Liệu pháp toàn thân cho ung thư đường mật tiến triển không thể cắt bỏ và di căn

TÓM TẮT

Điều trị bước đầu

– Cách tiếp cận điều trị hệ thống cho ung thư đường mật giai đoạn tiến triển hoặc di căn đang có những thay đổi. Chúng tôi khuyến khích bệnh nhân tham gia các thử nghiệm lâm sàng nếu có sẵn. Đối với những bệnh nhân từ chối hoặc không đủ điều kiện tham gia thử nghiệm lâm sàng, phương pháp điều trị bước đầu của chúng tôi sẽ dựa trên chỉ số trạng thái toàn thân và nồng độ bilirubin của bệnh nhân.

Chỉ số trạng thái toàn thân tốt và không tăng bilirubin máu

– Đối với hầu hết bệnh nhân có chỉ số trạng thái toàn thân (PS) theo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nhỏ hơn 2 (bảng 1) và không tăng bilirubin máu (nghĩa là bilirubin toàn phần < 2,5 lần giới hạn trên của mức bình thường), chúng tôi đề xuất phối hợp liệu pháp miễn dịch (durvalumab hoặc pembrolizumab) với gemcitabine và cisplatin (bảng 2) làm điều trị bước đầu (Khuyến cáo 2B), vì các phác đồ hóa-miễn dịch này đã giúp cải thiện thời gian sống còn toàn bộ (OS) và cho thấy đáp ứng bền vững trong các thử nghiệm ngẫu nhiên. (Xem phần ‘‘Tổng trạng tốt và không tăng bilirubin máu’‘ ở trên.)

Mặc dù cả hai phác đồ hóa-miễn dịch đều phù hợp, nhưng phác đồ gemcitabine phối hợp với cisplatin và durvalumab có ưu thế là liệu pháp duy trì đơn giản hơn khi chỉ cần dùng đơn trị durvalumab. (Xem phần ‘‘Gemcitabine kết hợp cisplatin và durvalumab’‘ và ‘‘Gemcitabine kết hợp cisplatin và pembrolizumab’‘ ở trên.)

Đối với những bệnh nhân từ chối liệu pháp hóa-miễn dịch hoặc dự kiến sẽ không dung nạp được các độc tính của liệu pháp này, gemcitabine phối hợp với cisplatin (bảng 2) là một lựa chọn thay thế phù hợp. (Xem phần ‘‘Gemcitabine kết hợp cisplatin’‘ ở trên.)

Các lựa chọn khác cho điều trị bước đầu bao gồm gemcitabine phối hợp với oxaliplatin, gemcitabine phối hợp với capecitabine, gemcitabine phối hợp với nabpaclitaxel, và gemcitabine phối hợp với S-1 (nếu có sẵn). (Xem phần ‘‘Các phác đồ khác’‘ ở trên.)

Chỉ số trạng thái toàn thân tốt, tăng bilirubin máu kéo dài

– Đối với những bệnh nhân có chỉ số trạng thái toàn thân tốt nhưng vẫn tăng bilirubin máu dù đã đặt stent, chúng tôi ưu tiên phác đồ không chứa gemcitabine, chẳng hạn như 5-FU có điều chỉnh LV (bảng 5) hoặc fluoropyrimidine phối hợp với oxaliplatin. (Xem phần ‘‘Tổng trạng tốt và tắc nghẽn đường mật dai dẳng’‘ ở trên.)

Chỉ số trạng thái toàn thân trung bình hoặc có nhiều bệnh đồng mắc

– Các lựa chọn điều trị bước đầu hợp lý cho bệnh nhân có chỉ số trạng thái toàn thân trung bình hoặc có nhiều bệnh đồng mắc bao gồm 5-FU có điều chỉnh LV (bảng 5), capecitabine đơn trị, gemcitabine đơn trị, hoặc S-1 đơn trị (nếu có sẵn). (Xem phần ‘‘Tổng trạng ranh giới’‘ ở trên.)

Các bước điều trị sau Trước đó đã dùng gemcitabine phối hợp với cisplatin

– Đối với hầu hết bệnh nhân có bệnh tiến triển trong khi đang điều trị bằng gemcitabine phối hợp với cisplatin, đồng thời vẫn duy trì được chỉ số trạng thái toàn thân phù hợp và không có các mục tiêu phân tử có thể nhắm trúng đích, chúng tôi đề xuất điều trị bằng FOLFOX (bảng 7) (Khuyến cáo 2C). Các lựa chọn thay thế khác bao gồm capecitabine phối hợp với oxaliplatin (CAPOX (bảng 9)), liposomal irinotecan phối hợp với 5-FU có điều chỉnh LV (bảng 10), fluoropyrimidine đơn trị, hoặc GEMOX có hoặc không kèm bevacizumab. (Xem phần ‘‘Gemcitabine kết hợp oxaliplatin’‘ và ‘‘Bệnh nhân được điều trị ban đầu bằng gemcitabine kết hợp cisplatin’‘ ở trên.)

Trước đó đã dùng gemcitabine phối hợp với oxaliplatin

– Đối với bệnh nhân thất bại với phác đồ GEMOX, các lựa chọn phù hợp cho phác đồ bước hai bao gồm capecitabine phối hợp với cisplatin hoặc gemcitabine, hoặc phác đồ truyền FU ngắn hạn phối hợp với LV và irinotecan (FOLFIRI) có hoặc không kèm bevacizumab (bảng 11). (Xem phần ‘‘Hóa trị’‘ ở trên và “Protocol điều trị ung thư gan mật”.)

Các biến đổi phân tử có thể nhắm mục tiêu

– Đối với bệnh nhân có bệnh kháng trị mà khối u có các biến đổi phân tử có thể nhắm mục tiêu, các lựa chọn cho liệu pháp bước hai và các bước sau bao gồm các phương án sau (xem phần ‘‘Liệu pháp nhắm trúng đích phân tử’‘ ở trên):

Khối u dMMR/MSI-H

– Hầu hết bệnh nhân ung thư đường mật giai đoạn tiến triển có tình trạng thiếu hụt sửa chữa ghép cặp DNA (dMMR) hoặc mức độ mất ổn định vi vệ tinh cao (MSI-H) sẽ được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch như một phần của các bước điều trị sớm hơn. Đối với những bệnh nhân đã được điều trị bằng tất cả các liệu pháp hiện có nhưng chưa từng nhận liệu pháp miễn dịch, pembrolizumab hoặc dostarlimab là những lựa chọn phù hợp. (Xem phần ‘‘Bệnh nhân được lựa chọn dựa trên dấu ấn sinh học’‘ ở trên và “Tổng quan về các khối u rắn tiến triển không thể cắt bỏ và di căn có thiếu hụt sửa chữa ghép cặp DNA hoặc gánh nặng đột biến khối u cao”.)

Khối u có gánh nặng đột biến cao (TMB-high)

– Đối với những bệnh nhân có gánh nặng đột biến khối u cao (TMB; $\ge 10 \text{ mutations/Mb}$) đã được điều trị bằng tất cả các liệu pháp hiện có nhưng trước đó chưa từng sử dụng liệu pháp miễn dịch, chúng tôi đề xuất dùng pembrolizumab. (Xem phần ‘‘Bệnh nhân được lựa chọn dựa trên dấu ấn sinh học’‘ ở trên và “Tổng quan về các khối u rắn tiến triển không thể cắt bỏ và di căn có thiếu hụt sửa chữa ghép cặp DNA hoặc gánh nặng đột biến khối u cao”.)

Biến đổi thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 2 (FGFR2)

– Đối với bệnh nhân có biến đổi FGFR2, chúng tôi đề xuất dùng pemigatinib hoặc futibatinib. (Xem phần ‘‘Thuốc ức chế FGFR cho các khối u dương tính với sự dung hợp FGFR’‘ ở trên.)

Đột biến isocitrate dehydrogenase (IDH)

– Đối với bệnh nhân có đột biến IDH, chúng tôi đề xuất dùng ivosidenib. (Xem phần ‘‘Ivosidenib cho ung thư đường mật đột biến IDH’‘ ở trên.)

Dương tính với sự hợp nhất gen NTRK

– Đối với bệnh nhân có khối u dương tính với sự hợp nhất gen neurotrophic tyrosine receptor kinase (NTRK), chúng tôi đề xuất dùng chất ức chế tropomyosin receptor kinase (TRK). Các lựa chọn bao gồm larotrectinib, entrectinib và repotrectinib. (Xem phần ‘‘Liệu pháp thuốc ức chế TRK cho các bệnh ung thư dương tính với sự dung hợp TRK’‘ ở trên.)

Dương tính với sự hợp nhất gen RET

– Đối với bệnh nhân có khối u dương tính với sự hợp nhất gen RET, chúng tôi đề xuất dùng selpercatinib hoặc pralsetinib.

Đột biến BRAF V600E

– Đối với những bệnh nhân có đột biến BRAF V600E, chúng tôi đề xuất dùng dabrafenib phối hợp với trametinib. (Xem phần ‘‘Các bệnh ung thư đột biến BRAF V600E’‘ ở trên.)

Bệnh lý HER2 dương tính

– Đối với bệnh nhân ung thư đường mật giai đoạn tiến triển hoặc di căn có HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) dương tính, tiến triển bệnh sau khi điều trị bằng hóa trị liệu dựa trên gemcitabine, platinum và/hoặc fluorouracil và chưa từng sử dụng các tác nhân nhắm trúng đích HER2, chúng tôi đề xuất dùng trastuzumab phối hợp với pertuzumab hoặc trastuzumab phối hợp với tucatinib thay vì các tác nhân hệ thống khác (Khuyến cáo 2C). Các lựa chọn thay thế bao gồm zanidatamab và fam-trastuzumab deruxtecan. Cần thận trọng về nguy cơ bệnh phổi kẽ ở những bệnh nhân được điều trị bằng fam-trastuzumab deruxtecan. (Xem phần ‘‘Các khối u dương tính với HER2’‘ ở trên.)

Các bệnh nhân khác

– Đối với bệnh nhân ung thư đường mật trong gan không có dMMR/MSI-H hoặc TMB-high, và chưa được điều trị bước đầu bằng liệu pháp miễn dịch, việc thử nghiệm nivolumab phối hợp với ipilimumab là một lựa chọn hợp lý cho điều trị bước hai hoặc các bước sau đó. Cũng khuyến khích bệnh nhân tham gia các thử nghiệm lâm sàng nếu có sẵn. (Xem phần ‘‘Bệnh nhân không được lựa chọn dựa trên dấu ấn sinh học’‘ ở trên.)