Cơ chế của rung nhĩ

TÓM TẮT

• Tổng quan – Các cơ chế chính xác khiến tuổi tác và các yếu tố nguy cơ khác như tăng huyết áp, bệnh động mạch vành, bệnh van tim hoặc suy tim làm tăng xu hướng phát triển rung nhĩ (AF) hiện vẫn chưa được hiểu rõ (hình 1). Những tình trạng này có thể tác động đến các yếu tố khởi kích hoặc cơ chất duy trì rung nhĩ. (Xem ‘Tổng quan’ ở dưới.)
• Yếu tố khởi kích và cơ chất – Các cơ chế này rất phức tạp, bao gồm sự tương tác động giữa các yếu tố khởi kích và những bất thường về cơ chất. Các cơn rung nhĩ ngắn thường do các yếu tố khởi kích đặc hiệu, bao gồm rối loạn thần kinh tự chủ, các ổ phóng điện, các vòng vào lại đặc hiệu tại tĩnh mạch phổi (PV) và tác động của sự căng giãn; trong khi đó, tình trạng viêm, giãn nhĩ, xơ hóa, bất thường tái cực và rối loạn dẫn truyền lại tạo điều kiện cho sự duy trì các cơn rung nhĩ. (Xem ‘Cơ chế rung nhĩ: yếu tố khởi kích và cơ chất’ ở dưới.)
• Yếu tố khởi kích của AF – Rung nhĩ thường được khởi phát (kích thích) bởi sự phóng điện nhanh từ tĩnh mạch phổi. (Xem ‘Yếu tố khởi kích của AF’ ở dưới.)
• Tái cấu trúc điện học – Rung nhĩ kịch phát thường xuất hiện trước khi tiến triển thành rung nhĩ mạn tính. Điều này cho thấy, bên cạnh các yếu tố tiền đề khác, bản thân rung nhĩ cũng đóng một vai trò trong diễn tiến tự nhiên của bệnh. (Xem ‘Tái cấu trúc điện học’ ở dưới.)
• Hệ thần kinh tự chủ – Hệ thống này có khả năng ảnh hưởng đến cả quá trình khởi phát và duy trì rung nhĩ. (Xem ‘Vai trò của hệ thần kinh tự chủ’ ở dưới.)

GIỚI THIỆU

Có nhiều cơ chế gây ra và góp phần vào sự hình thành rung nhĩ (AF). Nguy cơ xuất hiện rung nhĩ liên quan chặt chẽ với tuổi tác; tình trạng này hiếm gặp ở người dưới 50 tuổi 1. Bên cạnh tuổi tác, nhiều bệnh lý tim mạch và nội khoa cũng có mối liên hệ mật thiết với rung nhĩ, bao gồm: tăng huyết áp, bệnh động mạch vành, suy tim, bệnh van tim, béo phì 2 và hội chứng ngưng thở khi ngủ.

Việc tiêu thụ nhiều rượu bia 3 được xác định là làm tăng khả năng khởi phát rung nhĩ, tương tự với tình trạng cường giáp. Vai trò của caffeine và các thức uống tăng lực mặc dù bị nghi ngờ là có đóng góp nhưng hiện vẫn còn gây tranh cãi 4. Ngoài ra, trong khi vận động thể chất thường có tác dụng bảo vệ, thì các môn thể thao đòi hỏi sức bền cường độ cao lại có thể là một nguyên nhân gây rung nhĩ 5.

Rung nhĩ cũng phổ biến hơn ở những người có người thân trực hệ (bậc một) khởi phát rung nhĩ khi còn trẻ. Ngoài ra, một số tình trạng cấp tính cũng có thể khởi phát rung nhĩ như: sau phẫu thuật tim, thuyên tắc phổi và các bệnh lý viêm phổi. (Xem thêm “Dịch tễ học, yếu tố nguy cơ và dự phòng rung nhĩ”.)

Hiện nay, các cơ chế chính xác mà tuổi tác và các bệnh lý nêu trên làm tăng xu hướng phát triển rung nhĩ vẫn chưa được hiểu rõ (hình 1). Tuy nhiên, những tình trạng này có thể tác động đến các yếu tố khởi phát (triggers) — thường xuất phát từ tĩnh mạch phổi — hoặc tác động lên cơ chất (substrate) duy trì rung nhĩ, điều này liên quan mật thiết đến kích thước tâm nhĩ và mức độ xơ hóa. Một số yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh của rung nhĩ bao gồm: trương lực thần kinh tự chủ, viêm, áp lực tâm nhĩ, áp lực thành nhĩ và yếu tố di truyền. (Xem thêm “Dịch tễ học, yếu tố nguy cơ và dự phòng rung nhĩ”, phần ‘Các yếu tố khác’.)

Nội dung này sẽ cung cấp cái nhìn tổng quan về những hiểu biết hiện nay đối với cơ chế của rung nhĩ. Bài viết sẽ tiếp cận vấn đề phức tạp này một cách tương đối đơn giản. Độc giả có thể tham khảo thêm các tài liệu nghiên cứu đang ngày càng phát triển về chủ đề này, bao gồm một số bài tổng quan toàn diện 6.

ĐỊNH NGHĨA

Các thuật ngữ sau đây được định nghĩa nhằm giúp người đọc dễ dàng tiếp cận nội dung dưới đây:

• Yếu tố khởi kích (Trigger) – Sự phát xung nhanh từ tâm nhĩ trái, thường bắt nguồn từ các tĩnh mạch phổi, khởi phát cơn rung nhĩ (AF).
• Hoạt động khởi kích (Triggered activity) – Một trong ba cơ chế gây loạn nhịp tim (cùng với tính tự động và cơ chế vào lại). Hoạt động khởi kích đề cập đến các hiện tượng khử cực bổ sung, xảy ra trong hoặc ngay sau quá trình khử cực điện của mô tim và có thể khởi phát một tình trạng loạn nhịp tim kéo dài.
• Cơ chất (Substrate) – Cấu trúc cơ học và giải phẫu của tâm nhĩ, nơi rung nhĩ có thể hình thành và duy trì.
• Tái cấu trúc cơ chất (Substrate remodeling) – Những thay đổi về cấu trúc vĩ mô, vi mô và siêu vi trong cấu trúc cơ học và giải phẫu của cơ chất tâm nhĩ do hậu quả của rung nhĩ, làm tăng xu hướng hình thành và duy trì rung nhĩ theo thời gian.
• Tái cấu trúc điện học (Electrical remodeling) – Những thay đổi về đặc tính điện học của tâm nhĩ (thời kỳ trơ và dẫn truyền) do hậu quả của rung nhĩ, làm tăng xu hướng hình thành và duy trì rung nhĩ theo thời gian.
• Sự phân tán thời kỳ trơ (Dispersion of refractoriness) – Một dải các giá trị khác biệt về đặc tính của thời kỳ trơ trong toàn bộ mô tâm nhĩ.
• Sự không đồng nhất về mặt không gian của thời kỳ trơ (Spatial heterogeneity of refractoriness) – Sự phân tán thời kỳ trơ biểu hiện dưới dạng sự biến thiên về độ trơ trên toàn bộ giải phẫu tâm nhĩ.
• Điện đồ phân đoạn phức tạp (Complex fractionated electrograms) – Các phép đo hoạt động điện cục bộ ghi được dưới dạng điện đồ lưỡng cực từ các vùng tâm nhĩ có biên độ thấp với nhiều thành phần.
• Cơ chế vào lại (Reentry/reentrant mechanism) – Một trong ba cơ chế gây loạn nhịp tim (cùng với tính tự động và hoạt động khởi kích). Vào lại là cơ chế phổ biến nhất của các tình trạng loạn nhịp tim, đặc trưng bởi sự hiện diện của một hoặc nhiều vòng điện trong đó sự kích hoạt điện diễn ra theo hình tròn để hoàn thành một chu trình tự duy trì.
• Tính dị hướng của tâm nhĩ (Atrial anisotropy) – Sự thay đổi đặc tính dẫn truyền liên quan đến hướng dẫn truyền trong mô tâm nhĩ.

ĐIỆN SINH LÝ CƠ BẢN CỦA TÂM NHĨ

Các đặc tính điện sinh lý của tâm nhĩ trong trạng thái bình thường và khi rung nhĩ đã được nghiên cứu sâu rộng 7. Việc nắm vững các đặc tính này là điều kiện cần thiết để hiểu rõ các quá trình bệnh lý đóng vai trò khởi phát và duy trì rung nhĩ (AF). Tổng hòa các đặc tính điện sinh lý này cho phép hình thành các mô hình dẫn truyền phức tạp và tần số nhĩ cực nhanh như quan sát thấy trong rung nhĩ.

Cơ nhĩ bao gồm các mô gọi là “đáp ứng nhanh” (fast-response), phụ thuộc vào dòng natri kích hoạt nhanh cho pha 0 của điện thế hoạt động. (Xem “Khả năng kích thích của tim, cơ chế loạn nhịp và tác dụng của các thuốc chống loạn nhịp”.)

Cơ nhĩ bình thường có các đặc tính sau 7-9:

• Thời gian điện thế hoạt động ngắn.
• Sự tái kích hoạt tế bào có thể xảy ra nhanh chóng do thời kỳ trơ ngắn (ngược lại với sợi Purkinje và cơ thất).
• Dẫn truyền điện học diễn ra rất nhanh.
• Thời kỳ trơ rút ngắn khi tần số tăng dần.

Tổng hòa các đặc tính điện sinh lý này tạo điều kiện cho sự phát triển của các mô hình dẫn truyền hết sức phức tạp và tần số nhĩ cực nhanh, điển hình trong rung nhĩ.

CÁC YẾU TỐ LÂM SÀNG LIÊN QUAN ĐẾN RUNG NHĨ

Dưới đây là các bệnh lý lâm sàng thường gặp liên quan đến rung nhĩ (AF) ở các nước phát triển và tỷ lệ xuất hiện của chúng trong các trường hợp rung nhĩ (xem “Dịch tễ học, yếu tố nguy cơ và dự phòng rung nhĩ”, phần ‘Liên quan đến bệnh mạn tính’) 6:

• Tăng huyết áp (60% đến 80%).
• Bệnh tim mạch, bao gồm bệnh cơ tim, bệnh van tim và bệnh động mạch vành (25% đến 30%).
• Suy tim phân loại NYHA từ II đến IV (30%).
• Đái tháo đường (20%).
• Tuổi tác.

Ba yếu tố đầu tiên thường liên quan đến tình trạng giãn nhĩ trái; đây là cơ chế quan trọng trong việc hình thành cơ chất (substrate) cho rung nhĩ và cũng có thể làm tăng khả năng phát xung điện từ các tĩnh mạch phổi. (Xem ‘Cơ chế của rung nhĩ: Yếu tố khởi phát và cơ chất’ dưới đây.)

Phần tiếp theo sẽ thảo luận chi tiết về mối liên hệ giữa các tình trạng bệnh lý này với rung nhĩ.

CƠ CHẾ CỦA RUNG NHĨ: YẾU TỐ KHỞI PHÁT VÀ CƠ CHẤT

Rung nhĩ (AF) có thể biểu hiện dưới dạng rung nhĩ kịch phát (tự chấm dứt trong vòng 7 ngày), rung nhĩ dai dẳng (kéo dài trên 7 ngày), hoặc rung nhĩ dai dẳng lâu dài (rung nhĩ liên tục từ 12 tháng trở lên). Thuật ngữ “rung nhĩ vĩnh viễn” được sử dụng khi cả bệnh nhân và bác sĩ thống nhất không tiếp tục thực hiện các chiến lược khôi phục hoặc duy trì nhịp xoang và tình trạng rung nhĩ vẫn tiếp diễn không thuyên giảm. (Xem “Rung nhĩ: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán”, phần ‘Các giai đoạn của AF’.)

Sự đa dạng trong biểu hiện lâm sàng này có khả năng là do sự tương tác giữa yếu tố khởi phát (trigger) và cơ chất (substrate) (hình 1). AF được khởi phát bởi các xung điện nhanh (yếu tố khởi phát) từ các tĩnh mạch phổi (PV). Trong giai đoạn đầu của AF, tâm nhĩ tương đối khỏe mạnh, do đó nhịp xoang có thể tự phục hồi. Khi cơ chất tiếp tục tái cấu trúc theo thời gian, AF không còn tự chấm dứt mà trở thành thể dai dẳng. Với sự tái cấu trúc tâm nhĩ sâu rộng hơn, việc duy trì nhịp xoang ngày càng trở nên khó khăn; khi đó, bệnh nhân và bác sĩ có thể đồng ý ngừng nỗ lực duy trì nhịp xoang, và AF từ đó trở thành thể vĩnh viễn 10.

Yếu tố khởi phát của AF

Từ nhiều năm trước, người ta đã biết rằng một tiêu điểm đơn lẻ phát xung nhanh trong tâm nhĩ có thể là yếu tố khởi phát cho sự dẫn truyền rung toàn bộ tâm nhĩ 11. Vị trí phát xung nhĩ nhanh phổ biến nhất khởi phát AF là các tĩnh mạch phổi (PV). Phương pháp triệt đốt bằng catheter điều trị AF phụ thuộc phần lớn vào việc cô lập điện học các tĩnh mạch phổi với phần còn lại của tâm nhĩ. Đánh giá điện sinh lý các tĩnh mạch phổi đã xác định được mô cơ tim có thể dẫn đến phát xung lặp lại hoặc thậm chí hiện diện sự kích hoạt vào lại (reentrant activation) theo từng đợt trong các tĩnh mạch này 6.

Ngoài ra, tình trạng căng giãn có thể làm tăng xu hướng phát xung nhanh từ các tĩnh mạch phổi thông qua các kênh ion nhạy cảm với sự căng giãn 12. Có giả thuyết cho rằng cơ chế căng giãn tâm nhĩ có thể giúp giải thích mối liên hệ giữa AF với hở van hai lá cũng như các loại suy tim gây tăng áp lực nhĩ trái.

Vai trò của ngoại tâm thu nhĩ và các yếu tố khởi phát loạn nhịp khác

Rung nhĩ (AF) chủ yếu được khởi phát bởi các xung động nhanh từ các tĩnh mạch phổi (PVs). Ít phổ biến hơn, AF có thể khởi phát từ các vị trí không thuộc PV (như các mô gần PV bao gồm tĩnh mạch Marshall, tĩnh mạch chủ trên hoặc xoang coronary) hoặc bởi các loại loạn nhịp trên thất khác, bao gồm nhịp nhanh tái nhập nút nhĩ thất (AVNRT), nhịp nhanh AV đáp ứng thuận chiều (orthodromic AV reciprocating tachycardia) và cuồng nhĩ 6,13-23.

Ở một số bệnh nhân, để điều trị AF thành công bằng triệt đốt catheter, cần phải thực hiện đồng thời cô lập các PV cũng như loại bỏ các yếu tố khởi phát không thuộc PV này. (Xem thêm “Rung nhĩ: Triệt đốt bằng catheter” và “Rung nhĩ: Triệt đốt bằng phẫu thuật”.)

Vai trò của cuồng nhĩ và nhịp nhanh trên thất

Nhịp nhanh nhĩ, cuồng nhĩ và các loại nhịp nhanh trên thất khác có thể khởi phát AF ở những bệnh nhân có cơ địa nhạy cảm. Mối tương quan giữa các loại loạn nhịp này và AF chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng cuồng nhĩ và AF thường cùng tồn tại.

Trong một số trường hợp, việc loại bỏ cuồng nhĩ sẽ làm giảm hoặc chấm dứt các cơn AF. Tuy nhiên, việc triệt tiêu vòng tái nhập nhĩ phải (nguyên nhân gây cuồng nhĩ điển hình) thường không loại bỏ được xu hướng khởi phát AF, vốn chủ yếu là vấn đề của nhĩ trái ở nhiều bệnh nhân.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng những bệnh nhân được triệt đốt catheter điều trị cuồng nhĩ điển hình có xác suất tiến triển thành AF rất cao trong vòng 5 năm tiếp theo, bất kể AF đã xuất hiện trước khi khởi phát cuồng nhĩ điển hình hay chưa. Điều này mang lại những ý nghĩa lâm sàng quan trọng trong chỉ định triệt đốt, cũng như trong chiến lược kháng đông và theo dõi bệnh nhân.

Tuy nhiên, đối với hầu hết bệnh nhân, hướng tiếp cận hợp lý là cố gắng loại bỏ nhịp nhanh trên thất có tổ chức trước (đặc biệt là các ổ khởi phát ở nhĩ phải) bằng phương pháp triệt đốt, trước khi cân nhắc cô lập PV hoặc các thủ thuật triệt đốt mở rộng hơn để điều trị AF, vì AF có thể giảm bớt hoặc biến mất sau khi loại bỏ nhịp nhanh đi kèm.

Vai trò của hệ thần kinh tự chủ

Hệ thần kinh tự chủ đóng vai trò quan trọng trong sự khởi phát và duy trì rung nhĩ (AF) 24-26. Các nghiên cứu lâm sàng sử dụng phân tích biến thiên nhịp tim trên bệnh nhân rung nhĩ cho thấy sự dao động của trương lực thần kinh tự chủ có thể là yếu tố quyết định chính đối với tình trạng rung nhĩ ở những bệnh nhân có ổ ngoại tâm thu khu trú xuất phát từ các tĩnh mạch phổi (PVs) 27. Các nghiên cứu cũng chứng minh có sự thay đổi về biến thiên nhịp tim sau khi triệt đốt tĩnh mạch phổi 28, điều này cho thấy các yếu tố khởi phát từ PV có thể được điều biến một phần bởi hoạt động của hệ thần kinh tự chủ. Một nghiên cứu khác chỉ ra rằng sự xuất hiện của rung nhĩ kịch phát phụ thuộc lớn vào những thay đổi của trương lực thần kinh tự chủ, khởi đầu bằng việc tăng trương lực adrenergic, sau đó là sự chuyển dịch đột ngột sang ưu thế phế vị (vagal) 29.

Các nghiên cứu giải phẫu về phân bố thần kinh tự chủ ở tâm nhĩ cũng chỉ ra rằng các PV và thành sau tâm nhĩ trái (PLA) có đặc điểm thần kinh tự chủ độc đáo với sự phân bố phong phú của các sợi thần kinh giao cảm và phó giao cảm 30-35. Hệ thần kinh tự chủ cũng có thể tham gia vào cơ chế sinh bệnh của rung nhĩ trên những trái tim bị bệnh 30,36,37. Các nghiên cứu gợi ý rằng hệ thần kinh phó giao cảm và giao cảm có thể góp phần tạo ra cơ chất cho rung nhĩ trong bối cảnh suy tim 36,37.

Cả hệ giao cảm và phó giao cảm đều tham gia vào quá trình khởi phát 30,38,39 và duy trì rung nhĩ:

• Tác động của hệ giao cảm

  Các nghiên cứu ban đầu cho thấy rung nhĩ do gắng sức có thể do tác động của hệ giao cảm 30,40.

  Các ổ ngoại tâm thu tại PV dường như được điều biến một phần bởi các tín hiệu thần kinh tự chủ; việc kích thích giao cảm bằng isoproterenol thường được sử dụng để gây ra các yếu tố khởi phát này ở bệnh nhân đang thực hiện triệt đốt rung nhĩ 41.

• Tác động của hệ phó giao cảm (phế vị)

  Hệ phó giao cảm có thể góp phần gây ra rung nhĩ ở bệnh nhân trẻ không có bệnh lý cấu trúc tim 42.

  Các nghiên cứu trên động vật cho thấy kích thích phế vị góp phần khởi phát rung nhĩ thông qua việc rút ngắn không đồng nhất thời kỳ trơ hiệu dụng của tâm nhĩ, từ đó tạo cơ chất cho hiện tượng vào lại (reentry). Kích thích phế vị cũng có thể dẫn đến sự xuất hiện của các ổ khởi phát khu trú trong tâm nhĩ 43-45.

  Các phản xạ “phế vị” kiểu Bezold-Jarisch có thể xuất hiện trong quá trình triệt đốt bằng sóng cao tần và xảy ra tại hoặc xung quanh các PV. Có ý kiến cho rằng việc loại bỏ các phản xạ phế vị này trong khi triệt đốt có thể nâng cao hiệu quả của thủ thuật triệt đốt rung nhĩ 46.

  Đáp ứng phế vị cũng có xu hướng giảm sau khi triệt đốt tâm nhĩ trái 47. Trong một số loạt nghiên cứu, việc kết hợp triệt đốt các đám hạch thần kinh (GP) với cô lập tĩnh mạch phổi (PVI) giúp tăng tỷ lệ thành công trong điều trị rung nhĩ 12. Dữ liệu cho thấy các vùng trong tâm nhĩ có điện đồ tâm nhĩ phân mảnh phức tạp (CFAE) có thể là vị trí đích phù hợp để triệt đốt; mặc dù một số nghiên cứu báo cáo rằng triệt đốt tại các vị trí này giúp tăng hiệu quả của thủ thuật cô lập PV 48,49, nhưng sự quan tâm đối với phương pháp này đã giảm dần theo thời gian. Một lời giải thích khả thi cho sự cải thiện tỷ lệ thành công trong các thử nghiệm này là một số vị trí CFAE nằm ngay trên các đệm mỡ chứa GP 18,50. Như đã nêu trên, việc làm mất phân bố thần kinh tự chủ thông qua triệt đốt GP được cho là giúp cải thiện hiệu quả triệt đốt rung nhĩ. (Xem “Rung nhĩ: Đốt bằng catheter” và “Đốt bằng catheter trong điều trị rung nhĩ: Các vấn đề trong và xung quanh thủ thuật”, phần ‘Kỹ thuật và mục tiêu đốt’.)

  Trong một nghiên cứu trên 40 bệnh nhân rung nhĩ kịch phát được chỉ định triệt đốt qua catheter, các đối tượng được phân ngẫu nhiên vào nhóm kích thích điện mức thấp xuyên da vùng dái tai (phần nhô ra phía trước của tai, nơi có thể tiếp cận nhánh tai của dây thần kinh phế vị) hoặc nhóm kích thích giả trong một giờ. So với nhóm đối chứng, kích thích mức thấp đã ức chế rung nhĩ, thể hiện qua việc giảm thời gian rung nhĩ do tạo nhịp tâm nhĩ và tăng chiều dài chu kỳ rung nhĩ 51.

Duy trì rung nhĩ

Ở bệnh nhân rung nhĩ (RN) kéo dài, cơ chế hiện nay được hiểu là sau khi được khởi phát, tình trạng loạn nhịp được duy trì bởi một hoặc nhiều bất thường trong mô tâm nhĩ. Điều này lý giải tại sao tỷ lệ thất bại của thủ thuật cô lập tĩnh mạch phổi lên đến 40% – 60% sau một năm: các yếu tố khởi phát có thể đã được xử lý, nhưng những bất thường duy trì RN sau khi khởi phát thì chưa.

Vai trò của các nguồn khu trú (các rotor điện học và xung khu trú) trong việc khởi phát và duy trì RN đã được nghiên cứu trong thử nghiệm CONFIRM trên 92 bệnh nhân thực hiện triệt đốt cho RN kịch phát hoặc RN kéo dài (chiếm 72%) 52. Các bệnh nhân được điều trị nối tiếp (không phân ngẫu nhiên) theo thiết kế bệnh chứng tỷ lệ 1:2 với hai nhóm: triệt đốt thông thường tại các nguồn được xác định trong tâm nhĩ kết hợp triệt đốt quy ước, hoặc chỉ triệt đốt quy ước đơn thuần. Các nguồn khu trú được tìm thấy trong 97% trường hợp RN kéo dài (70% là rotor và 30% là xung khu trú), với trung bình 2,1 nguồn mỗi bệnh nhân. Trong thời gian theo dõi trung bình 273 ngày, nhóm bệnh nhân được điều trị kết hợp cả hai nguồn và triệt đốt quy ước có tỷ lệ không tái phát RN cao hơn đáng kể (82,4% so với 44,9%).

Các báo cáo tương tự chỉ ra rằng các “vùng điều phối” (driver domains) nằm tại các khu vực cụ thể của tâm nhĩ, hoạt động như những vòng vào lại không ổn định, khiến tình trạng rung nhĩ tiếp diễn ở những bệnh nhân RN kéo dài 53,54.

Nuôi cấy tế bào chuột cho thấy sự biểu hiện gene kênh ion khác biệt liên quan đến tái cấu trúc mô tâm nhĩ (ví dụ: giảm SCN5A, CACN1C, KCND3, GJA1 và tăng KCNJ2) 55. Độ phức tạp của sóng rung nhĩ (tăng ở các mẫu nuôi cấy giai đoạn muộn so với giai đoạn sớm) có liên quan đến việc giảm sự di chuyển của đỉnh rotor và tăng độ cong của mặt sóng.

Rotor không phải là lời giải thích duy nhất. Trong một nghiên cứu sử dụng bản đồ điện học màng thượng tâm mạc hai tâm nhĩ đồng thời với mật độ cao trên bệnh nhân RN kéo dài và RN kéo dài lâu năm đang phẫu thuật tim hở, nhiều nguồn điều phối không vào lại (non-reentrant drivers) đã xuất hiện ở cả hai tâm nhĩ trên 11 hoặc 12 bệnh nhân (từ 2 đến 4 tiêu điểm mỗi người). Các tiêu điểm này xuất hiện ở cả hai tâm nhĩ nhưng thường nằm ở thành tự do tâm nhĩ trái và đóng vai trò là nguồn điều phối. Cơ chế vào lại không được tìm thấy trong trường hợp này 56.

Có khả năng, cơ chất duy trì RN là sự kết hợp giữa hoạt động vào lại và các yếu tố khởi phát khu trú. Trong một nghiên cứu lập bản đồ điện học màng thượng tâm mạc hai tâm nhĩ trên cừu, các kiểu lan truyền sóng bao gồm:

• Sóng đi qua (tần suất 69%, chiếm 68,6% tổng thời gian)
• Nguồn điểm (20,4%, 13,1%)
• Va chạm sóng (4%, 2,8%)
• Sóng vào lại (0,7%, 6,3%)
• Nửa vòng quay (2,9%, 4,4%)
• Chia tách sóng (2,7%, 4,3%)
• Block dẫn truyền (0,05%, 0,03%)
• Vào lại hình số 8 (0,05%, 0,05%) 57

Các giai đoạn hoạt động lặp lại đã được phát hiện ở cả tâm nhĩ trái và tâm nhĩ phải.

Các phần tiếp theo sẽ mô tả những yếu tố góp phần duy trì tình trạng RN.

Tái cấu trúc tâm nhĩ

Tái cấu trúc tâm nhĩ bao gồm các thay đổi về cấu trúc (như xơ hóa) hoặc thay đổi về điện học (như phân tán thời kỳ trơ hoặc chậm dẫn truyền) trong tâm nhĩ, tạo điều kiện cho sự hình thành và duy trì RN. Trong một số trường hợp, những thay đổi về cấu trúc và điện học diễn ra đồng thời. Các quá trình này có thể tạo điều kiện hoặc hình thành nên các vòng vào lại điện học hoặc các tiêu điểm khởi phát dẫn đến RN 13,58. Một thực tế đã được xác lập là sự hiện diện của RN theo thời gian sẽ gây ra quá trình tái cấu trúc tâm nhĩ 7. Điều này giải thích cho khái niệm kinh điển “RN tạo ra RN” (AF begets AF) (hình 2). Do đó, bệnh nhân RN liên tục càng lâu thì khả năng tự chấm dứt càng thấp, và việc khôi phục cũng như duy trì nhịp xoang càng trở nên khó khăn hơn 59.

Tái cấu trúc điện học

Rung nhĩ (AF) kịch phát thường xảy ra trước khi tiến triển thành AF dai dẳng. Có ý kiến cho rằng, chỉ sau vài phút, AF đã gây ra những thay đổi tạm thời trong điện sinh lý tâm nhĩ, tạo điều kiện cho tình trạng này duy trì 14. Điều này có thể xảy ra thông qua bệnh cơ tim do nhịp nhanh hoặc thông qua quá trình “tái cấu trúc điện học” tại tâm nhĩ do AF gây ra, dẫn đến sự giảm dần tính trơ của tâm nhĩ 14,15. Tái cấu trúc điện học là hệ quả của tốc độ kích hoạt điện cao, kích thích những thay đổi về tính trơ do AF 60. Những thay đổi về tính trơ do nhịp nhanh không đồng nhất về mặt không gian, đồng thời tăng sự biến thiên cả trong nội tại và giữa các vùng khác nhau của tâm nhĩ 61. Sự thay đổi thời kỳ trơ tâm nhĩ sau một đợt AF có thể khiến bệnh nhân dễ tái phát AF tự phát trong những ngày sau khi sốc điện chuyển nhịp.

Ngoài việc rút ngắn thời kỳ trơ, AF do tạo nhịp tâm nhĩ nhanh mạn tính còn gây ra các thay đổi khác tại tâm nhĩ, bao gồm:

• Tăng biểu hiện và phân bố của connexin 43 cũng như sự không đồng nhất trong phân bố connexin 40 (đây là các protein kênh nối giữa các tế bào), tạo nên hiện tượng “tái cấu trúc kênh nối” 16,17.
• Tái cấu trúc tế bào do apoptosis (chết rụng) tế bào cơ tim kèm theo hoại tử cơ, điều này có thể không hồi phục hoàn toàn 18.
• Gây rối loạn chức năng nút xoang, biểu hiện qua việc kéo dài thời gian hồi phục nút xoang hiệu chỉnh, giảm nhịp tim tối đa khi đáp ứng với isoproterenol, và giảm nhịp tim tự nhiên sau khi dùng atropine và propranolol 19.
• Kéo dài thời gian sóng P và thời gian dẫn truyền nội nhĩ.

Một nghiên cứu lâm sàng đã đánh giá giả thuyết về tái cấu trúc điện học bằng cách gây AF thông qua tạo nhịp tâm nhĩ trên những bệnh nhân có tiền sử nhịp nhanh trên thất 20. Chỉ sau vài phút, AF đã làm rút ngắn đáng kể thời kỳ trơ hiệu dụng của tâm nhĩ phải, và sự hồi phục thời kỳ trơ diễn ra trong khoảng 8 phút. Sau khi AF chấm dứt, xu hướng dễ khởi phát một đợt AF khác tăng lên, và xu hướng này giảm dần theo thời gian sau khi chuyển nhịp đợt đầu. Đợt AF thứ hai cũng có xu hướng kéo dài hơn đợt thứ nhất.

Thời gian tái phát cũng được đánh giá trong một bài tổng quan trên 61 bệnh nhân được ghi điện tâm đồ (ECG) hàng ngày thông qua theo dõi qua điện thoại: 57% bệnh nhân tái phát AF trong tháng đầu sau chuyển nhịp, với tỷ lệ cao nhất trong 5 ngày đầu 21. Ở những bệnh nhân tái phát, có sự tương quan thuận giữa thời gian của khoảng nối ngắn nhất của ngoại tâm thu nhĩ (PAC; còn được gọi là nhịp nhĩ sớm, phức bộ trên thất sớm hoặc nhịp trên thất sớm) sau chuyển nhịp — giá trị này tương ứng với thời kỳ trơ — và thời điểm tái phát (hình 3). (Xem thêm “Rung nhĩ: Chuyển nhịp”.)

Ngược lại với tình trạng bình thường (trong đó thời kỳ trơ tâm nhĩ rút ngắn khi tần số tăng như trong AF và kéo dài khi tần số giảm), ở những bệnh nhân AF cấp tính hoặc dai dẳng, thời kỳ trơ không kéo dài tương xứng khi tần số chậm lại (ví dụ: khi trở về nhịp xoang). Thời gian kéo dài của AF không ảnh hưởng đáng kể đến mức độ của những thay đổi điện sinh lý này 22.

Tái cấu trúc điện học tâm nhĩ hồi phục dần dần sau khi khôi phục nhịp xoang 23,62. Đây có thể là một trong những lý do giải thích cho việc AF tái phát sớm hoặc ngay lập tức sau chuyển nhịp. Trong một nghiên cứu trên 25 bệnh nhân, thời kỳ trơ tâm nhĩ tăng lên và khả năng thích nghi của tính trơ với tần số trở lại bình thường sau 4 tuần chuyển nhịp 23. Một báo cáo khác trên 38 bệnh nhân cho thấy thời kỳ trơ tâm nhĩ tăng lên sau 1 tuần, với một số biến thiên ở các vùng khác nhau của tâm nhĩ 62. Quan sát này có ý nghĩa lâm sàng quan trọng.

Cơ chế của tái cấu trúc điện học và rút ngắn thời kỳ trơ tâm nhĩ vẫn chưa hoàn toàn rõ ràng; một lời giải thích khả thi là tái cấu trúc kênh ion, với sự giảm hàm lượng protein của kênh calci loại L 63. Điều này được hỗ trợ bởi một nghiên cứu trên động vật, trong đó verapamil (một chất đối kháng calci loại L) đã ngăn chặn sự tái cấu trúc điện học của AF thời gian ngắn (1 ngày hoặc ít hơn) và đẩy nhanh quá trình hồi phục hoàn toàn, mà không ảnh hưởng đến khả năng khởi phát AF 64. Những phát hiện tương tự cũng được ghi nhận ở người: verapamil ngăn chặn quá trình tái cấu trúc khi dùng trước khi khởi phát AF bằng điện sinh lý, trong khi procainamide thì không 65. Diltiazem đường uống cũng có hiệu quả ở một số bệnh nhân 66, trong khi thuốc chẹn beta không có tác dụng đối với tái cấu trúc điện học trong mô hình động vật 60.

Ngược lại, tình trạng quá tải calci tế bào chất do tăng calci huyết hoặc do digoxin — làm tăng nồng độ calci nội bào bằng cách kích hoạt bộ trao đổi natri-calci — sẽ làm tăng cường quá trình tái cấu trúc điện học 64,67,68. Tác dụng của digoxin (không phải do hoạt tính phó giao cảm) có liên quan đến việc tăng khả năng khởi phát và kéo dài thời gian AF 68.

Sự rò rỉ calci từ lưới nội chất cơ chất (SR) có thể khởi phát và duy trì AF. Người ta biết rằng quá trình hyperphosphorylation (siêu phosphoryl hóa) thụ thể ryanodine (RyR2) do protein kinase A (PKA), dẫn đến sự phân ly của tiểu đơn vị ổn định kênh calstabin2, gây rò rỉ calci từ SR trong tim suy. Hiện tượng này dường như tham gia vào việc khởi phát các loạn nhịp thất.

Áp dụng logic tương tự, các protein này đã được nghiên cứu trong mô tâm nhĩ của cả chó và người bị AF 69. Mô tâm nhĩ ở những đối tượng bị AF cho thấy sự tăng đáng kể PKA phosphorylation của RyR2 và giảm liên kết của calstabin2 với kênh. Các kênh phân lập từ chó bị AF có xác suất mở tăng cao trong điều kiện mô phỏng thời kỳ tâm trương so với các kênh từ tim đối chứng, gợi ý rằng các kênh AF này có thể dẫn đến rò rỉ calci SR trong thời kỳ tâm trương. Kết luận là sự rò rỉ calci SR do hyperphosphorylation RyR2 bởi PKA có thể đóng vai trò trong việc khởi phát và/hoặc duy trì AF. Các nghiên cứu khác cũng cho thấy rò rỉ calci qua thụ thể RyR2 thúc đẩy sự phát triển tiến triển của cơ chất rung nhĩ trong mô hình chuột chuyển gen 70,71.

Tác động của quá tải calci khá phức tạp. Có khả năng các yếu tố khởi phát (triggers) và cơ chất (substrates) gây ra các đợt AF ngắn, sau đó dẫn đến quá tải calci; trong vòng vài phút, dòng $I_{\text{CaL}}$ được kích hoạt làm tăng $I_{\text{K1}}$, giảm $I_{\text{Na}}$, tăng $I_{\text{KACh}}$ và giảm $I_{\text{TO}}$. Điều này có thể ảnh hưởng đến thời gian điện thế hoạt động và tạo điều kiện cho nhiều vòng vào lại xảy ra hơn. Khi vòng vào lại xuất hiện, cơ chất thay đổi và xảy ra quá trình tái cấu trúc thông qua các bất thường trong xử lý calci cũng như phiên mã mRNA 59, và cuối cùng có thể là giảm protein, thay đổi các connexon (bao gồm Cx40) làm ảnh hưởng đến dẫn truyền. Những bất thường trong xử lý calci cũng có thể dẫn đến giảm co bóp và giãn nhĩ, từ đó càng làm tăng khả năng phát triển AF 59.

Cả nghiên cứu trên động vật và người đều cho thấy angiotensin II tham gia vào quá trình tái cấu trúc điện học và tái cấu trúc cơ tâm nhĩ 72,73 (xem “Sinh lý bệnh của suy tim: Sự thích nghi thần kinh thể dịch”, phần ‘Hệ renin-angiotensin’). Trong một mô hình động vật, việc ức chế angiotensin II bằng captopril hoặc candesartan đã ngăn chặn sự rút ngắn thời kỳ trơ hiệu dụng tâm nhĩ và tái cấu trúc điện học tâm nhĩ trong quá trình tạo nhịp tâm nhĩ nhanh 72. Trong khi đó, mô tâm nhĩ thu được trong phẫu thuật tim hở ở bệnh nhân AF cho thấy sự điều hòa giảm (downregulation) protein thụ thể $\text{AT}_1$ và điều hòa tăng (upregulation) thụ thể $\text{AT}_2$ 73. Ý nghĩa lâm sàng tiềm năng của những thay đổi này được minh chứng qua quan sát rằng các thuốc ức chế men chuyển (ACE) làm giảm tỷ lệ AF ở bệnh nhân rối loạn chức năng thất trái sau nhồi máu cơ tim 74 và ở bệnh nhân rối loạn chức năng thất trái mạn tính do bệnh tim thiếu máu cục bộ 75. (Xem “Thuốc ức chế men chuyển angiotensin và thuốc chẹn thụ thể trong nhồi máu cơ tim cấp: Các thử nghiệm lâm sàng”.)

Một yếu tố khác có thể góp phần vào tái cấu trúc điện học và rút ngắn thời kỳ trơ tâm nhĩ là thiếu máu cục bộ tâm nhĩ, vốn kích hoạt bộ trao đổi natri/hydro. Việc truyền tĩnh mạch HOE 642, một chất ức chế chọn lọc bơm proton natri này, cho chó đang được tạo nhịp tâm nhĩ nhanh đã dẫn đến kéo dài tính trơ tâm nhĩ sau một giờ, trong khi nhóm đối chứng cho thấy thời kỳ trơ hiệu dụng rút ngắn hơn 10% 76.

Vai trò của xơ hóa

Sự phát triển của rung nhĩ (AF) kéo theo các quá trình tái cấu trúc tâm nhĩ, bao gồm những biến đổi về điện sinh lý và cấu trúc, góp phần duy trì, thúc đẩy và lan truyền AF. Bên cạnh các thay đổi về điện sinh lý như rút ngắn điện thế hoạt động tâm nhĩ, tăng phân tán thời kỳ trơ và giảm tốc độ dẫn truyền, các thay đổi về hình thái bao gồm xơ hóa, phì đại, mất tế bào do hoại tử và apoptosis, cũng như giãn tâm nhĩ 77.

Trong số đó, xơ hóa được xem là đặc biệt quan trọng trong việc hình thành cơ chất cho AF, nhất là trong bối cảnh giãn tâm nhĩ mạn tính do suy tim. Một mô hình suy tim trên chó đã chứng minh khả năng khởi phát AF tăng dần theo mức độ xơ hóa 78. Sự gia tăng tính không đồng nhất trong dẫn truyền được ghi nhận ở mô hình này được cho là đóng vai trò chính trong việc tạo ra các vòng vào lại (reentrant circuits) trong tâm nhĩ giãn.

Ở bệnh nhân AF, hàm lượng mô xơ tâm nhĩ gia tăng, đi kèm với sự tăng biểu hiện của collagen I và III 79, cũng như tăng điều hòa protein MMP-2 và giảm điều hòa chất ức chế metalloproteinase mô (TIMP-1) 79. Ngoài ra, biểu hiện của dạng hoạt động của MMP-9 và protein thu hút bạch cầu đơn nhân-1 (một chất trung gian gây viêm) cũng tăng lên ở bệnh nhân AF 80. Đặc biệt, vùng thành tự do tâm nhĩ trái xung quanh các tĩnh mạch phổi (PV) cho thấy những thay đổi xơ kẽ rất mạnh mẽ 81-83.

Mặc dù các cơ chế phân tử dẫn đến xơ hóa tâm nhĩ rất phức tạp, nhưng các nghiên cứu cho thấy con đường TGF-beta có thể là yếu tố quan trọng góp phần gây ra xơ hóa (đặc biệt trong tình trạng tăng căng/giãn tâm nhĩ do suy tim sung huyết) 84-86.

Vai trò của viêm và stress oxy hóa

Nhiều bằng chứng mới cho thấy viêm đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của rung nhĩ (AF) 87. Các bằng chứng này bao gồm sự gia tăng nồng độ các dấu ấn sinh học viêm trong huyết thanh ở bệnh nhân rung nhĩ, sự biểu hiện của các marker viêm trong mô tâm nhĩ và hiệu quả cải thiện của các thuốc kháng viêm trong các mô hình rung nhĩ thực nghiệm 88. Viêm được cho là có liên quan đến nhiều quá trình bệnh lý như stress oxy hóa, apoptosis và xơ hóa, từ đó thúc đẩy sự hình thành và duy trì cơ chất rung nhĩ. Một số tác động hạ nguồn của tình trạng viêm tại tim được cho là thông qua trung gian là stress oxy hóa 89.

Thực tế, các nghiên cứu trên bệnh nhân rung nhĩ cho thấy sự gia tăng sản sinh các gốc oxy hóa hoạt động (ROS) ở tâm nhĩ đang rung so với tâm nhĩ bình thường 90,91. Nhiều nguồn enzyme chính sản sinh ROS có liên quan đến rung nhĩ. Trong số đó, NADPH oxidase (đặc biệt là isoform NOX2) được ghi nhận là tăng cao ở người bệnh rung nhĩ trong nhiều nghiên cứu 92,93. Các nguồn ROS khác bao gồm nitric oxide synthase mất cặp 94 và xanthine oxidase 95.

Bên cạnh sự gia tăng ROS trong mô của bệnh nhân rung nhĩ, các bằng chứng thực nghiệm gợi ý rằng ROS không chỉ tham gia thúc đẩy mà còn duy trì tình trạng loạn nhịp tâm nhĩ. Việc sử dụng các chất chống oxy hóa như vitamin C hoặc statin (vốn được biết là có tác dụng chống oxy hóa đa hướng) đã làm giảm khả năng khởi phát rung nhĩ trong các mô hình chó gây rung nhĩ bằng kích thích nhịp nhanh 96,97. Các chất chống oxy hóa như vitamin C và n-acetylcysteine khi dùng cho bệnh nhân phẫu thuật tim đã cho thấy khả năng làm giảm tỷ lệ rung nhĩ sau phẫu thuật 98,99. Những kết quả ban đầu này rất hứa hẹn và cho thấy cần nghiên cứu sâu hơn về viêm và stress oxy hóa như những mục tiêu điều trị tiềm năng cho bệnh nhân rung nhĩ.

Các dữ liệu gần đây chỉ ra mối liên hệ giữa loạn khuẩn hệ vi sinh đường ruột và rung nhĩ 100,101. Trong một phân tích gộp gần đây gồm 14 nghiên cứu trên 2479 bệnh nhân, các dấu ấn sinh học của loạn khuẩn đường ruột (ví dụ: axit béo chuỗi ngắn, trimethylamine N-oxide, lipopolysaccharide và axit mật) có liên quan đến rung nhĩ. Hiện vẫn chưa rõ liệu viêm có đóng vai trò trong mối liên hệ này hay không. Hệ vi sinh vật cũng có thể liên quan đến rung nhĩ sau phẫu thuật 102; các yếu tố trung gian được đề xuất cho mối liên hệ này bao gồm tình trạng viêm tăng cao sau phẫu thuật và rối loạn điện giải.

Cơ chế vào lại

Các bản đồ về rung nhĩ (AF) trên động vật và người cho thấy loại loạn nhịp này gây ra bởi nhiều sóng nhỏ (wavelets) di chuyển ngẫu nhiên (hình 4), điều này có thể do sự không đồng nhất về thời kỳ trơ và dẫn truyền của tâm nhĩ. Ngoài ra, phản ứng của hoạt động tâm nhĩ với truyền adenosine gợi ý cơ chế vào lại thay vì cơ chế ổ phát xung 103. Adenosine làm tăng dòng kali chỉnh lưu hướng vào, từ đó rút ngắn thời kỳ trơ và thúc đẩy nhanh các vòng vào lại. Ngược lại, tác dụng này sẽ làm chậm một ổ phát xung tự động hoặc ổ khởi kích. Trong một loạt 33 bệnh nhân rung nhĩ được thăm dò điện sinh lý, adenosine làm tăng tần số ưu thế, củng cố cho giả thuyết về các nguồn vào lại thay vì nguồn ổ phát xung trong việc duy trì rung nhĩ.

Có ý kiến cho rằng cần ít nhất bốn đến sáu sóng nhỏ độc lập để duy trì tình trạng rung nhĩ 104. Những sóng nhỏ này hiếm khi tự vào lại chính nó mà có thể tái kích thích các vùng cơ tim vừa mới được kích hoạt bởi một mặt sóng khác, quá trình này được gọi là vào lại ngẫu nhiên (random reentry) 7,105-107. Kết quả là, xuất hiện nhiều mặt sóng kích hoạt có thể va chạm với nhau, tự triệt tiêu hoặc tạo ra các sóng nhỏ và mặt sóng mới, từ đó duy trì tình trạng loạn nhịp (hình 5).

Do đó, các vòng vào lại thường không ổn định; một số biến mất trong khi số khác hình thành. Các vòng này có chu kỳ thay đổi nhưng ngắn, dẫn đến việc xuất hiện nhiều vòng vào lại khiến mô tâm nhĩ không thể đáp ứng theo tỷ lệ 1:1. Hệ quả là hình thành khối chức năng, dẫn truyền chậm và xuất hiện nhiều mặt sóng 107.

Bệnh nhân rung nhĩ có thể tăng độ phân tán của thời kỳ trơ. Điều này tương quan với khả năng dễ gây khởi phát rung nhĩ và các cơn rung nhĩ tự phát 108, có khả năng liên quan đến các vòng vào lại không ổn định. Một số bệnh nhân có sự phân tán thời kỳ trơ khu trú tại một vị trí và chậm dẫn truyền trong nhĩ do tính bất đẳng hướng không đồng nhất của tâm nhĩ 109. Đây dường như là một đặc tính chung của mô tâm nhĩ bình thường, nhưng ở những bệnh nhân được gây rung nhĩ, có sự chậm dẫn truyền thêm tại và xung quanh vùng nút nhĩ thất (AV node), cho thấy vai trò quan trọng của vùng nhĩ phải thấp trong cơ chế sinh bệnh của rung nhĩ.

Những bất thường về sự hồi phục (restitution) cũng như sự phân bố không gian của các bất thường này có thể liên quan đến sự tồn tại dai dẳng của rung nhĩ. Trong một nghiên cứu, các bản ghi điện thế hoạt động đơn pha đã được đánh giá ở bệnh nhân rung nhĩ 110. Thời gian điện thế hoạt động được vẽ dưới dạng một hàm số của khoảng nghỉ tâm trương trước đó, và độ dốc của đường biểu diễn thời gian điện thế hoạt động so với khoảng nghỉ tâm trương (đường cong hồi phục) đã được xác định. Nếu độ dốc lớn hơn 1, các dao động sẽ xảy ra, có thể gây chậm dẫn truyền hoặc block khu trú, dẫn đến đứt gãy mặt sóng và gây ra rung nhĩ.

Các kiểu dẫn truyền khác nhau này được phản ánh qua hình thái của các điện đồ (electrograms) ghi được khi lập bản đồ trong quá trình gây rung nhĩ:

• Điện thế đơn: cho thấy dẫn truyền nhanh và đồng nhất.
• Điện thế kép ngắn: cho thấy có sự va chạm mặt sóng.
• Điện thế kép dài: cho thấy block dẫn truyền.
• Điện thế phân đoạn: là dấu hiệu của các điểm xoay (pivoting points) hoặc dẫn truyền chậm (hình 6) 111,112.

Các vị trí có điện thế phân đoạn hoặc điện đồ nhĩ phân đoạn phức tạp (CFAE) là mục tiêu tiềm năng cho đốt sóng cao tần (radiofrequency ablation) để chấm dứt rung nhĩ, vì chúng có thể đại diện cho các vùng trọng yếu nơi rung nhĩ khởi phát và duy trì. (Xem “Rung nhĩ: Đốt bằng catheter”.)

Hiện tượng này được gọi là “vào lại vi mô” (microreentry) để phân biệt với vào lại điển hình (classic reentry) – nơi cùng một đường vào lại được đi qua lặp đi lặp lại. Xung động có thể xoay quanh một đường block chức năng trung tâm, gọi là vào lại vòng dẫn dắt (leading circle reentry); loại vào lại này thường không ổn định mà có xu hướng trôi dạt trong tâm nhĩ cho đến khi bị triệt tiêu. Việc duy trì rung nhĩ cũng có thể phụ thuộc nhiều vào vào lại vĩ mô (macroreentry) xung quanh các lỗ và cấu trúc tự nhiên trong tâm nhĩ, điều này cung cấp cơ sở lý luận và các mốc giải phẫu cho điều trị đốt. Sự va chạm của các mặt sóng triệt tiêu nhiều lần khử cực nhĩ mà lẽ ra sẽ đến được nút nhĩ thất, dẫn đến nhịp tim chậm hơn so với trường hợp không có sự va chạm này (hình 7A-B).

Mặc dù nhiều sóng nhỏ di chuyển ngẫu nhiên có thể giải thích cho đa số các trường hợp rung nhĩ, một nghiên cứu đã báo cáo 9 bệnh nhân được xác định có một ổ phát xung đơn lẻ, tần số nhanh thông qua lập bản đồ điện sinh lý 113. Hoạt động nhĩ nhanh và có tổ chức với kiểu kích hoạt ly tâm và nhất quán xuất phát từ ổ này, nhưng nó phát xung không đều với những thay đổi đột ngột và rõ rệt về chu kỳ nhĩ. Ở hầu hết bệnh nhân, ổ phát xung nằm gần lỗ của các mạch máu lớn và có thể điều trị bằng đốt sóng cao tần (hình 8 và hình 9).

Các nguồn vào lại nhỏ, gọi là rotor, có thể thúc đẩy hoặc duy trì rung nhĩ trong một số trường hợp. Các rotor này tạo ra sự phân bố tần số theo phân cấp trong toàn bộ tâm nhĩ, có thể được xác định bằng phân tích phổ của các bản ghi trong tim. Việc đốt các vị trí này đã chấm dứt được rung nhĩ kịch phát, cho thấy chúng có thể đóng vai trò quan trọng 114, nhưng hiện chưa rõ liệu các rotor là nguyên nhân gây rung nhĩ hay chỉ là những cấu trúc cố định trong hầu hết các trường hợp. Rung nhĩ có thể diễn ra hỗn loạn với các sóng nhỏ và rotor là thứ phát chứ không phải nguyên nhân chủ đạo 115. Tuy nhiên, các driver vào lại và ổ phát xung tại vùng antrum của tĩnh mạch phổi có thể là nguyên nhân gây rung nhĩ 54. Độ phức tạp của các driver này tăng lên khi thời gian rung nhĩ kéo dài. Các vị trí này thường khu trú gần lỗ tĩnh mạch phổi ở bệnh nhân rung nhĩ kịch phát, và thường khu trú ở nhĩ trái hoặc nhĩ phải ở bệnh nhân rung nhĩ mạn tính 103.

Tâm nhĩ đang rung không thể bắt nhịp (capture) khi điện đồ nhĩ mất tổ chức. Quan sát này ủng hộ sự hiện diện của vào lại vi mô, vì không có khoảng hở kích thích (excitable gap) hoặc khoảng hở này quá nhỏ để cho phép bắt nhịp. Tuy nhiên, khi rung nhĩ loại I (hình 9) (có điện đồ nhĩ có tổ chức) được gây ra bằng cách tạo nhịp nhĩ nhanh, tâm nhĩ đang rung có thể được bắt nhịp bằng tạo nhịp nhĩ nhanh, gợi ý sự hiện diện của một khoảng hở kích thích 116.

VAI TRÒ CỦA NÚT NHĨ THẤT

Nút nhĩ thất (AV) điều tiết số lượng các xung động từ tâm nhĩ truyền xuống tâm thất. Trong rung nhĩ (AF), tần số thất thường không đều tuyệt đối, với tốc độ có thể chậm, trung bình hoặc nhanh tùy thuộc vào khả năng dẫn truyền của nút nhĩ thất. Tốc độ dẫn truyền qua nút nhĩ thất phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm các đặc tính điện học của chính nút này và ảnh hưởng của hệ thần kinh tự chủ 117. Ngoài ra, việc sử dụng các thuốc như digoxin, thuốc chẹn kênh calci hoặc thuốc chẹn beta cũng có thể tác động đến chức năng của nút nhĩ thất. Đồng thời, hiện tượng nhịp sinh học cũng ảnh hưởng đến thời gian trơ và dẫn truyền tiềm ẩn của nút nhĩ thất, giải thích cho sự biến thiên theo chu kỳ ngày đêm của tần số đáp ứng thất 118.

Mô nút nhĩ thất bao gồm các sợi gọi là sợi “đáp ứng chậm”, hoạt động dựa trên dòng hỗn hợp canxi/natri. Dòng điện này thường được gọi là dòng canxi đi vào, vì trong môi trường sinh lý bình thường, các ion truyền qua hầu hết là canxi. Dòng hỗn hợp này sử dụng một kênh có động học chậm và chịu trách nhiệm cho quá trình khử cực pha 0 (Xem “Tính hưng phấn của tim, cơ chế gây loạn nhịp và tác dụng của các thuốc chống loạn nhịp”).

Những đặc điểm này tạo nên các tính chất rất khác biệt so với mô “đáp ứng nhanh” ở tâm nhĩ (vốn phụ thuộc vào dòng natri đi vào sử dụng kênh động học nhanh cho quá trình khử cực pha 0 8,119):

• Quá trình tái kích hoạt một phần và toàn phần chỉ xảy ra sau 100 ms hoặc hơn kể từ khi trở về điện thế tâm trương (so với 10 đến 50 ms ở tâm nhĩ).
• Thời gian trơ ít thay đổi theo tần số.
• Vận tốc dẫn truyền tương đối chậm, dao động từ 0,01 đến 0,1 m/s.
• Khác với mô tạo tiềm năng hoạt động nhanh có đáp ứng “tất cả hoặc không có gì” (tức là vận tốc dẫn truyền xung tương tự nhau ở mọi tần số kích thích cho đến khi xảy ra block), mô tạo tiềm năng hoạt động chậm thể hiện đáp ứng phân cấp hoặc đáp ứng giảm dần, trong đó vận tốc dẫn truyền xung chậm lại khi tần số kích thích tăng lên.

Như đã đề cập, tần số thất thường dao động từ 90 đến 170 chu kỳ/phút. Tần số thất dưới 60 chu kỳ/phút thường gặp trong bệnh lý nút nhĩ thất, do tác dụng của các thuốc ảnh hưởng đến dẫn truyền, hoặc do trương lực phế vị cao như ở những vận động viên rèn luyện thể thao tốt. Tần số thất trên 200 chu kỳ/phút gợi ý tình trạng dư thừa catecholamine, giảm hoạt động hệ phó giao cảm, hoặc có sự tồn tại của đường dẫn truyền phụ như trong hội chứng tiền kích thích. Trong trường hợp này, phức bộ QRS sẽ giãn rộng và cần phân biệt với block nhánh do tần số nhanh hoặc block nhánh cơ năng.

Theo quan điểm kinh điển, nút nhĩ thất chịu tác động dồn dập bởi các xung động từ tâm nhĩ đang rung. Một số xung động vượt qua được nút nhĩ thất để đến hệ thống dẫn truyền dưới nút chuyên biệt và sau đó xuống tâm thất. Tuy nhiên, hầu hết các xung nhĩ xâm nhập vào nút nhĩ thất từ các khoảng cách khác nhau và sau đó bị triệt tiêu khi gặp vùng trơ của một sóng xung động trước đó; hiện tượng dẫn truyền tiềm ẩn này ngược lại tạo ra một làn sóng trơ gây ảnh hưởng đến các xung động tiếp theo. Việc thời gian trơ không rút ngắn khi tần số tăng (như xảy ra ở tâm nhĩ) càng làm giảm khả năng một xung động có thể vượt qua nút nhĩ thất.

Các đầu vào của nút nhĩ thất về mặt giải phẫu được phân chia thành đường dẫn truyền chậm và nhanh, cả hai đều tham gia vào đáp ứng thất trong rung nhĩ. Tầm quan trọng của các đường dẫn truyền này đã được chứng minh trong các nghiên cứu triệt đốt bằng sóng cao tần, trong đó việc triệt đốt làm giảm số lượng xung động truyền thành công đến hệ thống dẫn truyền dưới nút và tâm thất 120-123 (Xem “Nhịp nhanh vào lại nút nhĩ thất”).

Ngoài các đặc tính nội tại, nút nhĩ thất được cung cấp phong phú và chịu ảnh hưởng bởi cả hai thành phần của hệ thần kinh tự chủ. Dẫn truyền nhĩ thất tăng lên và thời gian trơ giảm xuống nhờ các sợi giao cảm; ngược lại, dẫn truyền giảm và thời gian trơ kéo dài do tác động của các sợi phó giao cảm.

Kết quả chung của các đặc tính điện sinh lý tại nút nhĩ thất là tốc độ dẫn truyền vào hệ thống dẫn truyền dưới nút chuyên biệt (may mắn thay) chậm hơn nhiều so với tần số của tâm nhĩ đang rung. Trong một số trường hợp, mức độ trơ cao của nút nhĩ thất trong rung nhĩ dẫn đến block nhĩ thất độ cao hoặc block nhĩ thất độ III. Khi đó, nút điều hòa kiểm soát tâm thất nằm dưới nút nhĩ thất (Xem “Điện tâm đồ trong rung nhĩ”).

Ở những bệnh nhân có hội chứng tiền kích thích, nút nhĩ thất bị bỏ qua bởi các đường dẫn truyền “đáp ứng nhanh”, vốn kích hoạt và tái kích hoạt nhanh hơn nhiều so với nút nhĩ thất, do đó có khả năng dẫn truyền rất nhanh. Sự xuất hiện của rung nhĩ ở những bệnh nhân này có thể dẫn đến việc truyền xung nhĩ xuống thất cực nhanh 123 và hiếm khi gây ra rung thất 15 (Xem “Điện tâm đồ trong rung nhĩ”).

Một điểm quan trọng cần lưu ý là sự hiện diện của đường dẫn truyền phụ có thể làm tăng xu hướng khởi phát rung nhĩ, đặc biệt nếu đường dẫn truyền này chỉ dẫn truyền xuôi. Cơ chế chính xác về việc các đường dẫn truyền phụ ảnh hưởng thế nào đến sự xuất hiện của rung nhĩ vẫn chưa rõ ràng. Ở những bệnh nhân rung nhĩ có hội chứng Wolff-Parkinson-White (WPW), triệt đốt đường dẫn truyền phụ qua catheter được chỉ định để giảm nguy cơ đột tử cũng như giảm xác suất tái phát rung nhĩ.

Tần số thất bất thường

Đáp ứng thất trong rung nhĩ (AF) điển hình là không đều tuyệt đối, mặc dù có thể xuất hiện nhịp đều nếu có block AV hoàn toàn. Trong điều kiện không có bệnh lý nút nhĩ thất (AV), không sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến dẫn truyền hoặc không tăng cường cường phó giao cảm, tần số thất thông thường trong AF dao động từ 90 đến 170 lần/phút. Tần số thất nằm ngoài khoảng này gợi ý sự hiện diện của một bệnh lý phối hợp:

• Tần số thất dưới 60 lần/phút, khi không sử dụng các thuốc ức chế nút AV, gợi ý bệnh lý nút AV, có thể đi kèm với rối loạn chức năng nút xoang. (Xem “Rối loạn chức năng nút xoang: Dịch tễ học, nguyên nhân và diễn tiến tự nhiên”.)
• Tần số thất trên 170 lần/phút gợi ý tình trạng cường giáp, dư thừa catecholamine, giảm trương lực phó giao cảm, hoặc có đường dẫn truyền phụ trong hội chứng tiền kích thích. (Xem “Dịch tễ học, yếu tố nguy cơ và dự phòng rung nhĩ”.)

CÁC TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG ĐẶC BIỆT

Tái phát rung nhĩ muộn sau đốt catheter

Nguyên nhân gây tái phát rung nhĩ (AF) muộn sau cô lập tĩnh mạch phổi (PVI) vẫn còn là vấn đề gây tranh cãi. Trong một số trường hợp, các ổ khởi phát nằm ngoài tĩnh mạch phổi (PV) có thể gây khởi phát AF 124-127. Mặt khác, sự tồn tại của cơ chất duy trì AF (các đặc tính điện học bất thường của chính tâm nhĩ) có thể đóng vai trò quan trọng hơn các ổ khởi phát, đặc biệt trong AF mạn tính.

Tuy nhiên, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy khi AF tái phát muộn sau PVI, nguyên nhân thường là do sự cô lập điện không hoàn toàn các PV, do dẫn truyền tái lập qua sẹo đốt hoặc do dẫn truyền tồn dư tại các PV chưa được đốt thành công. Hầu hết các nghiên cứu 128-131, nhưng không phải tất cả 132, về cơ chế đầu tiên đều ủng hộ giả thuyết rằng việc tái lập dẫn truyền giữa PV và tâm nhĩ trái (LA) làm tăng nguy cơ tái phát AF. Mặc dù vậy, tình trạng tái dẫn truyền qua các tổn thương đã đốt phổ biến hơn so với tình trạng tái phát AF biểu hiện trên lâm sàng 130,133.

Sẹo tâm nhĩ trái (LA) có sẵn có thể khiến bệnh nhân dễ tái phát muộn. Trong một loạt 700 bệnh nhân liên tiếp được thực hiện PVI lần đầu, sẹo được phát hiện ở 6% bệnh nhân 134. Những bệnh nhân này có tỷ lệ tái phát cao hơn nhiều so với những người không có sẹo (57% so với 19%).

Nguyên nhân gây sẹo có thể bao gồm tái cấu trúc tâm nhĩ và viêm. Bệnh nhân có sẹo có nồng độ protein C phản ứng (CRP) trong huyết thanh tăng đáng kể so với nhóm không có sẹo (5,9 so với 0,31 mg/L). Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu khác cho thấy mối liên hệ giữa CRP huyết thanh và AF 135. (Xem “Dịch tễ học, yếu tố nguy cơ và dự phòng rung nhĩ”, phần ‘Viêm và nhiễm trùng’.)

Sau phẫu thuật tim

Rung nhĩ (AF) thường xảy ra sau phẫu thuật tim với tỉ lệ khoảng 1/4 bệnh nhân. Trong bối cảnh này, sự dẫn truyền nhĩ không đồng nhất đạt mức cao nhất vào ngày thứ hai và thứ ba, và thời gian dẫn truyền nhĩ kéo dài nhất là vào ngày thứ ba sau phẫu thuật tim hở; những bất thường này trùng khớp với thời điểm nguy cơ rung nhĩ cao nhất 136.

Ở chó, mức độ viêm nhĩ sau phẫu thuật tỉ lệ thuận với sự gia tăng tính không đồng nhất của dẫn truyền nhĩ và thời gian kéo dài của cơn rung nhĩ; liệu pháp kháng viêm giúp làm giảm tính không đồng nhất này 137. Tuy nhiên, cơ chế gây rung nhĩ trong giai đoạn hậu phẫu có khả năng là đa yếu tố.

Cần lưu ý rằng ở hầu hết bệnh nhân, đặc biệt là những người không có tiền sử rung nhĩ, tình trạng rung nhĩ thường tự giới hạn và liệu pháp thuốc chống loạn nhịp thường có thể ngừng sau hai đến ba tháng phẫu thuật khi tình trạng viêm đã thuyên giảm. (Xem “Rung nhĩ và cuồng nhĩ sau phẫu thuật tim”.)

Cường giáp

Đã có nhiều bằng chứng cho thấy cường giáp làm tăng khả năng khởi phát rung nhĩ. Do đó, tất cả bệnh nhân mới khởi phát rung nhĩ cần được thực hiện các xét nghiệm đánh giá chức năng tuyến giáp. Việc điều trị cường giáp thành công thường giúp loại bỏ tình trạng rung nhĩ.

Béo phì

Béo phì có liên quan đến rung nhĩ và có khả năng cả hai có mối liên hệ về mặt cơ chế 138. Trên mô hình cừu, tăng cân liên quan đến tăng thể tích nhĩ trái, xơ hóa, thâm nhiễm viêm và lipidosis. Tốc độ dẫn truyền trong mô nhĩ giảm, đồng thời tỉ lệ rung nhĩ tự phát và rung nhĩ do kích thích tăng lên khi béo phì.

Các thụ thể endothelin-A và -B ở nhĩ, endothelin-1, yếu tố tăng trưởng chuyển dạng $ ext{beta 1}$ ($ ext{TGF-}eta ext{1}$) trong kẽ và tế bào chất của nhĩ, cùng với yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu đều tăng cao ở tình trạng béo phì.

Trong một nghiên cứu lâm sàng trên 110 bệnh nhân triệt đốt rung nhĩ so với 20 bệnh nhân đối chứng không rung nhĩ, thể tích mỡ quanh tim có liên quan đến tình trạng rung nhĩ, tính chất mạn tính và mức độ nghiêm trọng của triệu chứng. Thể tích mỡ quanh tim giúp dự báo khả năng tái phát rung nhĩ sau triệt đốt 139. Mối liên hệ này vẫn tồn tại sau khi điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể, nhưng chỉ số khối cơ thể (BMI) không liên quan đến các kết cục này trong các mô hình điều chỉnh đa biến.

Trong một báo cáo khác 140, kiểm soát cân nặng dẫn đến giảm cân có liên quan đến việc cải thiện điểm gánh nặng triệu chứng, mức độ nghiêm trọng của triệu chứng, số lần khởi phát và tổng thời gian rung nhĩ. Những thông tin sơ bộ này hiện chưa đủ để chứng minh béo phì gây ra rung nhĩ thông qua bất kỳ cơ chế cụ thể nào.

Trong một nghiên cứu trên tế bào cơ tim nhĩ cừu, việc ủ ngắn hạn với các axit béo tự do không gây ra sự khác biệt về đặc tính thụ động hoặc chủ động của tế bào cơ nhĩ trái biệt lập, nhưng axit stearic làm giảm điện dung màng và rút ngắn thời gian điện thế hoạt động, có khả năng do giảm dòng canxi loại L và dòng kali ra thoáng qua 141.

Ngưng thở khi ngủ

Ngưng thở khi ngủ có liên quan đến tình trạng rung nhĩ 142. Hiện chưa rõ liệu mối liên hệ này được điều phối bởi các bệnh đồng mắc khác (ví dụ: béo phì, rượu) hay không. Các dữ liệu quan sát cho thấy điều trị ngưng thở khi ngủ giúp giảm tình trạng rung nhĩ.

Các cơ chế tiềm tàng giải thích mối liên hệ giữa ngưng thở khi ngủ và rung nhĩ bao gồm:

• Giãn nhĩ, tăng viêm hệ thống và stress oxy hóa;
• Rối loạn điều hòa thần kinh tự chủ, thiếu oxy máu và tăng $ ext{CO}_2$ máu (hypercapnia);
• Ảnh hưởng đến sự điều hòa connexin và tăng xơ hóa;
• Rối loạn chuyển hóa và vai trò tiềm năng của hệ chất tiết từ mỡ thượng tâm mạc 142.

Rượu

Rượu là một tác nhân gây khởi phát rung nhĩ (AF) đã được biết đến, với cơ chế có thể là do tác động độc trực tiếp.

Cụ thể, rượu có khả năng gây ra các biến đổi sau:

• Làm giảm mật độ dòng natri và dòng canxi loại L (ghi nhận trên mô hình chuột).
• Làm tăng hoạt tính của dòng $I_{\text{KACH}}$, dẫn đến rút ngắn thời gian điện thế hoạt động.
• Rút ngắn thời gian điện thế hoạt động của tĩnh mạch phổi thông qua việc tăng dòng $I_{\text{TO}}$ và gây tăng biểu hiện protein của kênh kali Kir 3.1.
• Ảnh hưởng đến sự điều hòa của hệ giao cảm và phó giao cảm.
• Gây tổn thương các liên kết khe (gap junctions) giữa các tế bào, gây viêm kèm theo stress oxy hóa, rối loạn điều hòa thần kinh tự chủ và tác động lên các kênh điện học tâm nhĩ, từ đó dẫn đến rung nhĩ 3.

DI TRUYỀN HỌC CỦA RUNG NHĨ

Trong thập kỷ qua, nhiều bằng chứng cho thấy yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của rung nhĩ (AF) 143,144. Việc có thành viên trong gia đình mắc rung nhĩ làm tăng nguy cơ khởi phát tình trạng loạn nhịp này lên 40% 145. Ban đầu, các kỹ thuật di truyền truyền thống như phân tích liên kết đã giúp phát hiện ra các nguyên nhân đơn gen hiếm gặp gây rung nhĩ. Nghiên cứu đầu tiên trong lĩnh vực này đã xác định được một locus di truyền gây rung nhĩ thông qua một nhóm các gia đình có tiền sử rung nhĩ khởi phát sớm 146. Một nghiên cứu sau đó đã xác định được gen đầu tiên gây rung nhĩ gia đình 147. Bằng cách nghiên cứu một đại gia đình người Trung Quốc mắc rung nhĩ di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, các tác giả đã phát hiện ra một đột biến tăng chức năng (gain-of-function) ở gen KCNQ1 (gen mã hóa tiểu đơn vị alpha của kênh kali, I_Ks). Kể từ đó, một số biến thể tăng chức năng khác cũng được xác định trong gen KCNQ1 148,149. Ngoài KCNQ1, các đột biến cũng được tìm thấy ở các gen kênh kali khác, bao gồm KCNA5 150, KCND3 151, KCNJ2 152, và các tiểu đơn vị phụ như KCNE1 153, KCNE2 154, KCNE3 155, và KCNE5 156,157.

Đa số các biến thể kênh kali liên quan đến rung nhĩ đã được xác chứng về mặt chức năng này là các biến thể tăng chức năng, dẫn đến hệ quả là rút ngắn thời gian điện thế hoạt động tâm nhĩ và thời kỳ trơ tâm nhĩ. Sự thay đổi ở các tiểu đơn vị kênh natri cũng được xác định là một yếu tố quan trọng trong sự phát triển của rung nhĩ gia đình, với các biến thể gây bệnh được quan sát thấy ở cả tiểu đơn vị alpha chính của kênh natri tim SCN5A 158 và các tiểu đơn vị beta liên quan 159,160.

Một số biến thể cũng được phát hiện trong các gen không trực tiếp làm thay đổi điện thế hoạt động tâm nhĩ, mà gây rung nhĩ thông qua các cơ chế thay thế, ví dụ như:

• Các đột biến soma trong gen GJA5, mã hóa protein liên kết khe (gap junctional protein) connexin 40.
• Đột biến dịch khung dẫn đến việc cắt ngắn sớm protein NPPA 161, mã hóa tiền chất của peptide lợi niệu tâm nhĩ.
• Biến thể di truyền ở một số yếu tố phiên mã tim liên quan đến quá trình phát triển, cụ thể là NKX2.5, PITX2, GATA4, GATA5 và GATA6 160,162,163.

Các nghiên cứu tương quan toàn bộ hệ gen (GWAS) đã được triển khai để xác định các locus di truyền liên quan đến rung nhĩ. GWAS dựa trên việc so sánh không thiên kiến các đa hình đơn nucleotide (SNPs) phổ biến trên toàn hệ gen; các SNPs xuất hiện với tần suất khác nhau giữa nhóm bệnh nhân và nhóm đối chứng được sử dụng để định vị các locus di truyền liên quan đến bệnh. Nghiên cứu GWAS đầu tiên về rung nhĩ đã xác định được một vùng trên nhiễm sắc thể 4q25 liên quan đến rung nhĩ ở những người gốc Âu và Á 164. Sau đó, kết quả này được tái lập rộng rãi ở những người gốc Âu, Á và Phi 165,166.

Các biến thể di truyền trên nhiễm sắc thể 4q25 có liên quan chặt chẽ nhất với rung nhĩ nằm cách khoảng 150 kilobase thượng nguồn của gen gần nhất là PITX2. PITX2 mã hóa cho yếu tố phiên mã homeodomain kiểu cặp 2, giúp quyết định tính đối xứng trái-phải của tim, ức chế sự biểu hiện mặc định của chương trình gen nút xoang nhĩ ở tâm nhĩ trái và mã hóa cơ tâm nhĩ vùng tĩnh mạch phổi 167. Ngoài ra, PITX2 còn liên quan đến sự hình thành của các tĩnh mạch phổi. Những phát hiện này đặc biệt đáng chú ý vì các điểm khởi phát (triggers) của rung nhĩ thường xuất phát từ các tĩnh mạch phổi. Bên cạnh vai trò trong quá trình phát triển, các nghiên cứu cho thấy bản phiên mã PitX2c có vai trò trong việc biểu hiện các gen mã hóa kênh ion, protein chu trình canxi và liên kết khe; những ảnh hưởng điện sinh lý trực tiếp này có khả năng tạo ra cơ chất cho hoạt động kích khởi (triggered activity) cũng như hiện tượng vào lại (reentry) 168.

Locus ZFHX3 liên quan đến rung nhĩ đã được chứng minh là gây rối loạn chức năng tâm nhĩ trên mô hình chuột knockout. Cụ thể, việc loại bỏ gen ZFHX3 dẫn đến sự gia tăng đáng kể về tỷ lệ mắc và gánh nặng của rung nhĩ, đi kèm với những thay đổi về tốc độ dẫn truyền, thời gian điện thế hoạt động tâm nhĩ, điều hòa canxi, đồng thời gây giãn nhĩ, hình thành huyết khối và bệnh cơ tim giãn 169.

Các phân tích liên quan đã xác định cùng vùng gen này có liên quan đến việc tăng nguy cơ đột quỵ do thuyên tắc từ tim 160,170 và kéo dài khoảng PR 171. Đến nay, GWAS đã xác định được 14 vùng genomic nhạy cảm với rung nhĩ, với 17 tín hiệu độc lập tại các locus này 172. Các vùng này bao gồm gen ZFHX3 (mã hóa yếu tố phiên mã homeobox ngón kẽm) 173, gen KCNN3 (mã hóa kênh kali SK3) 174, và gen PRRX1 (mã hóa một thành viên của họ gen homeobox liên quan đến kiểu cặp) 173.

Giải trình tự toàn bộ exome và hệ gen ngày càng được sử dụng phổ biến để xác định các biến thể hiếm liên quan đến rung nhĩ 160. Ví dụ, Oleson và cộng sự báo cáo tỷ lệ biến thể hiếm trong các gen liên quan đến rung nhĩ (KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNA5, KCND3, KCNE1, 2, 5, KCNJ2, SCN1-3B, NPPA và GJA5) ở bệnh nhân rung nhĩ đơn độc khởi phát sớm cao hơn nhiều so với quần thể chung 175. Phương pháp tiếp cận này đang bắt đầu xác định được các biến thể ứng viên hiếm trong những gen trước đây chưa được liên kết với các bệnh Mendel khác, từ đó cung cấp những hiểu biết mới về cơ chế bệnh sinh và con đường phát triển của rung nhĩ, cuối cùng có thể mở ra các mục tiêu điều trị mới cho bệnh lý phổ biến này.

Một phân tích gộp năm 2018 từ các nghiên cứu GWAS về rung nhĩ với hơn 500.000 cá thể đã tìm cách xác định các gen liên quan đến rung nhĩ tại các locus GWAS thông qua giải trình tự RNA và phân tích locus tính trạng số lượng biểu hiện (eQTL) trên 101 mẫu tâm nhĩ trái (mô liên quan trực tiếp nhất đến rung nhĩ) 176. Một phân tích trên toàn bộ hệ phiên mã cũng được thực hiện và xác định được 57 gen liên quan đến rung nhĩ, trong đó 42 gen trùng khớp với các locus GWAS. Các gen tại các locus này tập trung chủ yếu trong các con đường phát triển tim, điện sinh lý, co bóp và cấu trúc.

Đã có một số nỗ lực xây dựng điểm nguy cơ đa gen (polygenic risk scores) nhằm kết hợp ảnh hưởng của nhiều biến thể nguy cơ di truyền liên quan đến bệnh đối với khả năng phát triển rung nhĩ 177.