Hướng dẫn lâm sàng

Trang chủ

Bệnh giảm phosphatase máu: Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán

Xuất bản:

Cập nhật:

MỤC LỤC

TÓM TẮT

Sinh lý bệnh

Các biến thể gây bệnh trong gen ALPL có thể gây bệnh hypophosphatasia (HPP) và có thể di truyền theo kiểu gen lặn hoặc gen trội trên nhiễm sắc thể thường. Các biến thể này làm giảm hoạt tính hoặc độ ổn định của enzyme alkaline phosphatase không đặc hiệu mô (TNSALP). Sinh lý bệnh của HPP liên quan đến sự tích tụ các cơ chất vốn thường được thủy phân bởi TNSALP. (Xem ‘Sinh lý bệnh và dịch tễ học’ ở dưới.)

Phân loại phân nhóm

HPP được phân thành các phân nhóm dựa trên độ tuổi khởi phát các biểu hiện lâm sàng. (Xem ‘Phân loại phân nhóm’ ở dưới.)

Biểu hiện lâm sàng

HPP có các biểu hiện lâm sàng rất đa dạng, bao gồm rối loạn khoáng hóa xương, các khiếm khuyết về răng, các rối loạn thấp khớp, yếu cơ, mệt mỏi và đau. Mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng tương quan với độ tuổi khởi phát, dao động từ các biểu hiện đe dọa tính mạng ở giai đoạn chu sinh, các bất thường về răng đơn thuần, cho đến những người trưởng thành hoàn toàn không có triệu chứng. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở dưới.)

Cận lâm sàng và hình ảnh học

Dấu hiệu hóa sinh điển hình của HPP là nồng độ hoạt tính alkaline phosphatase (ALP) trong huyết thanh thấp hơn khoảng tham chiếu theo độ tuổi và giới tính (bảng 1). Rối loạn khoáng hóa có thể dẫn đến tăng nồng độ canxi và phosphate huyết thanh kèm theo tăng calci niệu, đặc biệt là ở các thể NPP nặng. (Xem ‘Cận lâm sàng’ ở dưới.)

Các biểu hiện trên hình ảnh X-quang của HPP rất đa dạng, từ tình trạng giảm khoáng hóa xương nghiêm trọng trên siêu âm tiền sản ở các thể chu sinh đến hình ảnh xương bình thường ở các trường hợp khởi phát ở người trưởng thành với triệu chứng nhẹ hơn. Mật độ khoáng xương (BMD) ở người trưởng thành mắc NPP khá đa dạng khi được đánh giá bằng phương pháp hấp thụ tia X năng lượng kép (DXA). (Xem ‘Hình ảnh học’ ở dưới.)

Đánh giá chẩn đoán

Cần xem xét chẩn đoán NPP ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc HPP, những người có nồng độ ALP thấp kéo dài mà không có nguyên nhân thứ phát rõ ràng nào khác, và những người có các biểu hiện lâm sàng gợi ý. Bệnh nhân có thể có các biểu hiện lâm sàng và các kết quả xét nghiệm cận lâm sàng rất khác nhau, cả hai yếu tố này đều giúp định hướng cho việc đánh giá tiếp theo. (Xem ‘Đối tượng cần đánh giá’ và ‘Đánh giá ban đầu’ ở dưới.)

Xét nghiệm cận lâm sàng

Ở tất cả các bệnh nhân nghi ngờ mắc HPP, cần đo nồng độ ALP huyết thanh. Hoạt tính ALP huyết thanh phải được đánh giá dựa trên các khoảng tham chiếu theo độ tuổi và giới tính, đồng thời cần loại trừ các nguyên nhân khác gây hạ ALP. Nồng độ các cơ chất tự nhiên của TNSALP tăng cao có thể hỗ trợ chẩn đoán HPP. (Xem ‘Xét nghiệm cận lâm sàng’ ở dưới.)

Hình ảnh học

Các phát hiện hình ảnh học đóng vai trò quan trọng trong cả chẩn đoán và xác định mức độ nghiêm trọng của bệnh. (Xem ‘Các nghiên cứu hình ảnh học’ ở dưới.)

NPP ở trẻ em

HPP chu sinh thường được phát hiện tình cờ khi siêu âm tiền sản định kỳ. Ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ nghi ngờ mắc HPP, phim X-quang quy ước có giá trị chẩn đoán, vì việc phát hiện giảm khoáng hóa xương kèm theo các thay đổi kiểu còi xương là một tiêu chuẩn then chốt để chẩn đoán.

NPP ở người lớn

Ở người trưởng thành nghi ngờ mắc NPP, nên thực hiện chụp X-quang quy ước dựa trên các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng. Các phát hiện trên X-quang thường phản ánh sự kết hợp giữa các thay đổi xương kéo dài từ thời thơ ấu và các biểu hiện mới ở xương cũng như ngoài xương chỉ xuất hiện ở tuổi trưởng thành.

Xét nghiệm di truyền

Xét nghiệm di truyền tìm các biến thể ALPL được chỉ định cho những bệnh nhân nghi ngờ mắc HPP để giúp xác nhận chẩn đoán. (Xem ‘Xét nghiệm di truyền’ ở dưới.)

Tiêu chuẩn chẩn đoán

Biểu hiện lâm sàng của HPP chu sinh và HPP ở trẻ nhũ nhi thường rất rõ ràng; sự kết hợp giữa các biểu hiện lâm sàng nghiêm trọng và hoạt tính ALP huyết thanh thấp thường là đủ để chẩn đoán. Do chẩn đoán NPP ở trẻ em hoặc người trưởng thành thường thách thức hơn, một nhóm chuyên gia quốc tế đã xây dựng các tiêu chuẩn chẩn đoán chính và phụ chính thức. (Xem ‘Tiêu chuẩn chẩn đoán’ ở dưới.)

GIỚI THIỆU

Hypophosphatasia (NPP) là một bệnh lý chuyển hóa di truyền với các biểu hiện lâm sàng đa dạng. Bệnh do các biến thể mất chức năng trong gen ALPL, gen mã hóa enzyme phosphatase kiềm không đặc hiệu mô (TNSALP), gây ra 1. Enzyme này biểu hiện rộng khắp cơ thể và đóng vai trò thiết yếu trong nhiều quá trình sinh lý, bao gồm khoáng hóa xương và vận chuyển vitamin B6 vào tế bào 2.

Trong NPP, sự thiếu hụt hoạt tính TNSALP dẫn đến giảm hoạt độ phosphatase kiềm (ALP) trong huyết thanh, kèm theo sự tích tụ các cơ chất tự nhiên như pyrophosphate vô cơ (PPi) 3 và pyridoxal 5′-phosphate (PLP) 4, từ đó gây ra các khiếm khuyết về khoáng hóa, rối loạn chức năng thần kinh và các biến chứng hệ thống 5. Mức độ nặng lâm sàng của NPP tương quan tương đối với chức năng TNSALP còn lại và tuổi khởi phát, dẫn đến việc phân loại bệnh dựa trên độ tuổi bắt đầu xuất hiện triệu chứng 6,7. Tuy nhiên, mức độ nặng của bệnh có thể thay đổi đáng kể ngay cả giữa các thành viên trong cùng gia đình có cùng biến thể gen ALPL, cho thấy hiểu biết về sinh lý bệnh của căn bệnh này vẫn còn chưa đầy đủ 8.

Chủ đề này sẽ xem xét các biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán NPP. Việc quản lý NPP được trình bày riêng, tương tự như các đánh giá chẩn đoán và nguyên nhân cho các thể nhuyễn xương khác ở người trưởng thành. (Xem “Giảm phosphatase kiêm: Quản lý điều trị” và “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và điều trị nhuyễn xương ở người lớn”.)

Việc đánh giá các loạn sản xương ở trẻ em cũng được trình bày riêng. (Xem “Loạn sản xương: Tiếp cận đánh giá”.)

(Xem “Tiếp cận trẻ bị chân vòng kiềng”.)

(Xem “Tổng quan về bệnh còi xương ở trẻ em”.)

SINH LÝ BỆNH VÀ DỊCH TỄ HỌC

Di truyền học và sinh lý bệnh

Vai trò sinh học của phosphatase kiềm không đặc hiệu mô (TNSALP)

  • Enzyme TNSALP được biểu hiện rộng rãi trong khắp cơ thể với các chức năng khác nhau tại các mô khác nhau 9.
  • Về mặt chức năng, TNSALP tồn tại dưới dạng homodimer và cần kẽm cùng magie làm cofactor cho hoạt tính enzyme. Nó đóng vai trò quan trọng trong quá trình khoáng hóa xương bằng cách phân hủy các chất ức chế khoáng hóa mạnh (ví dụ: pyrophosphate vô cơ [PPi] và osteopontin phosphoryl hóa) và làm tăng nồng độ PPi tại chỗ để hình thành hydroxyapatite 3.
  • TNSALP cũng điều hòa sự vận chuyển vitamin B6 vào tế bào tại hệ thần kinh trung ương bằng cách chuyển đổi pyridoxal 5′-phosphate (PLP) thành pyridoxal 4, đồng thời tham gia vào chức năng ti thể và hoạt động của thụ thể purinergic 3,10-12.

Cơ sở di truyền của bệnh hypophosphatasia (HPP)

  • Các biến thể gây bệnh ở gen ALPL, nằm trên nhiễm sắc thể 1p36.1-p34, có thể gây ra HPP và có thể di truyền theo kiểu gen lặn hoặc gen trội trên nhiễm sắc thể thường. Các biến thể này làm giảm hoạt tính hoặc tính ổn định của enzyme TNSALP. Hơn 450 biến thể khác nhau trong gen ALPL đã được xác định ở nhiều chủng tộc khác nhau, góp phần tạo nên sự đa dạng về kiểu hình quan sát được ở bệnh nhân HPP 7. Một cơ sở dữ liệu về các biến thể ALPL được quản lý bởi Đại học Johannes Kepler tại Linz, Áo.

Sinh lý bệnh

  • Sinh lý bệnh của HPP liên quan đến sự tích tụ các cơ chất thường được thủy phân bởi TNSALP, chẳng hạn như PPi, osteopontin phosphoryl hóa, PLP và các nucleotide như adenosine triphosphate (ATP) 3,5.
  • Nồng độ PPi và osteopontin phosphoryl hóa tăng cao gây ức chế sự hình thành và phát triển của các tinh thể hydroxyapatite, dẫn đến tình trạng khoáng hóa xương kém và phát triển bệnh còi xương hoặc nhuyễn xương 3.
  • Sự suy giảm chuyển hóa vitamin B6 do khiếm khuyết TNSALP dẫn đến tăng nồng độ PLP (vitamer B6 chính lưu hành trong máu), có thể gây ra các triệu chứng thần kinh do rối loạn chuyển hóa chất dẫn truyền thần kinh 3,4.

Dịch tễ học

Các thể nặng của HPP, chẳng hạn như thể chu sinh và thể trẻ em, là hiếm gặp, trong khi các thể nhẹ hơn thường được phát hiện ở người trưởng thành lại phổ biến hơn nhiều nhưng thường bị chẩn đoán sót. Tỷ lệ hiện mắc HPP là khoảng 1 trên 300.000 trẻ sinh sống đối với các thể lặn nghiêm trọng và lên đến 1 trên 500 đối với thể nhẹ ở người lớn 7. Tuy nhiên, con số này có thể thấp hơn thực tế do sự biểu hiện đa dạng và sự phong phú về kiểu hình của bệnh.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Phân loại các thể lâm sàng

Trước đây, bệnh thiếu phosphatase kiềm (HPP) được phân loại thành các thể lâm sàng sau đây dựa trên độ tuổi khởi phát:

  • Thể sơ sinh nặng (khởi phát chu sinh)
  • Thể sơ sinh lành tính (khởi phát chu sinh)
  • Thể nhũ nhi (khởi phát trước 6 tháng tuổi)
  • Thể trẻ em (khởi phát từ 6 tháng đến 18 tuổi)
  • Thể người lớn (khởi phát sau 18 tuổi)

Odontohypophosphatasia (thiếu phosphatase kiềm răng) là thể thứ sáu, có thể gặp ở trẻ em hoặc người lớn. Biểu hiện lâm sàng duy nhất của thể này là các khiếm khuyết về răng, chẳng hạn như rụng răng sớm 6.

Triệu chứng lâm sàng

HPP có biểu hiện lâm sàng rất đa dạng, bao gồm rối loạn khoáng hóa xương, khiếm khuyết răng, các rối loạn thấp khớp, yếu cơ, mệt mỏi và đau 5,13-15. Mức độ nghiêm trọng của triệu chứng có mối tương quan tương đối với độ tuổi khởi phát, dao động từ các biểu hiện đe dọa tính mạng ở thể khởi phát chu sinh, các bất thường về răng đơn thuần, đến những người trưởng thành hoàn toàn không có triệu chứng. Tuy nhiên, cả độ tuổi khởi phát triệu chứng lẫn kiểu gen cụ thể đều không thể tiên lượng hoàn toàn mức độ nghiêm trọng của bệnh 16. (Xem “Quản lý bệnh thiếu phosphatase kiềm”, phần ‘Phân biệt HPP khởi phát ở người lớn và trẻ em’.)

Các thể HPP ở trẻ em

Các thể bệnh hạ phosphate máu (HPP/NPP) ở trẻ em bao gồm: HPP chu sinh, HPP nhũ nhi và HPP tuổi nhi đồng.

HPP chu sinh

  • Các thể nặng và lành tính của HPP chu sinh thường được xác định thông qua siêu âm tiền sản cho thấy tình trạng thiếu khoáng hóa xương. Xương có thể ngắn, cong và thiếu khoáng hóa. Ở thể HPP chu sinh lành tính, quá trình khoáng hóa xương sẽ cải thiện dần một cách tự nhiên trong giai đoạn cuối thai kỳ hoặc sau khi sinh; tuy nhiên, ở thể HPP chu sinh nặng, các bất thường xương nghiêm trọng và tình trạng yếu cơ có thể dẫn đến các hậu quả lâm sàng bao gồm thai chết lưu, tử vong sau sinh và suy hô hấp.

HPP chu sinh thể nặng thường gây tử vong trong giai đoạn sơ sinh. Những trẻ sống sót thường có tình trạng chức năng kém và biểu hiện các triệu chứng lâm sàng sau:

Thiếu khoáng hóa xương nghiêm trọng

  • Trẻ sơ sinh có tình trạng thiếu khoáng hóa xương trầm trọng trên siêu âm tiền sản hoặc X-quang sau sinh. Các bất thường xương đi kèm bao gồm các thay đổi dạng còi xương, chi dạng đàn accordion, gãy xương và dính khớp sọ sớm (craniosynostosis) có thể dẫn đến tăng áp lực nội sọ. (Xem ‘Nghiên cứu chẩn đoán hình ảnh’ bên dưới.)

Suy hô hấp

  • Lồng ngực kém phát triển dẫn đến tình trạng lồng ngực di động nghịch thường (flail chest), phổi kém phát triển và suy hô hấp, vốn là nguyên nhân tử vong hàng đầu. Khí quản mềm cũng có thể làm suy giảm chức năng hô hấp.

Tăng canxi máu, tăng phosphate máu và vôi hóa thận

  • Nồng độ canxi và phosphate trong máu cao có thể gây vôi hóa thận, dẫn đến tình trạng vôi hóa thận và tổn thương thận.

Co giật phụ thuộc Vitamin B6

  • Rối loạn chuyển hóa pyridoxal 5′-phosphate (PLP) có thể gây co giật, các cơn co giật này có thể đáp ứng với việc bổ sung vitamin B6.

Diễn tiến tự nhiên của HPP chu sinh thể lành tính rất đa dạng. Đây có thể là một phát hiện hình ảnh tạm thời trong thời kỳ bào thai và biểu hiện sau sinh dưới dạng răng thiếu khoáng hóa (odontohypophosphatasia), hoặc tiến triển thành thể có mức độ nghiêm trọng trung bình. (Xem ‘Răng thiếu khoáng hóa’ bên dưới.)

HPP nhũ nhi

  • HPP nhũ nhi khởi phát trong vòng 6 tháng đầu đời ở những bệnh nhân có thể không có biểu hiện lâm sàng rõ rệt lúc mới sinh. Các biểu hiện lâm sàng thường nghiêm trọng và có thể đe dọa tính mạng, nhưng thường không nguy kịch như thể chu sinh. HPP nhũ nhi có thể liên quan đến tỷ lệ tử vong cao và cần được hỗ trợ y tế tích cực. Các dấu hiệu chính bao gồm:

Chậm phát triển thể chất

  • Trẻ có thể chậm tăng cân và chậm phát triển.

Quấy khóc và đau

  • Trẻ thường xuyên quấy khóc và khó chịu do đau xương.

Dính khớp sọ sớm

  • Sự đóng sớm các khớp sọ có thể dẫn đến hình dạng đầu bất thường và tăng áp lực nội sọ.

Còi xương và gãy xương

  • Trẻ có thể mắc bệnh còi xương, đặc trưng bởi tình trạng xương mềm và biến dạng, cùng với nguy cơ gãy xương gia tăng.

Biến chứng hô hấp

  • Các vấn đề hô hấp có thể xảy ra do biến dạng lồng ngực, mặc dù thường ít nghiêm trọng hơn so với HPP chu sinh.

Vôi hóa thận và sỏi thận

  • Sự thiếu khoáng hóa xương có thể dẫn đến tăng canxi máu và tăng phosphate máu, gây vôi hóa thận, sỏi thận và tổn thương thận.

Co giật phụ thuộc Vitamin B6

  • Rối loạn chuyển hóa PLP đôi khi có thể gây ra các cơn co giật có thể đáp ứng với việc bổ sung vitamin B6.

Yếu cơ

  • Trẻ có thể bị yếu cơ nghiêm trọng và chậm phát triển vận động.

HPP tuổi nhi đồng

HPP tuổi nhi đồng thường khởi phát sau 6 tháng tuổi và mức độ nghiêm trọng rất đa dạng tùy thuộc vào mức độ thiếu hụt khoáng hóa. Các triệu chứng lâm sàng ở nhóm tuổi này có thể giống bệnh còi xương, và các trường hợp nặng nhất có sự trùng lặp với thể nhũ nhi. Các dấu hiệu bổ sung bao gồm:

Rụng răng sữa sớm

  • Dấu hiệu đặc trưng của HPP tuổi nhi đồng là rụng răng sữa trước 5 tuổi. Tình trạng này xảy ra ở khoảng một nửa số trẻ mắc bệnh. Thông thường, việc rụng răng sữa xảy ra sau 5 tuổi kèm theo sự tiêu chân răng. Sự thiếu khoáng hóa xi măng răng trong HPP làm đẩy nhanh quá trình rụng răng, thường là răng rụng khi chân răng vẫn còn nguyên vẹn.

Thấp bé và biến dạng xương

  • Chậm phát triển chiều cao và các biến dạng xương như chân vòng kiềng hoặc chân chữ X rất phổ biến.

Gãy xương

  • Tăng nguy cơ gãy xương, đặc biệt là xương bàn chân và các xương dài, là một đặc điểm phổ biến của HPP tuổi nhi đồng.

Chậm phát triển vận động

  • Trẻ thường chậm biết đi và chậm các mốc vận động khác do yếu cơ và đau xương.

Bệnh cơ gây đau

  • Thường xuyên ghi nhận tình trạng đau và yếu cơ.

Rối loạn tâm lý

  • HPP tuổi nhi đồng có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD), các vấn đề về hành vi và rối loạn giấc ngủ.

Hệ thống Đăng ký HPP Toàn cầu (The Global Hypophosphatasia Registry), một nghiên cứu quan sát đa quốc gia và tiến cứu, đã thu thập thông tin lâm sàng của bệnh nhân ở mọi lứa tuổi được chẩn đoán mắc HPP từ năm 2015 nhằm nâng cao hiểu biết về bệnh lý này. Ở trẻ em, các dấu hiệu liên quan đến HPP được báo cáo phổ biến nhất bao gồm rụng răng sữa sớm (48%), biến dạng xương (33%) và chậm phát triển thể chất (27%) 13,14. So với những trẻ được chẩn đoán trước 6 tháng tuổi (tức là HPP nhũ nhi), trẻ mắc HPP tuổi nhi đồng ít có nguy cơ suy hô hấp, co giật, tăng canxi/phosphate máu và các bất thường về xương hơn 14.

HPP ở người trưởng thành

Hypophosphatasia (HPP) khởi phát ở người trưởng thành thường xuất hiện ở độ tuổi trung niên và có biểu hiện lâm sàng đa dạng. Mặc dù kiểu hình HPP ở người trưởng thành thường nhẹ hơn so với các thể ở trẻ em, nhưng bệnh nhân HPP khởi phát ở trẻ em và người trưởng thành có sự chồng lấp lâm sàng đáng kể 13,17. (Xem “Quản lý Hypophosphatasia”, phần ‘Phân biệt HPP khởi phát ở người trưởng thành và trẻ em’.)

Dấu hiệu và triệu chứng

Ở người trưởng thành mắc HPP, các dấu hiệu và triệu chứng có thể không đặc hiệu. Trong các thể nhẹ, HPP có thể nhầm lẫn với loãng xương. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới.)

Các phát hiện lâm sàng chính bao gồm:

  • Nhuyễn xương: Sự khoáng hóa xương bất thường có thể dẫn đến vẹo cột sống, đau xương và tăng nguy cơ gãy xương. Tuy nhiên, mật độ khoáng xương (BMD) khá biến thiên khi đánh giá bằng phương pháp hấp thụ tia X năng lượng kép (DXA); kết quả thường cho thấy mật độ cột sống thắt lưng bình thường hoặc tăng ở người trưởng thành mắc HPP 18,19. Cơ chế sinh học của việc duy trì BMD này vẫn chưa được hiểu rõ.
  • Gãy xương và giả gãy xương: Gãy xương bàn chân và giả gãy xương thường gặp. Giả gãy xương trong HPP có xu hướng xuất hiện ở vỏ xương đùi phía ngoài và có thể xảy ra ở cả hai bên 20. Bệnh nhân HPP có nguy cơ tăng gãy xương đùi không điển hình và có thể tiến triển thành giả gãy xương dưới mấu chuyển phía ngoài 17,20. (Xem ‘Các nghiên cứu chẩn đoán hình ảnh’ bên dưới.)
  • Rối loạn thấp khớp: Bệnh nhân trưởng thành mắc HPP có nguy cơ cao bị thoái hóa khớp và tổn thương khớp. Nồng độ canxi và pyrophosphate tăng cao có thể dẫn đến sự lắng đọng tinh thể canxi pyrophosphate trong và xung quanh khớp, gây ra tình trạng canxi hóa sụn và gút giả 5,21.
  • Canxi hóa thận: Nồng độ canxi và phosphate trong máu tăng cao có thể dẫn đến lắng đọng canxi lạc chỗ, sỏi thận và canxi hóa thận.
  • Yếu cơ và mệt mỏi: Yếu cơ kèm theo tình trạng mau mệt và giảm khả năng chịu đựng là các triệu chứng thường gặp của HPP; tình trạng này có thể được đánh giá qua test đi bộ 6 phút, test đứng lên ngồi xuống (timed up-and-go), test đứng lên ngồi xuống lặp lại và các test thang điểm chức năng chi dưới 20,22,23. Các nghiệm pháp này có thể được sử dụng trong lâm sàng để đánh giá sự hiện diện và mức độ yếu cơ.
  • Đau mạn tính: Đau xương và khớp kéo dài, đặc biệt ở bàn chân, hông và thắt lưng, là những biểu hiện phổ biến của HPP ở người trưởng thành 17. Khoảng 30% người trưởng thành mắc HPP cho biết có sử dụng thuốc giảm đau, trong đó 12% có sử dụng thuốc opioid. Điểm đau tự báo cáo ở người trưởng thành mắc HPP khởi phát ở trẻ em (tức là thể sơ sinh hoặc thể trẻ em) và thể khởi phát ở người trưởng thành là tương đương nhau 17. Nhiều triệu chứng của HPP chồng lấp với hội chứng đau xơ cơ, bao gồm đau cơ, đau khớp, sương mù não, trầm cảm và đau xương; một số báo cáo ca bệnh đã mô tả tình trạng chẩn đoán nhầm ban đầu là đau xơ cơ 24.
  • Các vấn đề về răng miệng: Rụng răng sớm và bệnh nha chu vẫn là những vấn đề đáng kể ở người trưởng thành 6.

Tỷ lệ hiện mắc triệu chứng và tác động đến đời sống hàng ngày

Dựa trên hồ sơ đăng ký Hypophosphatasia toàn cầu, bao gồm hơn 500 người trưởng thành mắc HPP, các phát hiện phổ biến nhất là đau (67%), các vấn đề về răng miệng (54%), các vấn đề về xương hoặc chỉnh hình (43%), các biểu hiện toàn thân/chuyển hóa (33%) và suy giảm cơ bắp (29%) 17. Tỷ lệ hiện mắc các triệu chứng về hô hấp, thần kinh và thấp khớp dao động từ 4% đến 13% ở người trưởng thành 17.

Người trưởng thành mắc HPP cho biết các triệu chứng làm suy giảm chức năng vận động và khả năng di chuyển, hạn chế các hoạt động sinh hoạt hàng ngày và tác động tiêu cực đến chất lượng cuộc sống. Gần hai phần ba bệnh nhân có các biểu hiện ở $\ge 3$ hệ cơ quan, cho thấy tính chất toàn thân của bệnh và nhấn mạnh gánh nặng đau đớn cũng như tàn tật ngay cả ở những bệnh nhân có biểu hiện “nhẹ” 17. Hơn một nửa số bệnh nhân trưởng thành cho biết tình trạng sức khỏe ảnh hưởng tiêu cực đến chức năng thể chất và tinh thần, và 17% cần các thiết bị hỗ trợ hoặc sửa đổi nhà cửa để thích nghi với khuyết tật vận động, phổ biến nhất là sử dụng nạng hoặc gậy 17.

Odontohypophosphatasia (Thiếu hụt phosphatase răng-xương)

Bệnh nhân mắc HPP có thể biểu hiện các triệu chứng nha khoa đơn thuần, chủ yếu là rụng răng và bệnh nha chu mà không có các tổn thương xương đáng kể. Các phát hiện chính bao gồm:

  • Rụng răng sữa sớm

    Rụng răng sữa trước 5 tuổi là biểu hiện chính; răng thường rụng khi chân răng vẫn còn nguyên vẹn do quá trình khoáng hóa xement răng không bình thường. Các nghiên cứu chẩn đoán hình ảnh có thể cho thấy tình trạng tiêu xương ổ răng và các buồng tủy răng giãn rộng. Ngoài ra, cũng có thể quan sát thấy tình trạng rối loạn tạo ngà và thiểu sản men răng.

  • Sâu răng và bệnh nha chu

    Odontohypophosphatasia có thể làm tăng nguy cơ sâu răng và các bệnh về nướu 1.

Cận lâm sàng

Các đặc điểm cận lâm sàng chính bao gồm:

  • Giảm nồng độ phosphatase kiềm (ALP) trong huyết thanh

    Dấu hiệu sinh hóa điển hình của HPP là hoạt độ ALP trong huyết thanh thấp hơn ngưỡng tham chiếu theo độ tuổi và giới tính. Định lượng ALP huyết thanh là bước then chốt trong đánh giá chẩn đoán HPP và sẽ được trình bày chi tiết dưới đây. (Xem phần ‘Xét nghiệm cận lâm sàng‘ bên dưới.)

  • Tăng canxi máu, tăng calci niệu và tăng phosphat máu

    Sự rối loạn khoáng hóa có thể dẫn đến tăng nồng độ canxi, phosphat trong huyết thanh và tăng calci niệu, đặc biệt là trong các thể NPP nặng. Tình trạng tăng phosphat máu có vẻ là do giảm đào thải phosphat do sự ức chế các phosphatonin, và tình trạng này thường gặp hơn tăng canxi máu ở các thể HPP nhẹ ở người lớn 5,25.

  • Các yếu tố khác

    Các phát hiện cận lâm sàng đặc trưng khác của HPP, bao gồm nồng độ tăng các chất nền của phosphatase kiềm không đặc hiệu mô (TNSALP), cũng có giá trị trong chẩn đoán và sẽ được xem xét dưới đây. (Xem phần ‘Các xét nghiệm bổ sung‘ bên dưới.)

Chẩn đoán hình ảnh

Các biểu hiện trên hình ảnh X-quang của HPP rất đa dạng, từ tình trạng giảm khoáng hóa xương trầm trọng trên siêu âm tiền sản ở các thể quanh sinh (perinatal) cho đến hình ảnh xương bình thường ở các trường hợp khởi phát ở người lớn với thể nhẹ hơn. Chẩn đoán hình ảnh là thiết yếu để đánh giá các di chứng về xương của NPP và sẽ được trình bày chi tiết dưới đây. (Xem phần ‘Các nghiên cứu chẩn đoán hình ảnh‘ bên dưới.)

Mật độ khoáng xương (BMD) thay đổi khá nhiều ở người lớn mắc NPP khi đánh giá bằng DXA. Nhiều nghiên cứu cho thấy BMD cột sống thắt lưng tăng ở những người lớn mắc NPP có tiền sử gãy xương, điều này chỉ ra rằng BMD không nhạy trong việc đánh giá nguy cơ gãy xương ở nhóm đối tượng này 18,19.

CHẨN ĐOÁN

Đối tượng cần đánh giá

Nhìn chung, cần xem xét chẩn đoán bệnh thiếu hụt phosphatase kiềm (HPP) ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc HPP, những người có nồng độ phosphatase kiềm (ALP) thấp kéo dài mà không tìm thấy nguyên nhân thứ phát rõ rệt khác, và những người có các biểu hiện lâm sàng gợi ý bệnh. (Xem ‘Phosphatase kiềm’ bên dưới và ‘Triệu chứng lâm sàng’ ở trên.)

Một số tình huống lâm sàng cụ thể đặc biệt gợi ý tình trạng HPP:

  • Trẻ em rụng răng sữa trước 5 tuổi, đặc biệt nếu các răng rụng vẫn còn nguyên chân răng
  • Trẻ vị thành niên có tình trạng yếu cơ và mệt mỏi nhẹ, kèm theo gãy xương do chấn thương nhẹ
  • Người trẻ tuổi khỏe mạnh có hoạt độ ALP thấp kéo dài và có người thân trực hệ có các biểu hiện lâm sàng gợi ý HPP
  • Người trung niên có các triệu chứng cơ xương khớp không điển hình hoặc đã được chẩn đoán xơ cơ, có tiền sử gãy xương bàn chân và/hoặc sỏi thận
  • Người cao tuổi có tình trạng vôi hóa sụn và gãy xương loãng xương
  • Người trung niên có gãy xương loãng xương và hoạt độ ALP thấp hơn mức bình thường

Tiếp cận chẩn đoán

Việc chẩn đoán HPP dựa trên sự kết hợp giữa các biểu hiện lâm sàng, sinh hóa và di truyền, vì không có một triệu chứng lâm sàng hay kết quả xét nghiệm đơn lẻ nào là đủ. Việc chẩn đoán HPP không chỉ nhằm mục đích xác định các ứng viên cho liệu pháp thay thế enzyme. Chẩn đoán còn giúp bệnh nhân tránh phải thực hiện các đánh giá sâu hơn cho các rối loạn khác, ngăn ngừa việc tiếp xúc với các liệu pháp điều trị có tiềm năng gây hại, định hướng theo dõi bệnh trong tương lai và giúp tối ưu hóa việc hấp thụ canxi cũng như vitamin D 5.

Đánh giá ban đầu

Biểu hiện lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng hiện có ở bệnh nhân có thể rất đa dạng; cả hai yếu tố này đều giúp định hướng cho quá trình đánh giá tiếp theo.

Biểu hiện nặng

  • Bệnh nhân có biểu hiện nặng với các thay đổi hình ảnh còi xương điển hình, co giật phụ thuộc vitamin B6 và yếu cơ trầm trọng thường được chẩn đoán khá nhanh chóng. Nếu chưa thực hiện, cần đo nồng độ ALP huyết thanh; đây có thể là chỉ số duy nhất cần thiết để chẩn đoán ban đầu. (Xem ‘Phosphatase kiềm’ bên dưới.)
  • Các xét nghiệm xác chẩn — thường bao gồm xét nghiệm di truyền và đo nồng độ pyridoxal 5′-phosphate (PLP) cũng như phosphoethanolamine (PEA) trong nước tiểu — sau đó có thể được thực hiện dưới sự chăm sóc của bác sĩ chuyên khoa để định hướng hướng xử trí. (Xem ‘Xét nghiệm di truyền’ và ‘Xét nghiệm bổ sung’ bên dưới.)

Biểu hiện nhẹ hơn

  • Ở nhóm có kiểu hình nhẹ hơn trong phổ bệnh, việc chẩn đoán HPP có thể gặp nhiều thách thức do sự đa dạng của các biểu hiện lâm sàng, sự hiện diện thường xuyên của các triệu chứng không đặc hiệu, độ nhạy và độ đặc hiệu thấp của các xét nghiệm chẩn đoán, cũng như khó khăn trong việc tiếp cận các xét nghiệm chuyên sâu tại các cơ sở y tế đa khoa. Ở những bệnh nhân này, cần đo nồng độ ALP huyết thanh. Đồng thời, cần khai thác kỹ các thông tin tiền sử y khoa có tính chuyên biệt nhưng có thể mơ hồ hoặc đã xảy ra từ lâu (ví dụ: tuổi mất răng sữa, các mốc phát triển quan trọng). Việc thu thập tiền sử và tổng hợp các kết quả nhằm hỗ trợ chẩn đoán và đưa ra chỉ định xét nghiệm chuyên sâu thường đòi hỏi nhiều thời gian và công sức. Các biểu hiện này có thể bao gồm các kiểu hình nhẹ về cơ xương, thần kinh cơ, thận hoặc răng miệng. (Xem ‘HPP ở người trưởng thành’ và ‘Bệnh giảm phosphatase kiềm thể răng’ ở trên.)

ALP huyết thanh thấp

  • Quá trình đánh giá chẩn đoán thường được bắt đầu sau khi phát hiện tình trạng giảm hoạt độ ALP không rõ nguyên nhân qua xét nghiệm máu thường quy. Trong những trường hợp này, cần đo lại nồng độ ALP và xem xét các nguyên nhân khác gây giảm ALP huyết thanh. (Xem ‘Phosphatase kiềm’ bên dưới.)
  • Nếu tình trạng ALP thấp kéo dài đã được xác nhận và các nguyên nhân khác đã được loại trừ, có thể cần thực hiện đánh giá hồi cứu và tiến cứu sâu rộng để tìm kiếm các dấu hiệu lâm sàng hỗ trợ chẩn đoán NPP. Cần theo dõi bệnh nhân để phát hiện các dấu hiệu đặc trưng, vì chúng có thể diễn tiến theo thời gian hoặc trở nên rõ ràng hơn khi có thêm thông tin hồi cứu 5,21,26. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên.)

Xét nghiệm cận lâm sàng

Alkaline phosphatase

Ở những bệnh nhân nghi ngờ mắc HPP dựa trên đánh giá lâm sàng ban đầu, bước tiếp theo là đo hoạt độ ALP huyết thanh. Mặc dù hầu hết bệnh nhân HPP đều có hoạt độ ALP thấp, nhưng đa số bệnh nhân có hoạt độ ALP huyết thanh thấp lại không mắc HPP. Hơn nữa, mặc dù nồng độ ALP huyết thanh thường thấp ở bệnh nhân HPP, sự phân bố các giá trị có thể chồng lấp với giới hạn dưới của khoảng tham chiếu 27. Trong một số xét nghiệm, giới hạn dưới của khoảng tham chiếu có thể kéo dài đến mức bằng 0; do đó, cần xem xét giá trị ALP ngay cả khi kết quả không được cảnh báo là “thấp”.

Những lưu ý khi diễn giải xét nghiệm

  • Hoạt độ ALP huyết thanh phải được đánh giá bằng cách sử dụng các khoảng tham chiếu theo độ tuổi và giới tính, vì nồng độ ALP huyết thanh thay đổi tùy theo tuổi và giới tính. Ví dụ, do quá trình phát triển xương, hoạt độ ALP huyết thanh ở trẻ em và người trẻ tuổi có thể cao hơn gấp nhiều lần so với người trưởng thành ở độ tuổi trung niên 28.

Các phép đo hoạt độ ALP huyết thanh phản ánh hoạt độ của cả bốn isoenzyme ALP. Chúng bao gồm alkaline phosphatase không đặc hiệu mô (TNSALP) được biểu hiện ở gan, xương và thận 1,2, cũng như các isoenzyme có biểu hiện đặc hiệu mô ở ruột, nhau thai và tế bào mầm. TNSALP là isoenzyme ALP được biểu hiện rộng rãi nhất, và các dạng đồng hình của nó thường đóng góp phần lớn vào tổng hoạt độ ALP huyết thanh.

Diễn giải kết quả
Hoạt độ ALP bình thường hoặc tăng

  • Sự sụt giảm hoạt độ ALP trong HPP có thể bị che lấp bởi các tình trạng thường làm tăng nồng độ ALP huyết thanh, phổ biến nhất là bệnh gan tắc mật 29,30. Các tình trạng làm tăng hoạt độ ALP đặc hiệu cho xương cũng có thể che lấp hoạt độ TNSALP thấp. Những tình trạng này bao gồm cường tuyến cận giáp, cường giáp, các khối u trong xương, liệu pháp đồng hóa xương (ví dụ: teriparatide, romosozumab), gãy xương đang lành, hoặc tuổi xương chậm hơn so với tuổi thực tế ở thanh thiếu niên và người trẻ tuổi. ALP ở ruột có thể đóng góp tới 20% tổng hoạt độ ALP huyết thanh 29, và sự gia tăng này còn thấy ở một số bệnh lý tiêu hóa 31. Tổng hoạt độ ALP huyết thanh cũng có thể tăng do ALP nhau thai trong thai kỳ hoặc ALP tế bào mầm khi có sự hiện diện của một số bệnh lý ác tính nhất định 32.

Hoạt độ ALP thấp

Giảm tạo xương

  • Bất kỳ nguyên nhân nào gây giảm tạo xương đều có thể dẫn đến ALP thấp. Các nguyên nhân phổ biến bao gồm sử dụng glucocorticoid và liệu pháp thuốc kháng tiêu xương để điều trị loãng xương 33. Giá trị ALP theo độ tuổi thấp hơn dự kiến cũng có thể thấy ở thanh thiếu niên hoặc người trẻ tuổi có tuổi xương tăng nhanh, hoặc ở phụ nữ trẻ, khỏe mạnh đang sử dụng thuốc tránh thai đường uống.

Nhiễu xét nghiệm

  • Trong các bối cảnh khác, giá trị ALP thấp có thể là kết quả của các tình trạng gây nhiễu xét nghiệm. Hoạt độ ALP cần kẽm và magie làm đồng yếu tố; do đó, các tình trạng làm giảm sự sẵn có của các đồng yếu tố này (ví dụ: suy dinh dưỡng, kém hấp thu đường tiêu hóa, thiếu kẽm) có thể làm giảm giá trị ALP đo được.

Các nguyên nhân khác

  • Các nguyên nhân khác gây giảm hoạt độ ALP bao gồm thiếu vitamin C, thiếu máu trầm trọng, truyền máu khối lượng lớn, phẫu thuật tim, bệnh lý nguy kịch, hoặc thu thập mẫu không đúng cách khi sử dụng ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA). Hầu hết các tình trạng này chỉ gây giảm ALP tạm thời; do đó, việc xét nghiệm lại hoặc xem xét các giá trị trước đó có thể giúp xác định tình trạng giảm ALP tạm thời và từ đó loại trừ HPP.
Các xét nghiệm bổ sung

Có thể cần thực hiện thêm các xét nghiệm cận lâm sàng để hỗ trợ hoặc loại trừ chẩn đoán HPP. Ví dụ, cần thực hiện thêm xét nghiệm nếu hoạt độ ALP không giảm rõ rệt nhưng nghi ngờ HPP vẫn ở mức cao dựa trên biểu hiện lâm sàng và/hoặc tiền sử gia đình. Ở người lớn ban đầu có biểu hiện hoạt độ ALP thấp và/hoặc có biến thể ALPL gây bệnh nhưng không có các đặc điểm chẩn đoán lâm sàng, cần đo các cơ chất tự nhiên của TNSALP trước khi loại trừ chẩn đoán lâm sàng HPP 21. Sự hiện diện của một biến thể ALPL gây bệnh đơn thuần là chưa đủ để chẩn đoán; các biến thể này có thể tồn tại ở trạng thái dị hợp tử mà không dẫn đến rối loạn chức năng enzyme đáng kể. Nồng độ PLP và PEA nước tiểu tăng cung cấp bằng chứng về rối loạn chức năng enzyme và được coi là các tiêu chuẩn chính để chẩn đoán HPP; do đó, các phép đo này ngày càng được thực hiện thường xuyên hơn trong đánh giá chẩn đoán. (Xem ‘Xét nghiệm di truyền’ và ‘Tiêu chuẩn chẩn đoán’ dưới đây.)

Alkaline phosphatase (ALP) phân đoạn hoặc đặc hiệu cho xương – Nếu giá trị ALP bình thường một cách bất thường, việc đo ALP phân đoạn có thể giúp xác định liệu giá trị bình thường đó có phản ánh các isoenzyme ALP khác ngoài TNSALP hay không. Ở bệnh nhân HPP, các phép đo ALP phân đoạn thường cho thấy nồng độ giảm ở cả hai dạng isoenzyme gan và xương của TNSALP, trong khi isoenzyme ALP đường ruột có hoạt độ tổng số bình thường. Một số nhóm chuyên gia đã ủng hộ việc đo ALP đặc hiệu cho xương ở tất cả bệnh nhân nghi ngờ HPP. Sự ưu tiên này dựa trên các phát hiện cho thấy giá trị ALP đặc hiệu cho xương ở bệnh nhân HPP thấp hơn so với các nguyên nhân gây giảm mật độ khoáng xương (BMD) khác và có mối tương quan tốt hơn với các dấu ấn chuyển hóa xương khác so với tổng ALP 22,27,30. Tuy nhiên, độ nhạy và độ đặc hiệu của ALP đặc hiệu cho xương vẫn chưa được nghiên cứu hoặc thẩm định rộng rãi trong HPP.

Các cơ chất tự nhiên của alkaline phosphatase không đặc hiệu mô (TNSALP) – Nồng độ các cơ chất tự nhiên của TNSALP tăng có thể hỗ trợ chẩn đoán HPP và là tiêu chuẩn chẩn đoán chính cho HPP ở trẻ em và người lớn. (Xem ‘HPP ở trẻ em và người lớn’ dưới đây.)

Tăng pyridoxal 5′-phosphate (PLP) huyết thanh – Nồng độ PLP trong huyết thanh cao (đây là dạng lưu hành của vitamin B6) gợi ý tình trạng HPP và là kết quả của việc giảm quá trình khử phosphoryl của PLP thành pyridoxal. Mức độ tăng PLP tương quan tương đối với mức độ thiếu hụt ALP 34. Bệnh nhân nên ngừng tất cả các thực phẩm bổ sung có chứa vitamin B6, bao gồm cả nước tăng lực và dung dịch điện giải, khoảng một tuần trước khi đo PLP 4. Việc sử dụng các sản phẩm chứa vitamin B6 như vậy đôi khi có thể gây tăng nồng độ PLP ngay cả khi không có HPP. Những cá nhân mắc HPP kèm thiếu hụt vitamin B6 (biểu hiện qua nồng độ acid pyridoxic thấp) có thể có nồng độ PLP trong giới hạn bình thường mặc dù quá trình chuyển hóa có khiếm khuyết. Sự gia tăng PLP kỳ vọng sẽ trở nên rõ rệt sau khi bổ sung vitamin B6 35. Ở người lớn mắc HPP, nồng độ PLP bình thường cũng có thể là kết quả của các yếu tố sinh học hoặc đặc thù của xét nghiệm 33. Nồng độ PLP có thể chịu ảnh hưởng bởi tuổi tác, giới tính và chủng tộc, đồng thời thấp hơn ở những bệnh nhân mắc rối loạn viêm hoặc bệnh thận mạn 36. Khi tiếp xúc với ánh sáng, PLP bị bất hoạt, điều này có thể dẫn đến nồng độ thấp giả tạo nếu mẫu không được xử lý đúng cách. Mẫu phải được lấy vào ống EDTA, tránh ánh sáng mặt trời trực tiếp và nên được đông lạnh hoặc bảo quản lạnh trước khi xử lý. Lý tưởng nhất là nên sử dụng dụng cụ thủy tinh màu hổ phách và đồ nhựa trong quá trình thu thập và xử lý mẫu.

Tăng phosphoethanolamine (PEA) nước tiểu – Nồng độ PEA nước tiểu tăng có thể giúp hỗ trợ chẩn đoán và phân biệt HPP với các nguyên nhân gây giảm hoạt độ ALP khác 3. Nồng độ PEA tăng là một dấu ấn sinh hóa của HPP 6, vì TNSALP điều hòa quá trình phân hủy PEA thành ethanolamine và phosphate vô cơ. Nồng độ PEA nước tiểu thường cao hơn ở bệnh nhân nhi mắc bệnh lý đồng hợp tử so với người lớn có biểu hiện lâm sàng nhẹ và có xu hướng tương quan nghịch với hoạt độ TNSALP lưu hành ở gan, nhưng không liên quan đến xương 6. Xét nghiệm PEA nước tiểu không phổ biến ở tất cả các phòng xét nghiệm và có thể cần được thực hiện như một phần của bảng xét nghiệm acid amin nước tiểu chuyên biệt, vốn đang gặp tình trạng thiếu hụt các khoảng tham chiếu được công bố. Việc đo nồng độ PEA nước tiểu cũng có thể hữu ích trong việc theo dõi liệu pháp thay thế enzyme 33. (Xem “Giảm phosphatase kiềm: Quản lý điều trị”, phần ‘Theo dõi’.)

Tăng pyrophosphate vô cơ (PPi; hiếm khi được xét nghiệm) – Sự thiếu hụt hoạt độ TNSALP dẫn đến tích tụ PPi và thay đổi tỷ lệ giữa phosphate và PPi, làm cản trở quá trình khoáng hóa xương và răng. Trong HPP, PPi có thể tăng ở cả huyết tương và nước tiểu; tuy nhiên, việc xét nghiệm này rất tốn kém và thường chỉ giới hạn trong môi trường nghiên cứu 26,28.

Chẩn đoán hình ảnh

Các phát hiện trên chẩn đoán hình ảnh đóng vai trò quan trọng trong cả việc chẩn đoán và xác định mức độ nghiêm trọng của bệnh, từ đó đưa ra phương hướng tiếp cận điều trị phù hợp.

  • Chẩn đoán hình ảnh ở trẻ em
    • NPP chu sinh: Thường được phát hiện tình cờ qua siêu âm tiền sản định kỳ. Ngược lại, NPP ở trẻ nhũ nhi và trẻ em thường biểu hiện qua các dấu hiệu lâm sàng, và phim X-quang quy ước được chỉ định trong quá trình đánh giá chẩn đoán.
    • Siêu âm tiền sản: Trong trường hợp HPP chu sinh mức độ nặng, các hình ảnh X-quray thường rất điển hình, bao gồm tình trạng giảm khoáng xương trầm trọng với các đặc điểm rõ rệt như: xương dài ngắn lại, cong hoặc biến dạng góc; lồng ngực nhỏ và hẹp; và các gai xương sụn (gai Bowdler). Gãy xương và các bất thường ở vùng hành xương, bao gồm hình ảnh “lưỡi” thấu quang vươn từ sụn tăng trưởng vào vùng hành xương, là những dấu hiệu thường gặp. Ngoài ra, các xương sườn có thể có hình dạng ngắn và dạng chuỗi hạt trong tam cá nguyệt thứ hai, và trở nên mỏng đi ở trẻ sơ sinh đủ tháng. Tình trạng thiếu cốt hóa ở các xương như xương ống, vòm sọ, xương sườn và đốt sống thường được ghi nhận, cùng với sự thấu quang bất thường của các cấu trúc xương và hình ảnh vòm sọ kém âm. Độ mờ da gáy tăng, các đường khớp sọ và thóp rộng, cùng tình trạng đa ối cũng có thể xuất hiện 37.
  • X-quang quy ước sau sinh:

    Ở trẻ nhũ nhi và trẻ em nghi ngờ HPP, các vị trí thăm dò hình ảnh được lựa chọn dựa trên các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng. X-quang quy ước có giá trị chẩn đoán quan trọng, vì việc phát hiện tình trạng khử khoáng xương kèm theo các thay đổi dạng còi xương là tiêu chuẩn then chốt để chẩn đoán. (Xem ‘Tiêu chuẩn chẩn đoán’ bên dưới.)

    Một số dấu hiệu liên quan bao gồm hình ảnh hành xương bị tưa, xơ hóa hành xương và hình ảnh chuỗi hạt tại các khớp sụn sườn. Phim X-quang thường cho thấy hình ảnh “lưỡi” xương thấu quang đặc trưng vươn từ sụn tăng trưởng vào vùng hành xương. Các phát hiện khác có thể bao gồm chân vòng kiềng hoặc chân chữ X, các khớp phì đại do hành xương loe rộng, và vòm sọ biến dạng với hình ảnh “đúc đồng”, gợi ý tình trạng hẹp khớp sọ. Trong các trường hợp nặng, có thể quan sát thấy sự đóng sớm các đường khớp sọ và biến dạng lồng ngực tiến triển, làm tăng nguy cơ tăng áp lực nội sọ và các biến chứng hô hấp 6. Các biến chứng thận (ví dụ: vôi hóa thận, sỏi thận) có thể được phát hiện trong các thể HPP nặng ở trẻ em.

  • Chẩn đoán hình ảnh ở người lớn

    Ở người lớn nghi ngờ NPP, nên thực hiện chụp X-quang quy ước dựa trên các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng. Các phát hiện trên X-quang thường phản ánh sự kết hợp giữa các thay đổi xương tồn tại từ thời thơ ấu và các biểu hiện xương cũng như ngoài xương mới xuất hiện đặc trưng ở độ tuổi trưởng thành. Cả hiện tượng vôi hóa và gãy xương tái diễn đều là những dấu hiệu X-quang thường gặp ở bệnh nhân HPP trưởng thành 6.

    Các thăm dò chuyên biệt nhằm tìm kiếm vôi hóa sụn và vôi hóa thận có giá trị chẩn đoán, vì những phát hiện này được đưa vào các tiêu chuẩn chẩn đoán phụ cho HPP ở người lớn 21. (Xem ‘HPP ở trẻ em và người lớn’ bên dưới.)

  • Đặc điểm của nhuyễn xương

    Các bất thường về xương tồn tại từ thời thơ ấu có thể bao gồm loãng xương lan tỏa và các dấu hiệu của nhuyễn xương mạn tính, đặc trưng bởi tình trạng mỏng vỏ xương và sự hiện diện của các vết gãy giả, đặc biệt là ở vùng dưới mấu chuyển phía ngoài của xương đùi. Các vết gãy giả này, hay còn gọi là vùng Looser, ở bệnh nhân NPP có điểm khác biệt so với các thể nhuyễn xương khác là chúng có xu hướng xuất hiện ở vỏ xương đùi phía ngoài thay vì ở bề mặt phía trong. Ngoài ra, các vết gãy do stress tái diễn ở xương bàn chân cũng thường gặp và có thể không lành hoàn toàn 6.

  • Các thay đổi vôi hóa

    Các biến chứng thận như vôi hóa thận và sỏi thận có thể tiến triển ở người lớn ngay cả khi bệnh ở mức độ nhẹ. Các đặc điểm X-quang chủ yếu thấy ở người lớn bao gồm viêm quanh khớp do vôi hóa, đặc trưng bởi sự lắng đọng tinh thể hydroxyapatite gần các khớp, và cốt hóa dây chằng, có thể giống với tình trạng tăng cốt hóa cột sống (bệnh Forestier). Sự tích tụ PPi ở ngoại bào có thể dẫn đến lắng đọng canxi pyrophosphate dihydrate (CPPD), gây ra vôi hóa sụn hoặc bệnh giả gout.

    Việc đo mật độ khoáng xương (BMD) bằng phương pháp hấp thụ tia X năng lượng kép (DXA) không thuộc quy trình đánh giá chẩn đoán tiêu chuẩn cho HPP ở người lớn. Tuy nhiên, phương pháp này có thể được chỉ định cho một số bệnh nhân chọn lọc (ví dụ: phụ nữ sau mãn kinh) để đánh giá thêm nguy cơ gãy xương và thiết lập giá trị nền trước khi điều trị.

Xét nghiệm di truyền

Xét nghiệm di truyền các biến thể gen ALPL được chỉ định ở những bệnh nhân nghi ngờ mắc HPP nhằm xác nhận chẩn đoán. Việc tìm thấy các biến thể gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh trong gen ALPL là một tiêu chuẩn chính trong chẩn đoán NPP ở cả trẻ em 26 và người lớn 21. Tuy nhiên, xét nghiệm di truyền không bắt buộc để đưa ra chẩn đoán và không phải tất cả bệnh nhân HPP đều có biến thể gen ALPL 5; ví dụ, sự rối loạn chức năng enzyme ALP có thể do các biến thể vùng intron sâu hoặc vùng điều hòa mà phương pháp giải trình tự bỏ sót, hoặc do các biến thể khác nằm ngoài gen ALPL 7. Các xét nghiệm di truyền gen ALPL thương mại giúp xác định biến thể ở khoảng 95% bệnh nhân có biểu hiện NPP lâm sàng. Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm di truyền ALPL phụ thuộc vào các tiêu chuẩn lâm sàng được sử dụng để lựa chọn bệnh nhân. Do đó, xét nghiệm di truyền có khả năng xác định được biến thể ALPL gây bệnh ở bệnh nhi có các biểu hiện HPP điển hình cao hơn so với người lớn có các triệu chứng không điển hình và chỉ số ALP ở mức ranh giới. Thời điểm thực hiện xét nghiệm di truyền nên được quyết định dựa trên kinh nghiệm của bác sĩ và các cân nhắc riêng biệt của từng bệnh nhân. Đối với những bác sĩ giàu kinh nghiệm hoặc có đủ cơ sở hạ tầng để thực hiện quy trình lấy sự đồng thuận và tư vấn dựa trên kết quả di truyền, việc xét nghiệm sớm có thể là một lựa chọn hợp lý.

Trong HPP chu sinh và ở trẻ sơ sinh, xét nghiệm di truyền các biến thể ALPL thường không cần thiết để chẩn đoán; tuy nhiên, xét nghiệm có thể phát hiện các biến thể gây bệnh trên cả hai alen, giúp định hướng việc đánh giá cha mẹ hoặc các thân nhân trực hệ khác 1,26.

Các chỉ định xét nghiệm khác

  • Người thân của ca bệnh chỉ điểm (proband) được chẩn đoán NPP có thể được chỉ định xét nghiệm di truyền để xác định những người có thể hưởng lợi từ việc theo dõi sớm hoặc các can thiệp điều trị. Xét nghiệm di truyền cũng hỗ trợ tư vấn cho cá nhân và gia đình bằng cách cung cấp thông tin về các kiểu di truyền, nguy cơ tái mắc và các lựa chọn sinh sản.

Các cân nhắc khi tư vấn trước khi thụ thai

  • Việc xác định các biến thể ALPL thông qua sàng lọc di truyền trước khi thụ thai đặt ra nhiều thách thức, đặc biệt khi các cá nhân không có các đặc điểm lâm sàng của NPP. Do sự biểu hiện kiểu hình thay đổi, độ thâm nhập không hoàn toàn và khả năng di truyền lặn của các biến thể ALP, việc tư vấn trong những tình huống này đòi hỏi một phương pháp tiếp cận tinh tế và cá nhân hóa. Tính gây bệnh của biến thể ALPL phải được xác nhận và kiểu di truyền phải được đánh giá; các biến thể lặn trên nhiễm sắc thể thường thường cho biết tình trạng người mang gen, trong khi các biến thể trội có thể có ý nghĩa lâm sàng khó dự đoán trước 8. Một đánh giá toàn diện nên bao gồm các dấu ấn sinh hóa (ví dụ: ALP, PLP, PEA), đánh giá lâm sàng và tiền sử gia đình để xác định tình trạng bệnh dưới lâm sàng hoặc các yếu tố nguy cơ. Tư vấn di truyền cần giải quyết các vấn đề về khả năng di truyền, các lựa chọn sinh sản (ví dụ: sàng lọc bạn đời, xét nghiệm di truyền tiền làm tổ) và nhu cầu theo dõi dài hạn các triệu chứng mới khởi phát.

Tiêu chuẩn chẩn đoán

HPP chu sinh và trẻ nhũ nhi

Biểu hiện lâm sàng của tình trạng thiếu hụt phosphatase kiềm (NPP) chu sinh và ở trẻ nhũ nhi thường rất điển hình; việc kết hợp các triệu chứng lâm sàng nghiêm trọng với hoạt độ ALP huyết thanh thấp thường đã đủ để đưa ra chẩn đoán. (Xem ‘Các thể HPP ở trẻ em’ ở trên và ‘Phosphatase kiềm’ ở trên.)

HPP ở trẻ em và người lớn

Do việc chẩn đoán HPP ở trẻ em hoặc người lớn thường khó khăn hơn, một nhóm chuyên gia quốc tế đã xây dựng các tiêu chuẩn chẩn đoán chính thức dựa trên một báo cáo tổng quan hệ thống 5. Ở các thể NPP nhẹ hơn, hầu hết các biểu hiện lâm sàng đều có độ nhạy chẩn đoán thấp và có thể có rất ít dấu hiệu lâm sàng rõ rệt trong lần đánh giá ban đầu.

ALP huyết thanh thấp (tiêu chuẩn thiết yếu)

Đối với cả HPP ở trẻ em và người lớn, một thành phần thiết yếu trong chẩn đoán là sự hiện diện của hoạt độ alkaline phosphatase (ALP) huyết thanh thấp. Tình trạng ALP huyết thanh thấp phải được xác định dựa trên các khoảng tham chiếu đặc hiệu theo độ tuổi và giới tính, đồng thời phải có tính chất dai dẳng (nghĩa là xuất hiện trong ít nhất hai lần đo) 5,26,28. Cần loại trừ các tình trạng khác có thể ảnh hưởng đến nồng độ ALP huyết thanh. (Xem ‘Phosphatase kiềm’ ở trên.)

HPP ở trẻ em

Ngoài sự hiện diện của tình trạng ALP huyết thanh thấp, khung chẩn đoán đề xuất cho hypophosphatasia ở trẻ em (HPP) bao gồm 13 tiêu chuẩn khác. Các tiêu chuẩn này được phân loại thành bốn tiêu chuẩn chính và chín tiêu chuẩn phụ dựa trên tỷ lệ lưu hành gộp. Trong bối cảnh ALP huyết thanh thấp kéo dài, việc đáp ứng hai tiêu chuẩn chính hoặc một tiêu chuẩn chính kèm hai tiêu chuẩn phụ là đủ để chẩn đoán HPP, với điều kiện phải có ít nhất một đặc điểm chẩn đoán lâm sàng. Quy định này nhằm tránh việc chẩn đoán dựa trên di truyền và/hoặc sinh hóa ở những cá thể không có triệu chứng. Sự hiện diện của NPP ở người thân trực hệ không được coi là một tiêu chuẩn chẩn đoán, do tính thâm nhập của HPP có sự biến thiên và không hoàn toàn 26.

Tiêu chuẩn chính

  • Các tiêu chuẩn chẩn đoán chính bao gồm:
  • Sự hiện diện của biến thể gen ALPL có khả năng gây bệnh hoặc có khả năng cao gây bệnh.
  • Tăng các cơ chất tự nhiên của TNSALP (PLP, PEA, PPi).
  • Rụng răng sữa không do chấn thương trước 5 tuổi (đặc biệt là khi chân răng còn nguyên vẹn).
  • Bằng chứng X-quang của còi xương. Mặc dù tiêu chuẩn này có tỷ lệ lưu hành gộp < 50%, nhưng sự kết hợp giữa các thay đổi do còi xương và hoạt độ ALP thấp được coi là một chỉ số mạnh mẽ của NPP, vì các nguyên nhân còi xương di truyền hoặc do dinh dưỡng khác thường có xu hướng liên quan đến tình trạng tăng hoạt độ ALP 26.

Tiêu chuẩn phụ

Các tiêu chuẩn phụ bao gồm các đặc điểm có tính đặc hiệu cao hơn nhưng tỷ lệ lưu hành thấp hơn, hoặc các đặc điểm ít đặc hiệu hơn nhưng tỷ lệ lưu hành cao hơn 26. Các tiêu chuẩn này bao gồm:

  • Canxi hóa thận
  • Co giật đáp ứng với vitamin B6
  • Dính khớp sọ
  • Chậm phát triển các mốc vận động
  • Suy giảm khả năng vận động
  • Bất thường khớp gối
  • Thể trạng thấp còi
  • Trương lực cơ thấp
  • Đau cơ xương khớp mạn tính

Mật độ khoáng xương (BMD) thấp và nhuyễn xương trên vi thể hình thái học (histomorphometry) không được đưa vào làm tiêu chuẩn chẩn đoán. Phương pháp DXA có giá trị hạn chế ở trẻ em mắc NPP, và vi thể hình thái học hiếm khi được sử dụng để chẩn đoán NPP 26,38.

HPP ở người lớn

Ngoài tình trạng nồng độ ALP huyết thanh thấp kéo dài, có 9 tiêu chuẩn được đề xuất để chẩn đoán bệnh thiếu hụt phosphatase kiềm (HPP) ở người lớn. Các tiêu chuẩn này được phân loại thành 4 tiêu chuẩn chính và 5 tiêu chuẩn phụ dựa trên tỷ lệ lưu hành gộp và độ đặc hiệu tương đối đối với HPP. Trong bối cảnh nồng độ ALP huyết thanh thấp kéo dài, chỉ cần thỏa mãn 2 tiêu chuẩn chính hoặc 1 tiêu chuẩn chính kèm 2 tiêu chuẩn phụ là đủ để chẩn đoán.

Tiêu chuẩn chính

  • Các tiêu chuẩn chính bao gồm:
    • Tăng nồng độ các cơ chất tự nhiên của TNSALP (PLP, PEA, PPi)
    • Sự hiện diện của biến thể gen ALPL có tính gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh
    • Gãy xương đùi không điển hình
    • Gãy xương bàn chân do mỏi tái diễn

Mặc dù hai đặc điểm cuối cùng có tỷ lệ lưu hành gộp mỗi loại < 50%, nhưng những phát hiện này có độ đặc hiệu đối với HPP cao hơn nhiều so với các đặc điểm lâm sàng khác 21.

Tiêu chuẩn phụ

Các tiêu chuẩn phụ bao gồm các đặc điểm có độ đặc hiệu cao hơn nhưng tỷ lệ lưu hành thấp hơn, hoặc các đặc điểm có độ đặc hiệu thấp hơn nhưng tỷ lệ lưu hành cao hơn 21. Các tiêu chuẩn này bao gồm:

  • Canxi hóa thận
  • Canxi hóa sụn
  • Chậm liền xương
  • Đau cơ xương khớp mạn tính
  • Tiền sử mất răng sữa hoặc răng vĩnh viễn sớm không do chấn thương

Mật độ khoáng xương (BMD) thấp không phải là tiêu chuẩn chẩn đoán, vì kết quả DXA có thể thay đổi và có giá trị hạn chế trong chẩn đoán HPP 21. Mặc dù BMD có thể chồng lấp giữa người lớn mắc HPP và người mắc loãng xương, nhưng thông thường BMD không thấp ở bệnh nhân HPP và có thể tăng tại cột sống thắt lưng khi đánh giá bằng DXA 18,38.

Chẩn đoán phân biệt

Việc phân biệt HPP với các tình trạng khác có biểu hiện lâm sàng và sinh hóa tương tự là yếu tố then chốt để đảm bảo chẩn đoán chính xác và xử trí phù hợp.

Các nguyên nhân khác gây giảm khối lượng xương và/hoặc gãy xương
Loãng xương

  • Loãng xương là một bệnh lý quan trọng cần cân nhắc, vì tình trạng này cũng biểu hiện qua giảm khối lượng xương và tăng nguy cơ gãy xương. Tuy nhiên, loãng xương thường có nồng độ ALP huyết thanh bình thường hoặc tăng, trái ngược với nồng độ ALP thấp đặc trưng của HPP. Kết quả sinh thiết xương trong loãng xương thường cho thấy quá trình chuyển hóa xương bình thường hoặc tăng cao, trong khi HPP được đặc trưng bởi tình trạng thiếu khoáng hóa. Việc phân biệt giữa HPP và loãng xương là rất quan trọng, bởi các liệu pháp chống hủy xương thường được dùng để điều trị loãng xương nhưng nhìn chung nên tránh sử dụng cho bệnh nhân HPP do nguy cơ làm trầm trọng thêm khiếm khuyết thiếu khoáng hóa xương sẵn có. Ngoài ra, bản thân HPP có liên quan đến việc tăng nguy cơ gãy xương đùi không điển hình, và liệu pháp chống hủy xương có thể làm tăng thêm nguy cơ này. (Xem “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và đánh giá loãng xương ở nam giới”, “Biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và đánh giá loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh” và “Đánh giá và điều trị loãng xương trước mãn kinh”.)

Các dạng còi xương hoặc nhuyễn xương khác

Các nguyên nhân khác gây giảm giá trị ALP

  • Các nguyên nhân khác gây giảm nồng độ ALP luôn cần được xem xét. Các nguyên nhân thay thế gây giảm giá trị ALP đã được xem xét ở trên. (Xem ‘Phosphatase kiềm’ ở trên.)

gợi ý cho bạn

Chuyên khoa