhận nguy cơ này với opioid tác dụng ngắn (OR 1,27; 95% CI: 0,98-1,64).

Bằng chứng bổ sung về mối liên quan giữa opioid và nhiễm trùng đến từ một nghiên cứu bệnh-chứng được thực hiện trên quần thể Medicaid tại Tennessee 153. Có 1.233 bệnh nhân mắc bệnh phế cầu khuẩn đã được xác định qua xét nghiệm (viêm phổi hoặc nhiễm trùng khác với kết quả phân lập được Streptococcus pneumoniae từ một vị trí vô khuẩn thông thường, như máu hoặc dịch não tủy) từ 5 tuổi trở lên đã được ghép cặp với 24.300 người tham gia đối chứng theo ngày chẩn đoán, độ tuổi và nơi cư trú. Việc sử dụng opioid được đánh giá dựa trên hồ sơ kê đơn từ nhà thuốc. Kết quả đã được hiệu chỉnh cho nhiều yếu tố gây nhiễu tiềm năng, bao gồm các chỉ dấu về tình trạng suy yếu. Những cá nhân mắc bệnh phế cầu xâm lấn có tỉ lệ sử dụng opioid hiện tại cao hơn đáng kể so với nhóm đối chứng (tỉ số chênh hiệu chỉnh [aOR] 1,62; 95% CI: 1,36-1,92). Các mối liên quan mạnh mẽ nhất được ghi nhận đối với opioid tác dụng kéo dài (aOR 1,87; 95% CI: 1,24-2,82), opioid có hiệu lực cao (morphine, codeine, oxycodone, hydromorphone, fentanyl) và liều lượng opioid cao hơn (đặc biệt là ≥90 morphine milligram tương đương mỗi ngày).

Trong một phân tích riêng biệt sử dụng cùng quần thể người thụ hưởng Medicaid tại Tennessee từ 18 tuổi trở lên đang bắt đầu sử dụng opioid tác dụng kéo dài, tỉ lệ nhập viện vì nhiễm trùng nghiêm trọng đã được so sánh giữa 22.811 người dùng opioid nhận oxycodone, oxymorphone hoặc tramadol và 61.240 bệnh nhân nhận morphine, methadone hoặc fentanyl 154. Nhóm đầu tiên có tỉ lệ nhiễm trùng thấp hơn đáng kể (tỉ số tỉ suất mới mắc hiệu chỉnh [aIRR] 0,78; 95% CI: 0,66-0,91), và khi so sánh giữa các loại opioid, người dùng oxycodone có tỉ lệ nhiễm trùng thấp hơn so với người dùng morphine (aIRR 0,73; 95% CI: 0,60-0,89).

Tổng hợp lại, các nghiên cứu này ủng hộ quan điểm rằng một số loại opioid nhất định có thể làm tăng nguy cơ mắc một số bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng, một kết quả có vẻ phù hợp với các nghiên cứu tiền lâm sàng chứng minh tiềm năng về các tác dụng ức chế miễn dịch liên quan đến opioid. Cần có thêm các nghiên cứu để xác nhận những quan sát này và xác định liệu nguy cơ có thay đổi theo đặc điểm cụ thể của bệnh nhân hoặc các loại tác nhân gây bệnh khác nhau hay không. Hiện tại, các bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc nguy cơ gia tăng nhiễm trùng nghiêm trọng như một tác dụng phụ tiềm ẩn của opioid. Dựa trên thông tin hiện có, nguy cơ này có thể tương đối cao hơn với morphine, methadone và fentanyl, nhưng sẽ cần thêm nhiều nghiên cứu để làm rõ ý nghĩa lâm sàng của những dữ liệu này.

Tăng cân và rối loạn kiểm soát đường huyết

Các nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân điều trị nghiện bằng methadone đã ghi nhận mối liên quan giữa việc sử dụng opioid này với tình trạng tăng cân 155-163. Liệu pháp opioid ở cả nhóm bệnh nhân này và những bệnh nhân điều trị đau có thể dẫn đến rối loạn kiểm soát đường huyết; tình trạng tăng và hạ đường huyết đều đã được quan sát thấy 164.

Đối với bệnh nhân nghiện opioid, sự mất kiểm soát đường huyết có thể xuất phát từ một phần nguyên nhân bao gồm:

• Sở thích ưu tiên vị ngọt tăng cao.
• Giảm nhu động dạ dày.
• Chậm hấp thu glucose.
• Đáp ứng insulin bị trì hoãn 155,165,166.

Cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác định rõ hơn khả năng thay đổi đường huyết do opioid gây ra, cũng như đánh giá mức độ ảnh hưởng lâm sàng ở nhóm bệnh nhân đau, vốn có nhiều người đang mắc tiền đái tháo đường hoặc đái tháo đường thực sự. Do những hạn chế trong các dữ liệu hiện có, hiện nay vẫn chưa có hướng dẫn cụ thể nào liên quan đến nguy cơ tiềm ẩn này.

Tăng cảm giác đau do opioid

Trong phòng thí nghiệm, tình trạng tăng cảm giác đau do opioid (Opioid-induced hyperalgesia – OIH) là một trạng thái đã được xác lập rõ ràng và dễ dàng tái lập, đặc trưng bởi phản ứng quá mức đối với các kích thích gây đau hoặc xuất hiện đáp ứng cảm thụ đau đối với các kích thích không gây đau. Trạng thái này có thể khởi phát do tiếp xúc với opioid; các nghiên cứu tiền lâm sàng đã khảo sát những yếu tố có thể điều hòa sự phát triển của OIH cũng như các cơ chế tế bào và phân tử tiềm ẩn 167-170.

Việc OIH có phải là một hiện tượng có ý nghĩa lâm sàng hay không vẫn đang là chủ đề gây tranh cãi. Mặc dù các nghiên cứu trên người nghiện và người tình nguyện cho thấy hồ sơ cảm thụ đau khác biệt so với bệnh nhân chưa từng sử dụng opioid, gợi ý rằng hiện tượng này có xảy ra ở người và có thể ảnh hưởng đến đáp ứng chung đối với liệu pháp opioid, kết luận này vẫn còn bị đặt dấu hỏi dựa trên các quần thể nghiên cứu và phương pháp luận được áp dụng 171-173.

Nếu OIH xảy ra, nó sẽ biểu hiện bằng một phản ứng nghịch lý, trong đó bệnh nhân đang dùng opioid để giảm đau lại trở nên nhạy cảm hơn với một số kích thích đau nhất định và trong một số trường hợp, cảm thấy đau từ những kích thích thông thường vốn không gây đau (loạn cảm đau) 174. Mặc dù còn thiếu bằng chứng xác thực về sự hiện diện của OIH ở bệnh nhân đau mạn tính do nguyên nhân ung thư hoặc không do ung thư 175, các quan sát lâm sàng cho thấy hiện tượng này có thể đóng vai trò quan trọng, ít nhất là ở một số bệnh nhân hoặc một số bối cảnh lâm sàng nhất định 167,168,173,176. Một bài tổng quan hệ thống về bằng chứng của OIH ở người đã kết luận rằng OIH có thể nhận thấy rõ ở bệnh nhân sau khi tiếp xúc với opioid kéo dài, tuy nhiên các kết quả phụ thuộc vào cả phương pháp kích thích đau lẫn thang đo đánh giá 176.

Kinh nghiệm lâm sàng ghi nhận một số ít bệnh nhân khi sử dụng liều opioid tăng dần có thể phát triển tình trạng đau tăng dần và tăng nhạy cảm da, kèm theo lú lẫn và giật cơ; khi đã loại trừ các nguyên nhân khác, bệnh cảnh này gợi ý đến OIH, đặc biệt nếu triệu chứng đau cải thiện sau khi giảm liều opioid. Những trường hợp như vậy củng cố quan điểm cho rằng hiện tượng thực nghiệm OIH có thể có mối tương quan lâm sàng, mặc dù biểu hiện rất hiếm gặp.

Khi bệnh nhân cho thấy sự mất tác dụng của opioid mà không phải do tiến triển của bệnh (nghĩa là xuất hiện dung nạp thuốc giảm đau), hoặc phát triển hội chứng đau lan tỏa, trầm trọng hơn kèm theo run rẩy và có thể là lú lẫn trong giai đoạn tăng liều opioid mạnh, thì yếu tố OIH có thể đang xảy ra. Chẩn đoán có thể trở nên phức tạp nếu tình trạng này kết hợp với mê sảng, khi bệnh nhân tỏ ra đau đớn hơn mỗi khi được tiêm thêm các liều opioid bổ sung. Cần xem xét chẩn đoán OIH (và khả năng mê sảng) ở tất cả bệnh nhân có triệu chứng đau lan tỏa hoặc trầm trọng hơn trong giai đoạn tăng liều opioid mạnh.

Hiện chưa có phương pháp điều trị OIH nào được xác lập rõ ràng 177. Khi nghi ngờ, việc cân nhắc xoay vòng opioid 178 hoặc sử dụng chiến lược giảm đau không dùng opioid là những lựa chọn hợp lý.