TÓM TẮT
Nguy cơ nhiễm trùng
− Nhiễm trùng là một biến chứng chính và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân đa u tủy xương (MM). Nguy cơ nhiễm trùng bắt nguồn từ tình trạng suy giảm miễn dịch đa yếu tố do chính bệnh lý và các phác đồ điều trị gây ra. Những tiến bộ đáng kể trong quản lý MM đã giúp cải thiện rõ rệt tỷ lệ sống còn. Hệ quả là, MM đã trở thành một bệnh mạn tính với nhiều đợt tái phát và cần các liệu pháp cứu vãn. Khi bệnh tiến triển, tình trạng suy giảm miễn dịch tích lũy sẽ khiến danh mục các loại nhiễm trùng tiềm ẩn ngày càng mở rộng. Việc nhận biết tình trạng suy giảm miễn dịch tích lũy này là yếu tố then chốt để quản lý hiệu quả các biến chứng nhiễm trùng ở bệnh nhân MM. (Xem ‘Giới thiệu’ ở dưới.)
Khiếm khuyết miễn dịch
− Ở bệnh nhân MM mới chẩn đoán, khiếm khuyết miễn dịch chính là suy giảm miễn dịch tế bào B, biểu hiện qua tình trạng giảm gammaglobulin huyết và tăng nguy cơ nhiễm các vi khuẩn có vỏ bọc, bao gồm Streptococcus pneumoniae và Haemophilus influenzae. Tình trạng giảm lympho bào và giảm bạch cầu trung tính thứ phát do thâm nhiễm tủy xương càng làm tăng khả năng nhiễm trùng. Ngoài ra, các cytokine do tế bào u tủy giải phóng, chẳng hạn như interleukin (IL)-6 và IL-10, thúc đẩy sự mất cân bằng tỷ lệ Th1/Th2, dẫn đến đáp ứng Th1 bị khiếm khuyết. Các khiếm khuyết miễn dịch khác ở MM bao gồm giảm số lượng tế bào tua (dendritic cells) lưu hành và tăng nồng độ IL-10 và yếu tố tăng trưởng chuyển đổi (TGF)-beta, làm suy yếu thêm đáp ứng của tế bào T. (Xem ‘Bệnh nhân chưa điều trị’ ở dưới.)
Các biến chứng liên quan đến MM và nguy cơ nhiễm trùng
− Bên cạnh các khiếm khuyết miễn dịch đặc hiệu, một số biến chứng liên quan đến MM cũng làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Các biến chứng này bao gồm suy thận, suy hô hấp do xẹp đốt sống ngực và do sử dụng thuốc giảm đau nhóm opioid, cũng như loét tì đè và bí tiểu thứ phát do liệt nửa người nếu xảy ra chèn ép tủy sống. Sự tổn thương đa hệ thống do bệnh lý lắng đọng liên quan đến u tủy (bệnh amyloid chuỗi nhẹ [AL-] amyloidosis và bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ) và quá tải sắt cũng làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Thêm vào đó, MM chủ yếu ảnh hưởng đến người cao tuổi, nhóm đối tượng mà sự lão hóa miễn dịch và rối loạn chức năng các cơ quan là những yếu tố nguy cơ nhiễm trùng bổ sung. (Xem ‘Bệnh nhân chưa điều trị’ ở dưới.)
Các loại nhiễm trùng
− Nhiễm trùng do virus và vi khuẩn chiếm ưu thế ở bệnh nhân MM, trong đó nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, viêm mô tế bào và viêm thận – bể thận là các loại nhiễm khuẩn phổ biến nhất; còn nhiễm trùng đường hô hấp do virus, bao gồm cúm và zona (herpes zoster), là các loại nhiễm virus phổ biến nhất. Mặc dù các tác nhân gây bệnh trong giai đoạn sớm sau chẩn đoán có thể thay đổi tùy theo dịch tễ học địa phương, hầu hết các báo cáo cho thấy vi khuẩn gram dương chiếm >50% các ca nhiễm trùng, với S. pneumoniae và Staphylococcus aureus là những tác nhân phổ biến nhất. Trong số vi khuẩn gram âm, họ vi khuẩn đường ruột (Enterobacteriaceae), đặc biệt là Escherichia coli, là những tác nhân hàng đầu. (Xem ‘Dịch tễ học’ ở dưới.)
Nhiễm trùng liên quan đến điều trị MM
Dexamethasone làm tăng nguy cơ tái hoạt virus herpes simplex (NSV), zona, viêm phổi do Pneumocystis và nấm miệng (candidiasis). (Xem ‘Dexamethasone’ ở dưới.)
Các thuốc ức chế proteasome như bortezomib làm tăng nguy cơ zona và tái hoạt HSV. (Xem ‘Thuốc ức chế proteasome’ ở dưới.)
Các trường hợp nhiễm trùng được báo cáo ở bệnh nhân MM điều trị bằng các thuốc điều hòa miễn dịch lenalidomide và pomalidomide thường liên quan đến tình trạng giảm bạch cầu trung tính và có vị trí nhiễm trùng tương tự như bệnh nhân MM nói chung, chủ yếu là viêm phổi và nhiễm trùng đường tiết niệu.
Các biến chứng nhiễm trùng do các tác nhân khác, ghép tế bào gốc tự thân (HCT) và liệu pháp tế bào T kháng nguyên chimeric (CAR-T) đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Các tác nhân khác’ ở dưới, ‘Ghép tế bào gốc tự thân’ ở dưới và ‘Liệu pháp tế bào T kháng nguyên chimeric’ ở dưới.)
Tiêm chủng
− Vì S. pneumoniae là tác nhân gây bệnh chủ yếu ở bệnh nhân MM, đặc biệt là ở những người mới chẩn đoán, chúng tôi khuyến cáo bệnh nhân MM nên tiêm vaccine phối hợp phế cầu và vaccine polysaccharide càng sớm càng tốt, lý tưởng nhất là trước khi bắt đầu điều trị (bảng 2) (Khuyến cáo 1B). Bệnh nhân MM cũng nên tiêm vaccine cúm hàng năm. Chúng tôi đề xuất tiêm vaccine zona tái tổ hợp cho bệnh nhân MM được ghép tế bào gốc tự thân (Khuyến cáo 2B). Các loại vaccine khác nên được tiêm theo lịch trình thông thường dành cho bệnh nhân ung thư hoặc những người đang chuẩn bị/đã thực hiện ghép tế bào gốc. (Xem ‘Dự phòng kháng khuẩn’ ở dưới, ‘Tiêm chủng’ ở dưới, “Tiêm chủng ở người trưởng thành mắc ung thư” và “Tiêm chủng cho các ứng viên, người nhận và người hiến tế bào tạo máu”.)
Các lưu ý về COVID-19
− Bệnh nhân MM có nguy cơ cao gặp các biến chứng nặng do COVID-19 do tình trạng suy giảm miễn dịch và sự hiện diện của một số bệnh đồng mắc (ví dụ: bệnh thận). Tương tự như các bệnh nhân suy giảm miễn dịch khác, đáp ứng miễn dịch với vaccine thường thấp hơn, do đó khuyến cáo nên sử dụng lịch tiêm chủng giãn cách. Việc quản lý và tiêm chủng đã được thảo luận riêng biệt. (Xem “COVID-19: Các lưu ý ở bệnh nhân ung thư”, “Liên kết hướng dẫn của hiệp hội: COVID-19 – Chăm sóc huyết học (bao gồm các bệnh lý ác tính huyết học và ghép tạng)”, “COVID-19: Đánh giá và quản lý người lớn nhiễm trùng cấp tính tại phòng khám ngoại trú”, “COVID-19: Quản lý ở người lớn nhập viện” và “COVID-19: Vaccine”.)
Dự phòng kháng khuẩn
− Chúng tôi khuyến cáo dự phòng kháng khuẩn bằng levofloxacin cho tất cả bệnh nhân MM trong ba tháng đầu điều trị (Khuyến cáo 1B). Bệnh nhân có nguy cơ nhiễm khuẩn cao nhất trong ba tháng đầu điều trị MM và trong giai đoạn điều trị bệnh tái phát hoặc kháng thuốc. (Xem ‘Dự phòng kháng khuẩn’ ở dưới.)
Dự phòng Pneumocystis
− Chỉ định dự phòng P. jirovecii cho một số bệnh nhân MM đang điều trị bằng các liệu pháp gây suy giảm miễn dịch tế bào T kéo dài. (Xem ‘Dự phòng Pneumocystis’ ở dưới và “Điều trị và dự phòng viêm phổi do Pneumocystis ở bệnh nhân không nhiễm HIV”.)
Dự phòng kháng virus
− Đối với những bệnh nhân có huyết thanh dương tính với virus varicella-zoster và/hoặc virus herpes simplex đang điều trị bằng proteasome inhibitor, elotuzumab, isatuximab hoặc daratumumab, chúng tôi khuyến cáo dự phòng kháng virus bằng acyclovir hoặc valacyclovir (Khuyến cáo 1B). (Xem ‘Dự phòng virus varicella-zoster và virus herpes simplex’ ở dưới.)
Liều lượng các thuốc dự phòng
− Thông tin về liều dùng của từng loại thuốc dự phòng được tóm tắt trong bảng sau (bảng 1).
GIỚI THIỆU
Nhiễm trùng là một biến chứng chính và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở bệnh nhân đa u tủy xương (MM) 1.
Nguy cơ nhiễm trùng bắt nguồn từ tình trạng suy giảm miễn dịch đa yếu tố, do chính bệnh lý cũng như các phác đồ điều trị trong các giai đoạn trị liệu khác nhau gây ra 2.
Trong những thập kỷ gần đây, những tiến bộ đáng kể trong quản lý MM đã giúp cải thiện rõ rệt tỷ lệ sống sót 3. Do đó, MM đã chuyển thành một bệnh lý mạn tính với nhiều đợt tái phát và cần các liệu pháp cứu vãn. Khi bệnh tiến triển, tình trạng suy giảm miễn dịch tích lũy ở bệnh nhân ngày càng tăng, làm mở rộng danh sách các tác nhân gây bệnh và hội chứng lâm sàng tiềm ẩn. Việc nhận diện tình trạng suy giảm miễn dịch tích lũy này là yếu tố then chốt để quản lý hiệu quả các biến chứng nhiễm trùng ở bệnh nhân MM.
Bài viết này sẽ xem xét các khiếm khuyết miễn dịch, nguy cơ nhiễm trùng, dự phòng nhiễm trùng và đánh giá nhiễm trùng ở bệnh nhân MM.
Việc quản lý MM và các biến chứng của bệnh được thảo luận riêng biệt.
- (Xem “Đa u tủy xương: Tổng quan về quản lý”.)
- (Xem “Đa u tủy xương: Điều trị ban đầu”.)
- (Xem “Đa u tủy xương: Điều trị đợt tái phát đầu tiên”.)
- (Xem “Đa u tủy xương: Điều trị từ đợt tái phát thứ hai trở đi”.)
- (Xem “Các phác đồ điều trị đa u tủy xương”.)
DỊCH TỄ HỌC
Tỷ lệ nhiễm trùng ở bệnh nhân đa u tủy xương (MM) cao hơn nhiều so với cộng đồng, trong đó nhiễm khuẩn và nhiễm virus chiếm ưu thế. Một nghiên cứu dựa trên quần thể thực hiện tại Thụy Điển từ năm 2004 đến 2007 trên 9.253 bệnh nhân MM và 34.931 đối chứng được ghép cặp không có bệnh lý huyết học ác tính 4. Bệnh nhân MM có nguy cơ nhiễm trùng cao gấp 7 lần so với nhóm đối chứng. Nguy cơ này cao gấp 11 lần trong năm đầu tiên sau khi chẩn đoán. Các loại nhiễm trùng phổ biến nhất bao gồm viêm màng não, nhiễm trùng huyết, viêm phổi, viêm xương, viêm mô tế bào và viêm thận – bể thận. Nguy cơ nhiễm virus nói chung cao gấp 10 lần và cao gấp 18 lần trong năm đầu tiên. Trong đó, nhiễm cúm và zona (herpes zoster) là các tình trạng nhiễm virus thường gặp nhất.
Một nghiên cứu khác tại Thụy Điển đã đánh giá tỷ lệ mắc bệnh do phế cầu xâm lấn (IPD) hàng năm ở bệnh nhân MM và trong cộng đồng trước khi áp dụng vaccine phế cầu liên hợp vào chương trình tiêm chủng cho trẻ em 5. Tỷ lệ IPD ở bệnh nhân MM cao gấp 149 lần (2.238 trường hợp trên 100.000 người so với 15 trường hợp trên 100.000 người ở cộng đồng). Tương tự, một nghiên cứu đoàn hệ dựa trên quần thể tại Hà Lan ghi nhận tỷ lệ mắc IPD cao nhất (3.299 trường hợp trên 100.000 người) ở bệnh nhân MM 6. (Xem “Nhiễm phế cầu (Streptococcus pneumoniae) xâm lấn và nhiễm khuẩn huyết ở người lớn”.)
Nhiễm trùng có thể xảy ra trong tất cả các giai đoạn điều trị MM, tuy nhiên tỷ lệ mắc, tác nhân gây bệnh và các hội chứng lâm sàng sẽ thay đổi tùy theo phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh. Đối với những bệnh nhân đủ điều kiện ghép tế bào gốc tạo máu tự thân (HCT), phác đồ điều trị thông thường bao gồm giai đoạn tấn công (từ 3 đến 4 chu kỳ với phác đồ từ 2 đến 3 loại thuốc), sau đó là giai đoạn củng cố bằng HCT tự thân. Sau HCT, các phác đồ điều trị có thể bao gồm giai đoạn sau củng cố, có hoặc không có điều trị duy trì. Đối với bệnh nhân không đủ điều kiện ghép HCT, giai đoạn tấn công được áp dụng trong một khoảng thời gian cố định, sau đó là điều trị duy trì cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân không dung nạp thuốc. Khi bệnh tái phát, các phác đồ cứu vãn khác nhau sẽ được áp dụng 7.
Bệnh nhân chưa được điều trị
Tình trạng suy giảm miễn dịch ở bệnh nhân đa u tủy xương (MM) mới chẩn đoán có nguyên nhân đa yếu tố. Khiếm khuyết chính là suy giảm miễn dịch tế bào B, biểu hiện qua tình trạng giảm gammaglobulin máu và tăng nguy cơ nhiễm các vi khuẩn có vỏ, bao gồm Streptococcus pneumoniae và Haemophilus influenzae 5. Tình trạng giảm tế bào lympho 8 và giảm bạch cầu trung tính thứ phát do thâm nhiễm tủy xương 2 càng làm tăng khả năng nhiễm trùng. Các cytokine do tế bào u tủy giải phóng, chẳng hạn như interleukin (IL)-6 và IL-10, thúc đẩy sự mất cân bằng tỷ lệ Th1/Th2, dẫn đến đáp ứng Th1 bị khiếm khuyết 9. Các khiếm khuyết miễn dịch khác bao gồm giảm số lượng tế bào dendritic lưu hành 10 và tăng nồng độ IL-10 cùng yếu tố tăng trưởng chuyển hóa (TGF)-beta, làm suy yếu thêm đáp ứng của tế bào T 11.
Ngoài các khiếm khuyết miễn dịch đặc hiệu, một số biến chứng liên quan đến MM cũng làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Trước hết là suy thận 12, ngoài ra còn có tình trạng suy giảm chức năng hô hấp do xẹp đốt sống ngực và việc sử dụng các thuốc giảm đau nhóm opioid, cũng như loét tì đè và bí tiểu thứ phát do bán liệt chi dưới nếu xảy ra chèn ép tủy sống. Sự ảnh hưởng đa cơ quan do bệnh lắng đọng liên quan đến u tủy (bệnh amyloid chuỗi nhẹ [AL] và bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ) 1 cùng với tình trạng quá tải sắt cũng làm tăng nguy cơ nhiễm trùng; quá tải sắt thường gặp ở bệnh nhân MM ngay cả trong các giai đoạn sớm của bệnh 13. Hơn nữa, MM chủ yếu ảnh hưởng đến người cao tuổi, một nhóm đối tượng mà tình trạng lão hóa hệ miễn dịch và rối loạn chức năng cơ quan là những yếu tố nguy cơ nhiễm trùng bổ sung 14.
Nhiễm trùng trong những tháng đầu sau chẩn đoán
Mặc dù đã có nhiều thuốc mới trong điều trị đa u tủy xương (MM) và tỷ lệ sống sót được cải thiện đáng kể, một tỷ lệ lớn bệnh nhân vẫn tử vong trong vài tháng đầu sau chẩn đoán, trước khi kịp hưởng lợi từ tác dụng của các thuốc này. Dựa trên dữ liệu dân số, một nghiên cứu tại Hoa Kỳ báo cáo tỷ lệ tử vong là 28,6% trong năm đầu tiên sau chẩn đoán 15. Một nghiên cứu khác phân tích 3107 bệnh nhân MM tham gia các thử nghiệm của Hội đồng Nghiên cứu Y khoa Vương quốc Anh (UK MRC) từ năm 1980 đến 2002 báo cáo tỷ lệ tử vong là 10% trong vòng 60 ngày sau chẩn đoán 16. Nguyên nhân tử vong phổ biến nhất là nhiễm trùng (45%), trong đó viêm phổi chiếm 66% các trường hợp nhiễm khuẩn, tiếp theo là suy thận (28%) và các biến cố mạch máu (nhồi máu cơ tim hoặc tai biến mạch máu não; 8%).
Việc sử dụng các thuốc điều trị MM được đào thải qua thận làm tăng nguy cơ nhiễm trùng ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Ví dụ, một nghiên cứu so sánh phác đồ melphalan phối hợp prednisone với cyclophosphamide phối hợp prednisone ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận cho thấy tỷ lệ nhiễm trùng và tử vong do nhiễm trùng cao hơn ở nhóm dùng melphalan; nguyên nhân là do melphalan đào thải qua thận kém 17. Ngược lại, cyclophosphamide không được đào thải qua thận.
Bất kể phác đồ hóa trị nào, gánh nặng khối u cũng là một yếu tố quan trọng quyết định nguy cơ nhiễm trùng; tỷ lệ nhiễm trùng cao hơn ở những bệnh nhân đang trong giai đoạn bệnh tiến triển so với những bệnh nhân đang thuyên giảm hoặc ở giai đoạn ổn định (plateau phase) 18. Thật vậy, một nghiên cứu cho thấy nồng độ lactate dehydrogenase (LDH) huyết thanh cơ bản tăng cao (một dấu ấn của gánh nặng khối u) là yếu tố nguy cơ độc lập gây nhiễm trùng trong năm đầu sau chẩn đoán MM ở những bệnh nhân không đủ điều kiện ghép tủy (tỷ số tỷ lệ tấn công [IRR] 2,43; 95% CI 1,39-4,26). Hút thuốc lá là một yếu tố nguy cơ khác (IRR 2,11; 95% CI 1,12-3,98), trong khi việc hoàn thành >6 chu kỳ điều trị có tác dụng bảo vệ (IRR 0,49; 95% CI 0,28-0,88) 19. Ngoài gánh nặng khối u cao, các yếu tố quan trọng khác quyết định nguy cơ nhiễm trùng nặng trong giai đoạn này là tình trạng thể chất (performance status) kém và điểm bệnh đồng mắc cao 20-22. Các yếu tố dự báo tử vong sớm (trong vòng một năm sau chẩn đoán) ở 542 bệnh nhân MM đang điều trị bằng các thuốc mới được xác định là: chỉ số bệnh đồng mắc Charlson hiệu chỉnh theo tuổi (≥4), chỉ số khối cơ thể (BMI) thấp (<20 kg/m2), giảm tiểu cầu và suy thận 21. Nguy cơ tử vong sớm lần lượt là 4,1%, 14,3% và 27,4% đối với các trường hợp không có yếu tố nguy cơ, có 1 yếu tố hoặc có $\ge 2$ yếu tố 21. Các yếu tố bổ sung liên quan đến tử vong sớm do nhiễm trùng nặng bao gồm tăng đường huyết 23, giảm lympho bào và nồng độ các globulin miễn dịch bình thường (không liên quan đến đa u tủy) trong huyết thanh thấp 20.
Một mô hình thang điểm nguy cơ nhiễm trùng sớm (trong vòng bốn tháng đầu) ở bệnh nhân mới chẩn đoán MM không đủ điều kiện ghép tủy đã được xây dựng dựa trên phân tích 1378 bệnh nhân và được xác thực bằng dữ liệu từ ba thử nghiệm lâm sàng 24. Các biến số bao gồm trong mô hình là: beta-2 microglobulin huyết thanh $\le 3 \text{ mg/L}$ (-2 điểm), tình trạng thể chất theo ECOG bằng 0 (-1 điểm), hemoglobin $\le 11 \text{ g/dL}$ (1 điểm), tình trạng thể chất theo ECOG $\ge 2$ (1 điểm), lactate dehydrogenase (LDH) $\ge 200 \text{ units/L}$ (1 điểm), và beta-2 microglobulin huyết thanh $\ge 6 \text{ mg/L}$ (2 điểm). Tỷ lệ nhiễm trùng sớm ở nhóm nguy cơ cao (2 đến 5 điểm) là 24% so với 7% ở nhóm nguy cơ thấp (-3 đến 1 điểm), với nguy cơ tương đối là 3,4.
Mặc dù các tác nhân gây bệnh trong giai đoạn đầu sau chẩn đoán thay đổi tùy theo dịch tễ học địa phương, hầu hết các báo cáo đều chỉ ra rằng vi khuẩn Gram dương chiếm >50% các trường hợp nhiễm trùng 25,26, trong đó S. pneumoniae và Staphylococcus aureus là những tác nhân phổ biến nhất. Trong số các vi khuẩn Gram âm, họ Enterobacteriaceae (đặc biệt là Escherichia coli) là những tác nhân hàng đầu. Ngoài ra, với việc sử dụng bortezomib, bệnh zona (herpes zoster) đã trở thành một tình trạng nhiễm trùng thường gặp trong những tháng đầu điều trị. (Xem ‘Thuốc ức chế proteasome’ bên dưới.)
Ức chế miễn dịch tích lũy
Việc tăng tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân đa u tủy xương (MM) là kết quả của khả năng điều trị cứu vãn cho bệnh nhân tái phát bằng các liệu trình lặp lại với các thuốc thế hệ mới, thường là phối hợp và đôi khi kéo dài trong nhiều năm. Tuy nhiên, các phương pháp điều trị này dẫn đến tình trạng ức chế miễn dịch đa yếu tố tích lũy, làm giảm dần số lượng tế bào CD4+, CD45+, CD19+ và tế bào NK 2.
Nguy cơ nhiễm trùng ở giai đoạn tiến triển của bệnh còn trở nên trầm trọng hơn do tình trạng quá tải sắt (hệ quả của việc truyền máu nhiều lần 13) và gánh nặng khối u đáng kể gây giảm bạch cầu trung tính và giảm gammaglobulin máu, cũng như các bệnh đồng mắc liên quan đến MM, đặc biệt là suy thận, suy giảm chỉ số trạng thái hoạt động và tuổi tác cao 1. Tình trạng ức chế miễn dịch tích lũy này làm tăng tần suất, mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng và mở rộng phổ tác nhân gây bệnh, bao gồm vi khuẩn, nấm, virus, vi khuẩn mycobacteria và ký sinh trùng.
Khi MM tiến triển, khả năng phòng vệ của vật chủ suy giảm nghiêm trọng, với tình trạng thiếu hụt miễn dịch tế bào T trầm trọng, giảm gammaglobulin máu ngày càng nặng và giảm bạch cầu trung tính. Do đó, tỷ lệ nhiễm trùng tăng lên, như đã được chỉ ra trong một nghiên cứu đoàn hệ đánh giá các đợt nhiễm trùng ở 199 bệnh nhân MM 27. Đỉnh thứ nhất của nhiễm trùng virus xảy ra vào khoảng 4 đến 6 tháng sau khi chẩn đoán, trong khi đỉnh thứ hai chỉ xuất hiện vào khoảng 52 đến 54 tháng; đối với nhiễm khuẩn, đỉnh thứ nhất xảy ra vào khoảng 7 đến 9 tháng sau khi chẩn đoán, còn đỉnh thứ hai là khoảng 70 đến 72 tháng. Hầu hết các trường hợp nhiễm virus là sự tái hoạt của herpes zoster (69,3%), herpes simplex (23,3%) và cytomegalovirus (CMV) (8,3%). Một số yếu tố nguy cơ nhiễm trùng được xác định trong giai đoạn đỉnh thứ hai bao gồm: số liệu trình điều trị trước đó, hóa trị phối hợp cường độ cao, cyclophosphamide đường tĩnh mạch và liều glucocorticoid tích lũy.
Trong hai nghiên cứu khác từ cùng một nhóm nghiên cứu, các tác giả đã đặc trưng hóa dịch tễ học của nhiễm virus hô hấp và các bệnh nấm xâm lấn (IFD). Hầu hết các nhiễm virus hô hấp xảy ra trong bối cảnh bệnh lý myeloma tiến triển, và việc tiếp nhận hơn ba liệu trình điều trị là yếu tố nguy cơ duy nhất được xác định. Các tác nhân virus phổ biến nhất là picornavirus (nhóm enterovirus và rhinovirus nhóm A, B và C) (34,0%), parainfluenza (18,9%), virus hợp bào hô hấp (RSV; 18,9%) và influenza (11,3%) 28. Trong số các tác nhân này, influenza có liên quan đến tỷ lệ nhập viện, tỷ lệ nhập khoa hồi sức tích cực (ICU) và tỷ lệ tử vong cao nhất (lần lượt là 66,7%, 41,6% và 33,3%). Nhiễm RSV chỉ liên quan đến việc kéo dài thời gian nằm viện.
Sự hồi phục của một số virus hô hấp có thể phổ biến tùy thuộc vào dịch tễ học tại địa phương. Ví dụ, trong một nghiên cứu đánh giá RSV được tìm thấy trong dịch tiết hô hấp (dịch rửa mũi họng hoặc dịch rửa phế quản phế nang) ở bệnh nhân ung thư (77% là bệnh nhân MM) trong vòng một năm, RSV được xác định ở 37% bệnh nhân 29. Tuy nhiên, tỷ lệ biến chứng hô hấp nghiêm trọng và tử vong không có sự khác biệt đáng kể giữa bệnh nhân có RSV dương tính và RSV âm tính, cho thấy việc đào thải RSV có thể xảy ra thường xuyên nhưng không phải lúc nào cũng dẫn đến tăng tỷ lệ bệnh tật và tử vong trong bối cảnh cụ thể này. Tuy nhiên, viêm phế quản – khí quản lại phổ biến hơn ở nhóm RSV dương tính.
IFD và nhiễm CMV ít gặp trong giai đoạn đầu điều trị MM. Tuy nhiên, nguy cơ nhiễm các loại này tăng lên trong các giai đoạn muộn của bệnh do tình trạng ức chế miễn dịch tích lũy từ nhiều liệu trình điều trị trước đó 30,31.
Các nghiên cứu đã báo cáo tỷ lệ IFD ở bệnh nhân MM dao động từ 1 đến 2,4% tính chung 31,32, với tỷ lệ lên tới 15% ở những bệnh nhân đã qua điều trị nhiều lần (≥3 liệu trình) 31. Nấm mốc chiếm đa số các trường hợp 32,33. IFD xuất hiện với thời gian trung vị là 3 và 3,5 năm trong hai nghiên cứu 32,33 và là trung vị hai năm trong một nghiên cứu khác chỉ bao gồm các bệnh nhân nhiễm aspergillosis xâm lấn 34. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến IFD bao gồm tình trạng bệnh tiến triển, giảm bạch cầu trung tính và đã qua từ ba liệu trình hóa trị trở lên 31,32. Glucocorticoid, số lượng tế bào CD4 thấp và giảm gammaglobulin máu cũng có liên quan đến IFD 34. Trong một báo cáo về 98 đợt nhiễm aspergillosis xâm lấn ở bệnh nhân MM, tất cả trừ hai bệnh nhân đang sử dụng glucocorticoid với liều prednisone tương đương tích lũy trung vị là 1150 mg (khoảng 0 đến 7590 mg) 34. Các bệnh nhân này suy giảm miễn dịch nặng, với số lượng tế bào CD4 trung vị là 189 tế bào/mm³ và nồng độ trung vị của các globulin miễn dịch không liên quan (tổng lượng globulin không do myeloma) trong huyết thanh là 222 mg/dL.
Những quan sát này gợi ý rằng có thể cần thực hiện giám sát mục tiêu hoặc dự phòng nấm mốc ở những bệnh nhân MM giảm bạch cầu trung tính nặng đang có bệnh tiến triển và đã qua >3 liệu trình điều trị. Cách tiếp cận dự phòng kháng nấm được thảo luận ở phần khác trong chủ đề này. (Xem ‘Dự phòng kháng nấm’ bên dưới.)
Khi aspergillosis xâm lấn xảy ra ở nhóm bệnh nhân này, các biểu hiện lâm sàng có thể mờ nhạt hơn và các phát hiện trên chẩn đoán hình ảnh có thể không điển hình cho các giai đoạn tiến triển của aspergillosis phổi xâm lấn. Thay vì các nốt lớn kèm dấu hiệu quầng (halo sign), các thâm nhiễm có ranh giới rõ, hình liềm khí hoặc hang, hầu hết bệnh nhân biểu hiện bằng các nốt nhỏ trung tâm tiểu thùy có kích thước dưới 1 cm, hình ảnh kính mờ, hình ảnh cây nảy mầm (tree-in-bud) và giãn phế quản khu trú 35. (Xem “Dịch tễ học và biểu hiện lâm sàng của aspergillosis xâm lấn”.)
Hầu hết các trường hợp tái hoạt CMV vẫn không có triệu chứng ở bệnh nhân MM 36. Do đó, chúng tôi không khuyến cáo theo dõi tải lượng virus CMV thường quy ở bệnh nhân MM. Bối cảnh tái hoạt CMV thường gặp nhất ở bệnh nhân MM là sau khi ghép tế bào tạo máu tự thân (NCT). Sốt đơn thuần là biểu hiện lâm sàng thường gặp nhất của tái hoạt CMV. Sự xâm lấn cơ quan là không phổ biến 37.
NGUY CƠ NHIỄM TRÙNG THEO LIỆU PHÁP ĐIỀU TRỊ ĐA MYELOMA (MM)
Nguy cơ nhiễm trùng tăng cao ở bệnh nhân MM bắt nguồn từ các khiếm khuyết khác nhau trong hàng rào bảo vệ cơ thể do chính bệnh lý và các phương pháp điều trị gây ra 38.
Mặc dù tiên lượng của bệnh nhân MM đã được cải thiện, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân vẫn tử vong trong những tháng đầu sau khi chẩn đoán 15, và nhiễm trùng vẫn là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu 16. Do đó, việc quản lý nhiễm trùng trong giai đoạn này cần được thực hiện một cách quyết liệt theo hướng chủ động hoặc dự phòng, có tính đến các vị trí nhiễm trùng và tác nhân gây bệnh thường gặp nhất. Việc khởi đầu điều trị sớm bằng các thuốc chống MM có tác dụng nhanh và kiểm soát kịp thời các biến chứng liên quan đến MM như suy thận là vô cùng quan trọng, bởi những tình trạng này có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và tử vong 39.
Hóa trị truyền thống
Nhiều phác đồ hóa trị khác nhau được sử dụng trong điều trị MM. Các thuốc thường dùng bao gồm melphalan (thường dùng cho bệnh nhân không đủ điều kiện ghép tế bào gốc tự thân [HCT]), cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, etoposide, cisplatin và bendamustine 40,41. Các thuốc này làm suy yếu hệ thống miễn dịch thông qua độc tính lên tủy xương dẫn đến tình trạng giảm bạch cầu trung tính, hoặc bằng cách phá hủy hàng rào niêm mạc đường tiêu hóa. Các thuốc như cyclophosphamide và bendamustine có tác dụng ức chế mạnh mẽ tế bào T và tế bào B 42,43.
Nhìn chung, nguy cơ nhiễm trùng sau hóa trị truyền thống ở bệnh nhân MM phụ thuộc vào mức độ ức chế tủy, viêm niêm mạc, cũng như tình trạng suy giảm miễn dịch tế bào B và T do phác đồ cụ thể gây ra. Nguy cơ được dự đoán sẽ thấp hơn với các phác đồ như melphalan đường uống kết hợp với prednisone, và cao hơn với các phác đồ phối hợp nhiều thuốc như cisplatin, một anthracycline và etoposide, hoặc khi sử dụng các thuốc alkyl hóa liều cao 44-46.
Dexamethasone
Dexamethasone là thành phần then chốt trong phác đồ điều trị đa u tủy xương (MM) và được sử dụng trong tất cả các giai đoạn điều trị. Dexamethasone gây ra các tác dụng ức chế khác nhau lên các tế bào thuộc hệ thống miễn dịch, bao gồm tế bào T, tế bào B, tế bào dendritic, đại thực bào, bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính, đồng thời ức chế sản xuất nhiều loại cytokine như interleukin (IL-)1 đến IL-6, IL-11, IL-16, interferon-gamma và yếu tố hoại tử u (TNF)-alpha 47. Tác dụng ức chế cytokine dẫn đến sự mất cân bằng giữa đáp ứng Th1 và Th2, làm giảm đáp ứng viêm đối với tình trạng nhiễm trùng. Tình trạng tăng đường huyết do dexamethasone có thể làm gia tăng thêm nguy cơ nhiễm trùng 48. (Xem “Khả năng nhạy cảm với nhiễm trùng ở người mắc đái tháo đường”, phần ‘Nguy cơ nhiễm trùng’ và “Tác động của glucocorticoid lên hệ thống miễn dịch”.)
Nhìn chung, liều dexamethasone tích lũy càng cao thì nguy cơ nhiễm trùng càng lớn. Ví dụ, trong một nghiên cứu thực hiện trên các bệnh nhân mới chẩn đoán MM đang điều trị bằng lenalidomide với phác đồ dexamethasone liều cao (ba chu kỳ, mỗi chu kỳ kéo dài bốn ngày, thực hiện hàng tháng) hoặc phác đồ dexamethasone liều thấp (mỗi tuần một lần), tỉ lệ nhiễm trùng độ 3 đến 4 cao hơn đáng kể ở nhóm sử dụng phác đồ liều cao 49. Trong một nghiên cứu khác, giai đoạn bệnh càng cao và liều dexamethasone tích lũy càng lớn là những yếu tố dự báo chính của tình trạng nhiễm trùng nặng trong liệu pháp tấn công 27. Các tỉ số nguy cơ (hazard ratios) lần lượt là 5,36; 7,67 và 9,38 đối với các mức liều tích lũy từ 0 đến 800 mg, trên 800 đến 1600 mg và trên 1600 mg 27.
Việc sử dụng dexamethasone có thể gây hại nhiều hơn ở bệnh nhân cao tuổi, như kết quả từ một nghiên cứu cho thấy tỉ lệ nhiễm trùng mủ nặng cao hơn ở bệnh nhân từ 65 đến 75 tuổi đang điều trị bằng các phác đồ có dexamethasone so với bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ chuẩn melphalan và prednisone 50.
Việc sử dụng dexamethasone liều cao có liên quan đến việc tăng nguy cơ nhiễm trùng nói chung 27 và làm mở rộng phổ các tác nhân gây bệnh.
Khi dexamethasone được đưa vào các phác đồ hóa trị, dự kiến sẽ xảy ra tình trạng nhiễm trùng do suy giảm miễn dịch tế bào T, bao gồm tái hoạt herpes simplex virus, herpes zoster, viêm phổi do Pneumocystis và nhiễm nấm Candida niêm mạc 12.
Chất ức chế proteasome
Các chất ức chế proteasome bao gồm bortezomib, carfilzomib và ixazomib, gây ra nhiều tác động khác nhau lên hệ thống miễn dịch, bao gồm làm giảm tế bào T CD4+, suy giảm hiệu ứng gây độc tế bào của tế bào T CD8+ và đáp ứng tế bào B qua trung gian kháng thể, giảm các cytokine tiền viêm khác nhau, cũng như suy giảm khả năng trình diện kháng nguyên của các tế bào dendritic 51.
Bortezomib làm tăng nguy cơ tái hoạt virus varicella-zoster. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên bệnh nhân đa u tủy xương (MM) tái phát hoặc kháng trị, 13% bệnh nhân dùng bortezomib tiến triển zona so với 5% ở nhóm điều trị bằng dexamethasone 52. Một thử nghiệm khác trên bệnh nhân MM mới chẩn đoán so sánh phác đồ melphalan, prednisone và bortezomib với phác đồ melphalan và prednisone cho thấy tỷ lệ mắc zona lần lượt là 13% và 4% 53. Tỷ lệ này đã giảm xuống còn 3% sau khi áp dụng dự phòng thường quy bằng acyclovir. Phần lớn các trường hợp zona xảy ra trong 3 chu kỳ điều trị bortezomib đầu tiên 54.
Bệnh nhân MM có tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B (HBV) cao 55. Những bệnh nhân có bằng chứng huyết thanh học nhiễm HBV có nguy cơ tái hoạt HBV, chủ yếu khi được điều trị bằng hóa trị liều cao kết hợp với NCT và/hoặc dexamethasone liều cao 56. Việc liệu chỉ riêng các chất ức chế proteasome có làm tăng nguy cơ tái hoạt hoặc tiến triển bệnh HBV hay không vẫn chưa được làm rõ.
Tỷ lệ nhiễm trùng nặng có vẻ cao hơn ở những bệnh nhân sử dụng bortezomib như một phần của liệu pháp phối hợp. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh bortezomib, thalidomide và dexamethasone với thalidomide và dexamethasone ở bệnh nhân MM tái phát, có 10,5% bệnh nhân dùng bortezomib tiến triển nhiễm trùng nặng so với 5,4% ở nhóm đối chứng, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê 57. Tình trạng giảm bạch cầu lympho dường như làm tăng nguy cơ nhiễm trùng sau khi dùng bortezomib 58.
Một nghiên cứu đã đánh giá tần suất tái hoạt cytomegalovirus (CMV) ở 31 bệnh nhân có huyết thanh dương tính với CMV mắc MM hoặc bệnh amyloid chuỗi nhẹ đang điều trị bằng các phác đồ có chứa bortezomib. Tình trạng tái hoạt được phát hiện ở 12 bệnh nhân (39%), trong đó có 10 trường hợp xảy ra sau chu kỳ điều trị đầu tiên. Tất cả bệnh nhân đều không có triệu chứng và 5 người đã được điều trị bằng valganciclovir 59.
Mặc dù dữ liệu về nguy cơ nhiễm trùng của các chất ức chế proteasome khác như carfilzomib và ixazomib còn hạn chế, nhưng dự kiến sẽ có tác dụng cùng nhóm (class effect), bao gồm tỷ lệ nhiễm virus cao hơn và suy giảm khả năng trình diện kháng nguyên 60. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát bằng giả dược về việc sử dụng ixazomib làm liệu pháp duy trì sau ghép tế bào gốc tự thân ở bệnh nhân MM, tỷ lệ mắc zona ở nhóm không dự phòng kháng virus là 60% ở nhóm ixazomib và 26% ở nhóm giả dược. Ở những bệnh nhân được dự phòng kháng virus thích hợp, tỷ lệ này lần lượt là 2% ở nhóm ixazomib và <1% ở nhóm giả dược 61.
Một nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh carfilzomib phối hợp với dexamethasone với bortezomib phối hợp với dexamethasone ở bệnh nhân MM tái phát hoặc kháng trị cho thấy tỷ lệ nhiễm trùng ở cả hai nhóm là tương đương 62. Trong một thử nghiệm khác, tỷ lệ nhiễm trùng là tương đương giữa các bệnh nhân MM tái phát được điều trị bằng lenalidomide phối hợp với dexamethasone có hoặc không kèm carfilzomib 63. Ngược lại, một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh việc duy trì bằng carfilzomib phối hợp dexamethasone so với theo dõi sau ghép tế bào gốc tự thân cứu vãn đã báo cáo tỷ lệ nhiễm khuẩn cao hơn ở nhóm dùng carfilzomib (41% so với 26%) 64. Cuối cùng, một phân tích gộp từ bốn thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với 2985 bệnh nhân, trong đó carfilzomib được sử dụng cho bệnh nhân tái phát/kháng trị (3 nghiên cứu) và là liệu pháp bước một (1 nghiên cứu), cho thấy: Nhiễm trùng nghiêm trọng (được định nghĩa là nhiễm trùng đe dọa tính mạng hoặc dẫn đến tử vong, phải nhập viện, kéo dài thời gian nằm viện hoặc gây mất khả năng hoạt động đáng kể) xảy ra thường xuyên hơn đáng kể ở nhóm dùng carfilzomib (nguy cơ tương đối [RR] 1,40; khoảng tin cậy 95% CI 1,17-1,69). Hầu hết các trường hợp nhiễm trùng xảy ra ở đường hô hấp dưới 65.
Các tác nhân khác
Thuốc điều hòa miễn dịch
Lenalidomide, pomalidomide và ở mức độ thấp hơn là thalidomide có tác dụng điều hòa miễn dịch, bao gồm kích thích tế bào T, dẫn đến tăng sản xuất IL-2 và TNF-alpha, kích hoạt tế bào NK và ức chế tế bào T điều hòa 66. Lenalidomide cũng tăng cường đáp ứng CD8 đối với các kháng nguyên virus 67. Nguy cơ nhiễm trùng khi dùng lenalidomide và pomalidomide có liên quan đến tình trạng giảm bạch cầu trung tính 68,69.
Các thuốc điều hòa miễn dịch như thalidomide, lenalidomide và pomalidomide thường không gây ức chế miễn dịch, ngoại trừ tình trạng giảm bạch cầu trung tính (chủ yếu xảy ra với lenalidomide và pomalidomide). Các nhiễm trùng được báo cáo ở bệnh nhân đa u tủy xương (MM) điều trị bằng thuốc điều hòa miễn dịch thường liên quan đến giảm bạch cầu trung tính và xảy ra ở các vị trí tương tự như bệnh nhân MM nói chung, trong đó chiếm ưu thế là viêm phổi và nhiễm trùng đường tiết niệu 70.
Một phân tích gộp đã đánh giá dữ liệu an toàn của lenalidomide từ bảy thử nghiệm ngẫu nhiên và báo cáo tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính (RR 4,74; 95% CI 2,96-7,57) và nhiễm trùng (RR 1,98; 95% CI 1,50-2,62) ở nhóm dùng lenalidomide cao hơn so với nhóm giả dược 71. Một phân tích gộp khác đã đánh giá RR của tình trạng nhiễm trùng trong các nghiên cứu pha II và III về thuốc điều hòa miễn dịch được dùng ở các giai đoạn điều trị khác nhau (18 nghiên cứu với thalidomide, 7 với lenalidomide và 1 với pomalidomide). RR của nhiễm trùng nặng khi dùng thuốc điều hòa miễn dịch trong liệu pháp tấn công là 1,74 (95% CI 1,43-2,12) ở những bệnh nhân không đủ điều kiện ghép tế bào gốc tạo máu (HCT) so với 0,76 (95% CI 0,67-0,86) ở những bệnh nhân đủ điều kiện ghép HCT (trong các nghiên cứu chỉ dùng thalidomide). Trong liệu pháp duy trì và khi tái phát, RR lần lượt là 1,74 (95% CI 1,34-2,26) và 1,51 (95% CI 1,18-1,93) (bốn nghiên cứu với thalidomide và ba nghiên cứu với lenalidomide) 72. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh hai liều lenalidomide dùng trong liệu pháp duy trì (25 mg so với 5 mg mỗi ngày từ ngày 1 đến ngày 21 của chu kỳ 28 ngày), tình trạng giảm bạch cầu trung tính độ $\ge 3$ xuất hiện thường xuyên hơn ở nhánh liều cao (lần lượt là 34,6%, 24,3% và 12,8% trong năm thứ nhất, thứ hai và thứ ba của giai đoạn duy trì, so với 9% ở nhánh liều thấp). Tương tự, tỷ lệ nhiễm trùng độ $\ge 3$ cũng cao hơn ở nhánh 25 mg (12,3% so với 5,1% trong năm đầu tiên) 73.
Kháng thể đơn dòng
Thế hệ thứ nhất
Daratumumab
– Daratumumab là một kháng thể đơn dòng kháng CD38. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, so với các bệnh nhân điều trị bằng bortezomib và dexamethasone cho MM tái phát hoặc kháng trị, nhóm bệnh nhân sử dụng các thuốc này phối hợp với daratumumab có tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính và giảm tế bào lympho cao hơn 74.
Liệu pháp phối hợp có hoặc không có daratumumab đã được đánh giá trong hai thử nghiệm pha III trên bệnh nhân MM tái phát: một nghiên cứu sử dụng bortezomib và dexamethasone 74, và nghiên cứu còn lại sử dụng lenalidomide và dexamethasone 71. So với nhóm đối chứng, bệnh nhân ở nhánh điều trị bằng daratumumab trong cả hai nghiên cứu đều có tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính độ 3 đến 4 cao hơn đáng kể, nhưng không tăng tỷ lệ nhiễm trùng nặng 74,75. Tỷ lệ mắc herpes zoster được báo cáo là 3% 76.
Trong một nghiên cứu khác, các bệnh nhân mới chẩn đoán không đủ điều kiện ghép tế bào gốc tự thân được phân nhóm ngẫu nhiên để nhận bortezomib, melphalan và prednisone có hoặc không có daratumumab 77. Tỷ lệ nhiễm trùng độ 3 hoặc 4 cao hơn đáng kể ở nhóm dùng daratumumab (23,1% so với 14,7%). Viêm phổi là tình trạng nhiễm trùng thường gặp nhất, với tỷ lệ mắc cao hơn đáng kể ở nhóm dùng daratumumab (11,3% so với 4,0%). Trong một nghiên cứu khác, trong số 23 bệnh nhân điều trị cứu vãn bằng daratumumab, có 5 trường hợp nhiễm trùng liên quan đến tái hoạt động virus (herpes zoster, CMV và varicella-zoster) kèm theo tình trạng cạn kiệt tế bào NK 78. Một nghiên cứu khác cho thấy nguy cơ nhiễm khuẩn Listeria tăng gấp 340 lần ở bệnh nhân MM đang điều trị bằng daratumumab 79.
Một phân tích gộp từ 11 thử nghiệm ngẫu nhiên pha III của daratumumab trên bệnh nhân MM cho thấy tỷ lệ nhiễm trùng nói chung (RR 1,27; 95% CI 1,17-1,37), nhiễm trùng nặng (RR 1,27; 95% CI 1,14-1,41) và viêm phổi (RR 1,39; 95% CI 1,12-1,72) cao hơn ở nhóm dùng daratumumab 80.
Kết cục của COVID-19 cũng bị ảnh hưởng tiêu cực ở những bệnh nhân đang điều trị bằng daratumumab. Trong một phân tích ghép cặp điểm xu hướng, 117 bệnh nhân MM điều trị bằng các phác đồ có daratumumab đã được so sánh với 204 bệnh nhân không dùng daratumumab 81. Viêm phổi do COVID-19 (59,8% so với 34,3%), nhập viện (33,3% so với 11,8%) và diễn tiến nặng (23,5% so với 6,9%) xảy ra thường xuyên hơn đáng kể ở nhóm dùng daratumumab. Các yếu tố nguy cơ độc lập dẫn đến tử vong ở nhóm dùng daratumumab là chỉ số trạng thái hoạt động ECOG >2 và tiền sử bệnh thận mạn.
Trong một nghiên cứu khác trên 100 bệnh nhân MM điều trị bằng phác đồ có daratumumab, tỷ lệ nhiễm trùng cần nhập viện cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân có tình trạng giảm tế bào lympho nặng, được định nghĩa là số lượng tế bào lympho tuyệt đối <500/µL (44% so với 22% ở những bệnh nhân không giảm lympho nặng) 82. Số lượng tế bào lympho tuyệt đối (ALC) thấp trước điều trị là yếu tố dự báo tình trạng giảm lympho nặng. Ngoài ra, virus Epstein-Barr, tái hoạt động CMV và viêm màng não do nấm chỉ xuất hiện ở những bệnh nhân giảm lympho nặng. Đáng chú ý, tình trạng giảm lympho nặng kéo dài ở 23% bệnh nhân.
Elotuzumab
– Elotuzumab là một kháng thể đơn dòng IgG1 người hóa nhắm vào phân tử hoạt hóa lympho truyền tín hiệu 7 (SLAMF7), một glycoprotein bề mặt biểu hiện cao trên bề mặt tế bào tủy bào, tương bào bình thường và tế bào NK. Nó kích thích quá trình độc tế bào phụ thuộc kháng thể qua trung gian tế bào NK thông qua CD16.
Thông tin về tình trạng nhiễm trùng liên quan đến elotuzumab cũng còn hạn chế. Trong một nghiên cứu, các bệnh nhân MM đã qua điều trị trước đó được phân nhóm ngẫu nhiên để nhận lenalidomide và dexamethasone có hoặc không có elotuzumab 83. Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính (34% ở nhóm dùng elotuzumab so với 44% ở nhóm đối chứng) và nhiễm trùng (81% so với 74%) là tương đương giữa hai nhóm, mặc dù tình trạng giảm tế bào lympho (77% so với 49%) và herpes zoster (4,1 so với 2,2 trường hợp trên 100 bệnh nhân-năm) xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân điều trị bằng elotuzumab 83. Ngược lại, trong một nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh bortezomib, lenalidomide và dexamethasone có hoặc không có elotuzumab ở bệnh nhân MM chưa qua điều trị, tần suất nhiễm trùng độ $\ge$ 3 cao hơn ở nhánh elotuzumab (17% so với 8%) 84.
Do elotuzumab được dùng cùng với các thuốc ức chế miễn dịch khác (ví dụ: dexamethasone phối hợp với bortezomib hoặc lenalidomide) cho những bệnh nhân có bệnh tiến triển hoặc kháng trị với các dòng điều trị trước đó, nguy cơ nhiễm trùng có thể quy kết bị gây nhiễu bởi việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế miễn dịch khác trong bối cảnh bệnh tiến triển hoặc tái phát.
Isatuximab
– Isatuximab là một kháng thể đơn dòng kháng CD38 khác đã được phê duyệt để điều trị MM tái phát/kháng trị. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh isatuximab phối hợp với pomalidomide và dexamethasone với pomalidomide và dexamethasone, tần suất giảm bạch cầu trung tính độ 3 đến 4 là 85% ở nhánh isatuximab và 70% ở nhánh đối chứng 85. Tương tự, việc sử dụng yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt và tình trạng nhiễm trùng trong bối cảnh giảm bạch cầu trung tính xảy ra thường xuyên hơn ở nhánh isatuximab (lần lượt là 69,1% so với 53% và 25% so với 19,5%). Tần suất nhiễm trùng đường hô hấp trên cũng cao hơn ở nhóm dùng isatuximab (28% so với 17%). Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên khác ở bệnh nhân MM tái phát/kháng trị so sánh carfilzomib phối hợp với dexamethasone có hoặc không có isatuximab, tần suất giảm bạch cầu trung tính độ $\ge$ 3 và nhiễm trùng hô hấp (chủ yếu là viêm phổi) cao hơn ở nhánh isatuximab (lần lượt là 19% so với 7% và 32% so với 24%) 86. Tương tự như daratumumab, tình trạng nhiễm khuẩn Listeria cũng có thể xảy ra ở bệnh nhân dùng isatuximab 87.
Belantamab mafodotin
– Belantamab mafodotin là một kháng thể đơn dòng liên hợp thuốc (ADC) nhắm vào kháng nguyên trưởng thành tế bào B (BCMA). Một nghiên cứu pha 2 đã so sánh hai phác đồ belantamab mafodotin ở những bệnh nhân MM đã qua điều trị nhiều dòng. Tình trạng giảm bạch cầu trung tính độ $\ge$ 3 được ghi nhận ở 9,5% bệnh nhân dùng liều thấp và 15% bệnh nhân dùng liều cao. Viêm phổi độ $\ge$ 3 xảy ra ở 4% nhóm liều thấp và 11% nhóm liều cao, bao gồm hai trường hợp tử vong 88. Việc sử dụng belantamab mafodotin trong điều trị đa u tủy xương được thảo luận chi tiết hơn ở phần khác. (Xem “Đa u tủy xương: Điều trị đợt tái phát đầu tiên”, phần ‘Các phác đồ có chứa belantamab mafodotin’.)
Thế hệ tiếp theo: Các kháng thể lưỡng đặc hiệu (BsAbs)
Ba loại BsAbs gồm teclistamab, elranatamab và talquetamab đã được phê duyệt cấp tốc để điều trị đa u tủy xương tái phát/kháng trị dựa trên tỷ lệ đáp ứng tổng thể bền vững và khả năng dung nạp chấp nhận được. Các biến cố bất lợi bao gồm hội chứng giải phóng cytokine (CRS) và hội chứng độc tính thần kinh liên quan đến tế bào thực hiện miễn dịch (ICANS), mặc dù thường ở mức độ thấp hơn so với các liệu pháp tế bào CAR-T đã được phê duyệt khác. Tuy nhiên, tình trạng giảm gammaglobulin máu có vẻ nghiêm trọng và liên quan đến việc tăng nguy cơ nhiễm trùng, ít nhất là đối với các BsAbs kháng BCMA 89-93. Các BsAbs này đang ngày càng được kết hợp với các tác nhân khác trong các dòng điều trị sớm hơn.
- Teclistamab
Teclistamab là một kháng thể đơn dòng lưỡng đặc hiệu được cấp phép điều trị đa u tủy xương (MM) tái phát/kháng trị. Thuốc nhắm vào BCMA trên tế bào u tủy và CD3 trên tế bào T để huy động và kích hoạt tế bào T tiêu diệt các tế bào MM biểu hiện BCMA. Trong một nghiên cứu pha 1-2 (thử nghiệm MajesTEC-1) trên 165 bệnh nhân MM tái phát hoặc kháng trị sau ít nhất ba dòng điều trị (bao gồm thuốc điều hòa miễn dịch, thuốc ức chế proteasome và kháng thể đơn dòng kháng CD38), tỷ lệ đáp ứng sâu và bền vững với teclistamab đã được ghi nhận ở mức cao. Tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính, nhiễm trùng và viêm phổi ở độ $\ge$ 3 lần lượt là 64,2%, 44,8% và 12,7% 89. Hội chứng giải phóng cytokine (CRS) độ 1-2, vốn có thể khó phân biệt với hội chứng nhiễm trùng huyết, được quan sát thấy ở 73% bệnh nhân với thời gian trung vị là hai ngày sau khi dùng thuốc. (Xem “Hội chứng giải phóng cytokine (CRS)”.)
- Elranatamab
Elranatamab là một kháng thể đơn dòng lưỡng đặc hiệu kháng BCMA/CD3 khác, được phê duyệt điều trị MM tái phát hoặc kháng trị ở những bệnh nhân đã qua ít nhất bốn dòng điều trị trước đó (bao gồm thuốc điều hòa miễn dịch, thuốc ức chế proteasome và kháng thể đơn dòng kháng CD38). Việc phê duyệt thuốc dựa trên nghiên cứu pha 2 (thử nghiệm MagnetisMM-3) 92. Trong số 123 bệnh nhân có số dòng điều trị trước đó trung vị là năm, tỷ lệ đáp ứng tổng thể (tiêu chí đánh giá chính) là 61%. Với thời gian theo dõi trung vị là 15 tháng, thời gian đáp ứng trung vị vẫn chưa đạt được. Tình trạng suy giảm miễn dịch (được định nghĩa là có ít nhất hai isotype globulin miễn dịch không liên quan nằm dưới giới hạn dưới của mức bình thường) được ghi nhận ở 99% bệnh nhân tại thời điểm ban đầu. Hầu hết bệnh nhân đều được dự phòng bằng thuốc kháng virus và kháng Pneumocystis. Tại thời điểm ban đầu, 99% bệnh nhân có ít nhất hai isotype globulin miễn dịch không liên quan nằm dưới giới hạn dưới của mức bình thường. 43% bệnh nhân được chỉ định bù globulin miễn dịch. Nhiễm trùng xảy ra ở 70% bệnh nhân (40% ở độ 3 đến 4, 6,5% tử vong). Nhìn chung, 15% các trường hợp nhiễm trùng độ 3 đến 4 xảy ra trong bối cảnh mắc COVID-19. Tương tự như teclistamab, CRS thường xuyên được ghi nhận (58%, tất cả đều ở độ 1 đến 2).
- Talquetamab
Talquetamab là một kháng thể đơn dòng lưỡng đặc hiệu kháng CD3 khác, được phê duyệt điều trị MM tái phát hoặc kháng trị ở những bệnh nhân đã qua ít nhất bốn dòng điều trị trước đó (bao gồm thuốc điều hòa miễn dịch, thuốc ức chế proteasome và kháng thể đơn dòng kháng CD38). Khác với teclistamab và elranatamab, talquetamab nhắm vào thụ thể liên kết với G protein, họ C, nhóm 5, thành viên D (GPRC5D), vốn biểu hiện rất cao trên tế bào u tủy. Tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 70% ở nhóm bệnh nhân dùng liều thấp 0,4 mg/kg hàng tuần và 64% ở nhóm dùng liều cao 0,8 mg/kg cách ngày 93. Không có thông tin về tình trạng giảm gammaglobulin máu tại thời điểm ban đầu được cung cấp. Tình trạng giảm gammaglobulin máu được báo cáo ở 87% và 71% bệnh nhân dùng liều thấp và liều cao, tương ứng. Tỷ lệ nhiễm trùng ở mọi mức độ và độ 3 đến 4 lần lượt là 47% và 7% với liều thấp, và 34% và 7% với liều cao. Hầu hết các ca nhiễm trùng xảy ra trong bối cảnh mắc COVID-19 (13% ở nhóm liều thấp và 2% ở nhóm liều cao).
Nguy cơ nhiễm trùng có vẻ cao hơn đối với các kháng thể đơn dòng kháng BCMA 94,95. Một nghiên cứu đa trung tâm đã báo cáo các biến chứng nhiễm trùng ở 229 bệnh nhân MM tái phát hoặc kháng trị có sử dụng kháng thể đơn dòng lưỡng đặc hiệu (153 người dùng teclistamab, 47 người dùng elranatamab và 29 người dùng talquetamab) 94. Số dòng điều trị trung vị trước đó là bốn. Nhiễm trùng độ $\ge$ 3 được báo cáo ở 53% bệnh nhân. Tất cả các trường hợp nhiễm trùng độ 4 đến 5 đều xảy ra ở những bệnh nhân sử dụng kháng thể đơn dòng kháng BCMA. Hầu hết các ca nhiễm trùng là do vi khuẩn (56%, chủ yếu do các vi khuẩn thuộc họ Enterobacterales và Pseudomonas aeruginosa), tiếp theo là virus (38%, chủ yếu là COVID-19) và nấm (5% – gồm 6 trường hợp nhiễm aspergillosis và 1 trường hợp nhiễm PJP). Tỷ lệ tích lũy nhiễm trùng cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân sử dụng kháng thể đơn dòng kháng BCMA (73% so với 53% ở những người sử dụng kháng thể đơn dòng kháng GPRC5D, tỷ số nguy hiểm [hazard ratio] là 0,53, khoảng tin cậy [CI] 95% là 0,3-0,94). Việc sử dụng corticosteroid để điều trị CRS hoặc hội chứng độc tính thần kinh liên quan đến tế bào thực hiện miễn dịch (ICANS) có liên quan đến tỷ lệ nhiễm trùng cao hơn (tỷ số nguy hiểm là 2,01, CI 95% là 1,27-3,19). Việc bù globulin miễn dịch không liên quan đến việc giảm tỷ lệ nhiễm trùng 94.
Chất ức chế deacetylase
Panobinostat (đã rút khỏi thị trường Hoa Kỳ) ức chế quá trình khử acetyl histone trong các tế bào đa u tủy xương, từ đó thúc đẩy quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis). Tác động chính của panobinostat lên hệ thống miễn dịch là tình trạng giảm bạch cầu trung tính 83. Hiện có rất ít dữ liệu về các biến chứng nhiễm trùng ở bệnh nhân điều trị bằng panobinostat.
Một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh bortezomib phối hợp dexamethasone cùng với panobinostat hoặc giả dược trên bệnh nhân đa u tủy xương (MM) đã qua điều trị trước đó cho thấy tỷ lệ giảm bạch cầu lympho ở nhóm dùng panobinostat cao hơn (53% so với 40%), nhưng tỷ lệ nhiễm trùng tương đương nhau 96. Viêm phổi xảy ra ở 17% nhóm panobinostat và 13% ở nhóm giả dược 96.
Chất ức chế xuất nhân
Selinexor nhắm vào exportin-1, một protein vận chuyển nhân-tế bào chất chịu trách nhiệm xuất nhân các protein ức chế khối u, các yếu tố điều hòa tăng trưởng và các protein gây ung thư 97. Thuốc đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị cho bệnh nhân MM đã qua ít nhất bốn liệu pháp điều trị trước đó. Trong một nghiên cứu pha II, tình trạng giảm bạch cầu trung tính độ 3 đến 4 xảy ra ở 21% bệnh nhân, dẫn đến việc phải gián đoạn điều trị ở 11% trường hợp. Viêm phổi (11%) và nhiễm trùng huyết (9%) là những biến cố bất lợi nghiêm trọng thường gặp nhất 98.
Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã so sánh bortezomib phối hợp dexamethasone có hoặc không có selinexor ở bệnh nhân MM tái phát/kháng trị. Tình trạng giảm bạch cầu trung tính xuất hiện thường xuyên hơn ở nhóm dùng selinexor (lần lượt là 15% so với 6% đối với mọi cấp độ và 9% so với 3% đối với giảm bạch cầu trung tính độ $\ge 3$). Tỷ lệ nhiễm trùng ở các nhóm có và không có selinexor lần lượt là 69% và 58%. Sự khác biệt này chủ yếu do tỷ lệ nhiễm trùng đường hô hấp trên và đường tiết niệu cao hơn ở những bệnh nhân sử dụng selinexor 99. Trong một đánh giá hệ thống từ bảy thử nghiệm lâm sàng về selinexor, tỷ lệ nhiễm trùng nặng tổng thể là 17,8%, trong đó viêm phổi và nhiễm trùng đường hô hấp trên là các loại nhiễm trùng thường gặp nhất 100.
Ghép tế bào gốc tự thân (HCT tự thân)
Ghép tế bào tạo máu tự thân (HCT tự thân) là một thành phần quan trọng trong phương pháp điều trị đa u tủy xương (MM), trong đó melphalan liều cao thường được sử dụng trong phác đồ điều trị chuẩn bị 101. Trong hai tuần đầu sau khi thực hiện HCT, khiếm khuyết miễn dịch chính là tình trạng giảm bạch cầu trung tính trầm trọng (thường kéo dài khoảng một tuần) cùng với viêm niêm mạc đường tiêu hóa 102. Mặc dù tình trạng giảm bạch cầu trung tính xảy ra ở mọi bệnh nhân MM sau khi dùng melphalan liều cao, nhưng tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng của viêm niêm mạc có sự khác biệt và có thể liên quan đến yếu tố nhạy cảm di truyền 103. Sau khi tế bào ghép bám mảnh ghép, tình trạng suy giảm miễn dịch tế bào T sẽ chiếm ưu thế 101; quá trình tái thiết lập miễn dịch tế bào T diễn ra chậm và có thể chịu ảnh hưởng bởi các liệu pháp điều trị MM tiếp theo. Ở những bệnh nhân kiểm soát được bệnh MM sau khi ghép HCT tự thân và được duy trì bằng lenalidomide, quá trình tái thiết lập miễn dịch có thể hiệu quả hơn nhờ tác dụng kích thích miễn dịch của thuốc này 66,67. Tuy nhiên, khi bệnh MM tái phát, các liệu pháp cứu vãn sẽ làm suy yếu thêm hệ thống miễn dịch, bao gồm cả miễn dịch tế bào T 2.
Phác đồ điều trị chuẩn bị cho hầu hết bệnh nhân MM thực hiện HCT tự thân dựa trên melphalan, đồng thời thời gian giảm bạch cầu trung tính và nguy cơ biến chứng nhiễm trùng có thể dự đoán được. Với phác đồ chuẩn bị liều 140 đến 200 mg/m2, bệnh nhân sẽ rơi vào tình trạng giảm bạch cầu trung tính vào khoảng ngày thứ +4 sau ghép và hồi phục vào khoảng ngày thứ 10 đến 12. Trong giai đoạn giảm bạch cầu trung tính, nhiễm khuẩn huyết là tình trạng nhiễm trùng thường gặp nhất, với các tác nhân gây bệnh và đặc điểm nhạy cảm tuân theo mô hình dịch tễ tại địa phương. Nhìn chung, E. coli, Klebsiella pneumoniae và Pseudomonas aeruginosa chiếm đa số các trường hợp nhiễm khuẩn huyết Gram âm; trong khi hầu hết các nhiễm trùng Gram dương do tụ cầu không lên men coagulase, S. aureus và các nhóm streptococci viridans gây ra. Nhiễm Clostridioides difficile cũng là một vấn đề cần lưu ý, tùy thuộc vào dịch tễ học tại địa phương và các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân như việc sử dụng kháng sinh gần đây hoặc tiền sử nhiễm C. difficile 104. Tần suất, thời gian kéo dài và mức độ nghiêm trọng của viêm niêm mạc làm tăng nguy cơ nhiễm trùng ở những người nhận HCT tự thân 102,105,106. Trong một nghiên cứu, việc tiếp xúc trước đó với bortezomib có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng sau khi điều trị chuẩn bị 107.
Sau khi tế bào ghép bám mảnh ghép, herpes zoster là tình trạng nhiễm trùng thường gặp nhất. Mặc dù sự tái hoạt của CMV không hiếm gặp, nhưng bệnh do CMV vẫn còn hiếm 108. Một nghiên cứu cho thấy việc sử dụng bortezomib hoặc các thuốc điều hòa miễn dịch (ví dụ: lenalidomide) trước ghép là yếu tố nguy cơ dẫn đến tái hoạt CMV có triệu chứng (chủ yếu là sốt) 36. Không có bệnh nhân nào tiến triển thành bệnh CMV gây tổn thương cơ quan đích 36.
Trong một nghiên cứu đánh giá trên 1906 bệnh nhân MM được ghép HCT tự thân, nhiễm trùng là nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong không liên quan đến đa u tủy xương. Tỷ lệ tử vong liên quan đến nhiễm trùng đã giảm đáng kể theo thời gian: tỷ lệ tử vong tích lũy do nhiễm trùng trong 10 năm là 14,9% trong giai đoạn từ 1989 đến 1999, 10,4% trong giai đoạn từ 2000 đến 2005 và 6,1% trong giai đoạn từ 2006 đến 2014. Những bệnh nhân được sử dụng các thuốc thế hệ mới trước khi ghép có nguy cơ tử vong do nhiễm trùng thấp hơn 109.
Nguy cơ nhiễm trùng ở bệnh nhân nhận HCT được thảo luận chi tiết hơn ở phần riêng. (Xem “Tổng quan về nhiễm trùng sau ghép tế bào tạo máu”.)
Liệu pháp tế bào T mang thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR-T)
Liệu pháp tế bào CAR-T đang ngày càng được sử dụng rộng rãi để điều trị các bệnh lý ác tính tế bào B tái phát hoặc kháng trị, bao gồm cả đa u tủy xương (MM), với những kết quả đầy hứa hẹn. Tuy nhiên, các liệu pháp này có liên quan đến các độc tính nghiêm trọng, bao gồm hội chứng giải phóng cytokine, hội chứng nhiễm độc thần kinh liên quan đến tế bào hiệu ứng miễn dịch và tình trạng nhiễm trùng 110. Idecabtagene vicleucel và liệu pháp CAR-T nhắm mục tiêu BCMA (ciltacabtagene autoleucel) đã được phê duyệt trong điều trị bệnh nhân MM.
Một nghiên cứu hồi cứu đơn trung tâm đã mô tả các biến chứng nhiễm trùng ở 55 bệnh nhân MM được điều trị bằng liệu pháp tế bào CAR-T nhắm vào BCMA. Thời gian trung vị từ khi chẩn đoán MM đến khi điều trị CAR-T là 6,8 năm, với số dòng điều trị trung vị là 6 (bao gồm ghép tế bào gốc tạo máu [HCT] ở 89% bệnh nhân). Hầu hết bệnh nhân được sử dụng các thuốc dự phòng kháng khuẩn, kháng virus, kháng nấm và dự phòng Pneumocystis sau khi điều trị CAR-T. Có 47 biến cố nhiễm trùng được ghi nhận: 25 trường hợp do virus (tất cả đều do các virus đường hô hấp), 19 trường hợp do vi khuẩn (5 trường hợp nhiễm trùng huyết) và 3 trường hợp do nấm (2 trường hợp nhiễm nấm Aspergillus). Đa số các ca nhiễm trùng ở mức độ nhẹ (13%) hoặc trung bình (79%) và xảy ra trong vòng 100 ngày đầu sau khi điều trị CAR-T (15% xảy ra trong 30 ngày đầu). Không có yếu tố nguy cơ cụ thể nào được xác định. Chỉ có một trường hợp tử vong (do nhiễm nấm Aspergillus) được cho là do nhiễm trùng 111.
Tình trạng suy giảm miễn dịch tế bào B kéo dài thường gặp ở bệnh nhân MM được điều trị bằng liệu pháp CAR-T nhắm vào BCMA. Một nghiên cứu cắt ngang đã đánh giá nồng độ IgG đặc hiệu với mầm bệnh trong huyết thanh đối với 12 loại nhiễm trùng có thể phòng ngừa bằng vaccine hơn 6 tháng sau khi điều trị CAR-T ở 54 bệnh nhân nhận CAR-T nhắm mục tiêu CD19 và 11 bệnh nhân MM nhận CAR-T nhắm mục tiêu BCMA. Bệnh nhân MM có ít khả năng đạt được nồng độ IgG huyết thanh đầy đủ hơn 112.
DỰ PHÒNG NHIỄM TRÙNG
Việc dự phòng nhiễm trùng ở bệnh nhân MM bao gồm việc nhận diện các tác nhân gây bệnh tiềm tàng dựa trên tiền sử bệnh lý, dịch tễ học tại địa phương, tình trạng bệnh MM và giai đoạn điều trị hiện tại. Các giai đoạn điều trị ở những bệnh nhân đủ điều kiện ghép tế bào gốc tạo máu tự thân (HCT) bao gồm giai đoạn tấn công, tiếp theo là giai đoạn củng cố bằng HCT tự thân, điều trị sau củng cố và giai đoạn duy trì. Những bệnh nhân không đủ điều kiện ghép HCT tự thân sẽ trải qua giai đoạn tấn công, sau đó là liệu pháp duy trì cho đến khi bệnh tiến triển. Khi bệnh tiến triển, bệnh nhân sẽ được chỉ định các phác đồ cứu vãn khác nhau để kiểm soát MM 7. Việc dự phòng bằng thuốc kháng vi sinh vật được khuyến cáo trong một số bối cảnh nhất định.
Dự phòng kháng khuẩn
Như đã đề cập ở trên, bệnh nhân đa u tủy xương (MM) có nguy cơ nhiễm khuẩn đáng kể trong năm đầu điều trị, đặc biệt là trong ba tháng đầu. Ngoài ra, vì nhiễm trùng là một yếu tố chính góp phần vào tỷ lệ tử vong sớm 10% ở bệnh nhân MM 16, việc dự phòng kháng khuẩn được khuyến cáo nhằm giảm tỷ lệ tử vong sớm 39. (Xem ‘Nhiễm trùng trong những tháng đầu sau chẩn đoán’ ở trên.)
Dựa trên dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên 113-115, đặc biệt là thử nghiệm ngẫu nhiên lớn nhất 115, chúng tôi khuyến cáo dự phòng kháng khuẩn bằng levofloxacin (500 mg đường uống, một lần mỗi ngày) trong ba tháng đầu điều trị cho tất cả bệnh nhân mới chẩn đoán MM (bảng 1) 116. Sau giai đoạn này, có thể cần áp dụng chiến lược dự phòng dựa trên đánh giá nguy cơ nhiễm trùng của từng bệnh nhân cụ thể. Chúng tôi thường tiếp tục dự phòng kháng khuẩn ở những bệnh nhân không đáp ứng sau ba đến bốn chu kỳ hóa trị tấn công cho đến khi bệnh được kiểm soát và gánh nặng khối u giảm đáng kể. Đối với những bệnh nhân đáp ứng với điều trị, chúng tôi không khuyến cáo dự phòng thường quy trừ khi bệnh nhân có các đợt nhiễm khuẩn tái diễn.
Nên cân nhắc dự phòng bằng fluoroquinolone (ciprofloxacin 500 hoặc 750 mg, hai lần mỗi ngày hoặc levofloxacin 500 hoặc 750 mg, một lần mỗi ngày) nếu bệnh nhân được chỉ định phác đồ dự kiến gây giảm bạch cầu trung tính kéo dài (>7 ngày), tình trạng này thường xảy ra sau khi dùng melphalan liều cao kết hợp với ghép tế bào gốc tự thân (HCT). (Xem “Phòng ngừa nhiễm trùng ở người nhận ghép tế bào tạo máu”, phần ‘Dự phòng kháng khuẩn’ và “Dự phòng nhiễm trùng trong thời gian giảm bạch cầu trung tính do hóa trị ở người lớn nguy cơ cao”, phần ‘Dự phòng kháng khuẩn’.)
Việc dự phòng kháng khuẩn cho bệnh nhân đang điều trị cứu vãn cần được cá thể hóa, dựa trên mức độ ức chế miễn dịch tích lũy, nồng độ các globulin miễn dịch không bị ảnh hưởng trong huyết thanh, tiền sử nhiễm khuẩn gần đây và tình trạng giảm bạch cầu trung tính do phác đồ chống đa u tủy (bao gồm cả phác đồ chuẩn bị trước khi ghép tế bào gốc tự thân). Đối với bệnh nhân có nồng độ IgG huyết thanh <400 mg/dL và có các đợt nhiễm trùng tái diễn, chúng tôi cho dùng amoxicillin 500 mg một lần mỗi ngày. Tương tự, chúng tôi cân nhắc sử dụng levofloxacin 500 mg một lần mỗi ngày ở những bệnh nhân đang điều trị bằng kháng thể đơn dòng lưỡng đặc hiệu (đặc biệt là các kháng thể kháng BCMA) trong bối cảnh MM tái phát hoặc kháng trị. Thời gian dự phòng như vậy cần được cá thể hóa, có tính đến mức độ đáp ứng điều trị và tiền sử nhiễm trùng trước đó.
Ba thử nghiệm ngẫu nhiên đã đánh giá hiệu quả của dự phòng kháng khuẩn ở bệnh nhân MM mới chẩn đoán. Thử nghiệm đầu tiên so sánh việc dùng trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-ЅMX) 160/800 mg mỗi 12 giờ một lần trong hai tháng với việc không dự phòng trên 54 bệnh nhân MM mới chẩn đoán 113. Nhiễm khuẩn xảy ra ở 2 trên 28 bệnh nhân (7%) ở nhóm dùng TMP-SMX so với 11 trên 26 bệnh nhân (42%) ở nhóm chứng (khác biệt có ý nghĩa thống kê), với tỷ lệ là 0,29 đợt/bệnh nhân-năm ở nhóm dùng TMP-ЅMX và 2,43 đợt/bệnh nhân-năm ở nhóm chứng.
Một thử nghiệm ngẫu nhiên tiến cứu khác bao gồm 212 bệnh nhân đã so sánh ciprofloxacin (500 mg đường uống, hai lần mỗi ngày) với việc dùng TMP-ЅMX (160/800 mg, hai lần mỗi ngày) trong hai tháng hoặc không dự phòng 114. Nhiễm trùng nặng được ghi nhận ở 12,5% bệnh nhân dùng ciprofloxacin, 6,8% bệnh nhân dùng TMP-SMX và 15,9% bệnh nhân dùng giả dược; những khác biệt này không có ý nghĩa thống kê.
Dự phòng kháng khuẩn cũng đã được đánh giá trong một thử nghiệm ngẫu nhiên với 977 bệnh nhân mới chẩn đoán 115. Dự phòng bằng levofloxacin (500 mg đường uống, một lần mỗi ngày) trong 12 tuần đầu điều trị có liên quan đến tỷ lệ xảy ra đợt sốt đầu tiên hoặc tử vong thấp hơn so với nhóm giả dược (19% so với 27%; tỉ số nguy cơ là 0,66, CI 95% là 0,51-0,86). Tỷ lệ nhiễm C. difficile, vi khuẩn gram âm tiết sinh beta-lactamase phổ rộng và tụ cầu vàng kháng methicillin (S. aureus) là tương đương giữa hai nhóm. Việc sử dụng TMP-ЅMX (ba lần mỗi tuần) để dự phòng viêm phổi do Pneumocystis jirovecii được cho phép và đã được dùng cho 159 bệnh nhân ở nhóm levofloxacin và 155 bệnh nhân ở nhóm giả dược. Phân tích hồi quy Cox cho thấy điều trị bằng levofloxacin là yếu tố quan trọng nhất trong việc giảm các đợt sốt hoặc tử vong, đồng thời việc sử dụng TMP-ЅMX cũng liên quan đến việc giảm các đợt sốt hoặc tử vong, độc lập với việc sử dụng levofloxacin.
Trong một nghiên cứu hồi cứu, tỷ lệ nhiễm trùng nặng là 17,5% ở 80 bệnh nhân điều trị bằng các phác đồ có chứa bortezomib (41 bệnh nhân trong đó dùng làm liệu pháp tấn công) có dự phòng bằng levofloxacin, so với 30,9% ở nhóm chứng lịch sử 117.
Dự phòng Pneumocystis
Chỉ định dự phòng P. jirovecii dành cho một số bệnh nhân đa u tủy xương đang được điều trị bằng các liệu pháp gây suy giảm miễn dịch tế bào T kéo dài 46. (Xem “Điều trị và dự phòng viêm phổi do Pneumocystis ở bệnh nhân không nhiễm HIV”.)
Dự phòng virus varicella-zoster và virus herpes simplex
Bệnh nhân có huyết thanh dương tính với virus varicella-zoster (VZV) và virus herpes simplex (HSV) đang điều trị bằng thuốc ức chế proteasome (bortezomib, carfilzomib, ixazomib) có nguy cơ cao mắc zona thần kinh và nhiễm HSV; do đó, cần được dự phòng kháng virus bằng acyclovir hoặc valacyclovir trước khi bắt đầu điều trị bằng bất kỳ thuốc nào trong số này (bảng 1) 118,119. Có ý kiến cho rằng nên tiếp tục dự phòng kháng virus cho đến sáu tuần sau khi ngừng sử dụng thuốc ức chế proteasome 46. Thời gian dự phòng cần được cân nhắc dựa trên tình trạng suy giảm miễn dịch ròng của bệnh nhân (mức độ suy giảm miễn dịch tích lũy) và việc bệnh nhân có sử dụng các thuốc khác làm tăng nguy cơ mắc zona thần kinh hay không (bao gồm cả phác đồ chuẩn bị trước ghép tế bào gốc tự thân).
Chúng tôi cũng chỉ định dự phòng kháng virus cho tất cả bệnh nhân có huyết thanh dương tính với HSV hoặc VZV đang điều trị theo các phác đồ điều trị đa u tủy xương có chứa elotuzumab, isatuximab, hoặc daratumumab 120. Tình trạng mắc zona thần kinh cũng có vẻ liên quan đến mức độ suy giảm miễn dịch tích lũy sau các liệu trình điều trị khác nhau, bao gồm cả NCT tự thân. Trong những trường hợp này, việc quyết định dự phòng anti-VZV cần được cá thể hóa. Lưu ý quan trọng là những bệnh nhân đã tiêm vaccine tái tổ hợp phòng zona vẫn cần tiếp tục dự phòng kháng virus.
Dự phòng và điều trị tiền phát virus viêm gan B
Bệnh nhân đa u tủy xương (MM) có tiền sử nhiễm virus viêm gan B (HBV) có nguy cơ tái hoạt động HBV và bùng phát bệnh lý HBV trong quá trình điều trị ức chế miễn dịch. Mức độ nguy cơ tái hoạt động HBV phụ thuộc vào tình trạng huyết thanh học HBV cũng như loại hình và thời gian sử dụng các liệu pháp ức chế miễn dịch 55,56.
Chúng tôi khuyến cáo nên thực hiện xét nghiệm tìm bằng chứng nhiễm HBV trước khi bắt đầu các liệu pháp ức chế miễn dịch cho bệnh nhân MM. Các xét nghiệm bao gồm tìm kháng nguyên bề mặt HBV (HBsAg), kháng thể lõi HBV (anti-HBc), cũng như nồng độ HBV DNA trong máu ở những bệnh nhân có huyết thanh học HBV dương tính. (Xem “Virus viêm gan B: Sàng lọc và chẩn đoán ở người lớn”.)
Bệnh nhân có nguy cơ tái hoạt động HBV từ trung bình đến cao (ví dụ: bệnh nhân HBsAg dương tính đang điều trị bằng bất kỳ liệu pháp ức chế miễn dịch nào, bao gồm ghép tế bào gốc tự thân, sử dụng liều dexamethasone tích lũy cao, hoặc hóa trị tế bào độc thông thường) nên được điều trị dự phòng bằng thuốc kháng virus trước khi bắt đầu liệu pháp điều trị MM. Ở những bệnh nhân có tình trạng tái hoạt động HBV, nếu có thể, khuyến cáo mạnh mẽ việc trì hoãn liệu pháp hủy tủy và ghép tế bào gốc cho đến khi tình trạng nhiễm virus được kiểm soát 121.
Điều trị tiền phát được chỉ định cho những bệnh nhân có nguy cơ tái hoạt động thấp hơn (ví dụ: những người HBsAg âm tính nhưng anti-HBc dương tính đang nhận bất kỳ hình thức ức chế miễn dịch nào).
Bệnh nhân có bằng chứng nồng độ HBV DNA trong máu ở mức thấp có thể được điều trị bằng thuốc kháng virus hoặc được theo dõi chặt chẽ và điều trị nếu có dấu hiệu tăng tải lượng virus, bất kể nồng độ alanine aminotransferase (ALT) trong huyết thanh là bao nhiêu. Tenofovir hoặc entecavir là các lựa chọn ưu tiên, trong đó Tenofovir được ưu tiên hơn ở những bệnh nhân có tiền sử sử dụng lamivudine 46,121,122. Liệu pháp kháng virus nên được duy trì trong vài tháng và việc điều trị nên được định hướng dựa trên tải lượng virus HBV cũng như quá trình điều trị liên tục bằng các thuốc ức chế miễn dịch.
Một nghiên cứu đã đánh giá trên 139 bệnh nhân đang điều trị bằng bortezomib, trong đó có 27 bệnh nhân dương tính với kháng nguyên HBs 123. 22 bệnh nhân được chỉ định dùng lamivudine hoặc entecavir, bắt đầu trước khi hóa trị và kéo dài ít nhất sáu tháng sau khi hoàn tất hóa trị hoặc ghép tế bào gốc tự thân. Tình trạng tái hoạt động đã xảy ra ở 6 trên 27 bệnh nhân này (chiếm 22,2%). Ở 5 bệnh nhân, HBV tái hoạt động với thời gian trung vị là 392 ngày sau ghép. Trong 5 bệnh nhân này, có 4 người đã ngừng điều trị dự phòng kháng virus ngay khi bắt đầu tái hoạt động HBV, và 2 người trong số đó đã tử vong do viêm gan tối cấp 57. Những dữ liệu này cho thấy cần thực hiện sàng lọc HBV thường quy ở những bệnh nhân có phác đồ điều trị bao gồm bortezomib, đồng thời nên sử dụng các thuốc kháng HBV để dự phòng cho những bệnh nhân đã nhiễm HBV.
Tình trạng nhiễm virus viêm gan B ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch được thảo luận chi tiết hơn trong phần riêng. (Xem “Tái hoạt động virus viêm gan B liên quan đến liệu pháp ức chế miễn dịch”.)
Dự phòng kháng nấm
Chúng tôi không chỉ định dự phòng nấm miệng thường quy cho bệnh nhân đang dùng dexamethasone vì tình trạng này có thể điều trị dễ dàng khi được chẩn đoán. Tương tự, chúng tôi cũng không thực hiện dự phòng thường quy bằng các thuốc kháng nấm mốc do tỷ lệ mắc không cao (<1%).
Tuy nhiên, những bệnh nhân đa u tủy xương (MM) có tình trạng giảm bạch cầu trung tính mức độ nặng và bệnh đang tiến triển, sau khi đã trải qua >3 dòng điều trị, sẽ có nguy cơ cao nhiễm nấm mốc xâm lấn (đặc biệt là aspergillosis). Đối với nhóm bệnh nhân này, chúng tôi có chỉ định dự phòng kháng nấm để ngăn ngừa tình trạng nhiễm trùng. Chiến lược dự phòng nhiễm nấm xâm lấn phụ thuộc vào nguồn lực của từng cơ sở y tế. Tại các trung tâm có khả năng xét nghiệm nhanh các dấu ấn nấm (ví dụ: galactomannan), chúng tôi sử dụng fluconazole, sau đó sẽ chuyển sang sử dụng các tác nhân có hoạt tính kháng nấm mốc theo chiến lược điều trị đón đầu dựa trên kết quả xét nghiệm nồng độ galactomannan trong huyết thanh theo chuỗi 35; tuy nhiên, việc triển khai tối ưu phương pháp này trên bệnh nhân MM vẫn chưa được xác lập (xem “Điều trị và dự phòng aspergillosis xâm lấn”, mục ‘Liệu pháp điều trị đón đầu’ (Pre-emptive therapy)).
Tại các cơ sở không có điều kiện xét nghiệm nhanh các dấu ấn nấm, phương pháp thay thế là sử dụng nhóm azole kháng nấm mốc (voriconazole, posaconazole hoặc isavuconazole), tương tự như chiến lược áp dụng cho các bệnh lý ác tính huyết học nguy cơ cao khác khi dự kiến có tình trạng giảm bạch cầu trung tính kéo dài. (Xem “Dự phòng nhiễm nấm xâm lấn ở người lớn mắc các bệnh lý ác tính huyết học”, mục ‘Tiếp cận dự phòng nguyên phát’.)
Liệu pháp thay thế immunoglobulin
Như đã đề cập ở trên, bệnh nhân đa u tủy xương (MM) có tình trạng giảm gammaglobulin máu và tăng nguy cơ nhiễm trùng do các vi khuẩn có vỏ 5. Việc đưa ra các khuyến cáo chắc chắn về việc sử dụng immunoglobulin đường tĩnh mạch (IVIG) cho bệnh nhân MM vẫn còn nhiều thách thức vì một số lý do. Những lý do này bao gồm việc thiếu các dữ liệu hiện đại hỗ trợ sử dụng, chi phí cao và khả năng tiếp cận hạn chế, sự bảo vệ từ các thuốc kháng khuẩn thế hệ mới, cũng như nguy cơ gặp các biến chứng nghiêm trọng liên quan đến IVIG ở bệnh nhân MM, bao gồm cả tổn thương thận cấp 124.
Việc thay thế immunoglobulin thường quy đã được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân MM đang điều trị bằng các kháng thể đơn dòng lưỡng đặc hiệu. Một nghiên cứu hồi cứu trên 37 bệnh nhân MM được điều trị bằng kháng thể đơn dòng lưỡng đặc hiệu cho tình trạng MM tái phát và kháng trị cho thấy việc thay thế immunoglobulin có liên quan đến việc giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm trùng nói chung, nhưng không có tác động đáng kể đến các nhiễm trùng do vi khuẩn 125. Các hạn chế của nghiên cứu này bao gồm tính chất hồi cứu, cỡ mẫu nhỏ và thiếu thông tin về các tiêu chí thay thế immunoglobulin hoặc dự phòng kháng khuẩn. Hơn nữa, trong một nghiên cứu đánh giá trên 229 bệnh nhân đang điều trị bằng kháng thể đơn dòng lưỡng đặc hiệu, việc thay thế immunoglobulin không cho thấy mối liên quan với việc giảm nhiễm trùng 94.
Trong một nghiên cứu khác trên 52 bệnh nhân điều trị teclistamab cho MM tái phát hoặc kháng trị, tỷ lệ nhiễm trùng cao hơn ở nhóm bệnh nhân không được thay thế immunoglobulin (1,36 đợt/bệnh nhân-năm so với 0,12 đợt/bệnh nhân-năm ở nhóm được sử dụng immunoglobulin). Không có liệu pháp dự phòng kháng khuẩn nào được áp dụng ngoại trừ co-trimoxazole. Xét thấy hầu hết các ca nhiễm trùng ở nhóm không thay thế immunoglobulin là do vi khuẩn Gram âm, một chiến lược thay thế có thể là dự phòng bằng fluoroquinolone (chẳng hạn như levofloxacin).
Chúng tôi ưu tiên tiếp cận theo hướng điều trị đích đối với việc dự phòng bằng IVIG, giới hạn sử dụng cho những bệnh nhân MM có nồng độ IgG huyết thanh dưới 400 mg/dL và gặp tình trạng nhiễm trùng nặng, tái diễn do các vi khuẩn có vỏ (hoặc các nhiễm trùng khác được cho là do giảm gammaglobulin máu), mặc dù đã được dự phòng kháng khuẩn và tiêm chủng thích hợp. Một cân nhắc tiềm năng khác là áp dụng cho những bệnh nhân có khả năng sản sinh kháng thể kém, đặc biệt là đối với vaccine phế cầu.
Các bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng IVIG ở bệnh nhân MM dựa trên một nghiên cứu duy nhất được thực hiện vào đầu những năm 1990, trong đó 82 bệnh nhân MM giai đoạn ổn định được phân nhóm ngẫu nhiên để nhận IVIG hàng tháng với liều 0,4 g/kg hoặc dùng giả dược trong vòng một năm 126. Liệu pháp hóa trị lúc đó chỉ gây ức chế miễn dịch nhẹ và không có dự phòng kháng sinh. Việc điều trị bằng IVIG giúp giảm đáng kể tỷ lệ và sự tái phát của các nhiễm trùng nghiêm trọng. Trong khuôn khổ nghiên cứu, 54 bệnh nhân đã được tiêm vaccine polysaccharide phế cầu 23 chủng (PPSV23) trước khi điều trị chống ung thư và được đo lường đáp ứng IgG đặc hiệu. Những bệnh nhân có đáp ứng kháng thể IgG phế cầu kém là nhóm nhận được lợi ích lớn nhất từ IVIG. Trên cơ sở này, IVIG được khuyến cáo cho bệnh nhân MM giai đoạn ổn định (plateau-phase) có tình trạng giảm gammaglobulin máu và nhiễm trùng vi khuẩn tái diễn nhưng không đáp ứng với tiêm chủng phế cầu. Tuy nhiên, thử nghiệm này được thực hiện vào đầu những năm 1990, trước kỷ nguyên của các liệu pháp liều cao, ghép tế bào gốc tự thân và các phương pháp điều trị mới. Phổ nhiễm trùng ở bệnh nhân MM đã thay đổi đáng kể kể từ đó, và hiện nay đã có các thuốc kháng khuẩn mạnh hơn, có khả năng thay thế nhu cầu sử dụng IVIG. Hơn nữa, hai nghiên cứu về dự phòng IVIG ở bệnh nhân MM đang thực hiện ghép tế bào gốc (HCT) đã không cho thấy sự giảm tỷ lệ nhiễm trùng khi IVIG được dùng trong giai đoạn quanh ghép 127 hoặc giai đoạn sau ghép 128, gợi ý rằng IVIG có thể không mang lại sự bảo vệ bổ sung ngoài việc dự phòng kháng khuẩn. Một đường dùng thay thế để thay thế Ig là đường dưới da 129.
Tiêm chủng
Dữ liệu về hiệu quả lâm sàng của vaccine ở bệnh nhân đa u tủy xương (MM) còn rất hạn chế. Do tình trạng suy giảm miễn dịch tế bào T kéo dài trong suốt quá trình diễn tiến bệnh, việc sử dụng các loại vaccine sống giảm độc lực thường bị chống chỉ định.
Ngược lại, các loại vaccine bất hoạt được xem là an toàn và có khả năng mang lại hiệu quả. Do đó, nên thực hiện tiêm chủng càng sớm càng tốt, bao gồm cả ở các giai đoạn rất sớm và ổn định như đơn dòng máu chưa rõ ý nghĩa (MGUS) và đa u tủy xương âm thầm (smoldering myeloma)
130. Đáp ứng vaccine có thể được cải thiện nếu việc tiêm chủng diễn ra khi tình trạng MM được kiểm soát tốt (giai đoạn ổn định – plateau) hoặc khi hệ miễn dịch được tái thiết lập
131, đặc biệt là khi sử dụng đồng thời với lenalidomide
132,133.
Xét đến tỷ lệ tử vong cao liên quan đến nhiễm trùng trong những tháng đầu sau khi chẩn đoán MM, cũng như sự đóng góp của các bệnh đồng mắc vào nguy cơ nhiễm trùng, việc phòng ngừa các biến chứng này phụ thuộc vào việc kiểm soát quyết liệt các tình trạng không do nhiễm trùng và bắt đầu điều trị MM sớm
39. Vì S. pneumoniae là tác nhân gây bệnh chủ yếu, đặc biệt là trong giai đoạn này, bệnh nhân nên được tiêm vaccine cộng hợp phế cầu và vaccine polysaccharide phế cầu càng sớm càng tốt, lý tưởng nhất là trước khi bắt đầu điều trị. Lịch trình tiêm chủng được tóm tắt trong các bảng sau (
bảng 2) và được thảo luận chi tiết ở phần riêng. (Xem
“Tiêm chủng phế cầu ở người lớn”, phần ‘Lựa chọn vaccine’.)
Bệnh nhân MM cũng nên được tiêm vaccine cúm hàng năm (xem
“Tiêm chủng cúm mùa ở người lớn”). Đáp ứng vaccine có thể được cải thiện nếu việc tiêm chủng diễn ra khi tình trạng MM được kiểm soát tốt (giai đoạn plateau) hoặc khi hệ miễn dịch được tái thiết lập
131, đặc biệt là khi sử dụng đồng thời với lenalidomide
132,133.
Như đã nêu trên, zona thần kinh (herpes zoster) là một biến chứng lớn ở bệnh nhân MM, xảy ra ở các giai đoạn khác nhau của bệnh. Dựa trên kết quả của một thử nghiệm lớn cho thấy vaccine zona tái tổ hợp (RZV) an toàn và hiệu quả ở những người nhận ghép tế bào gốc (HCT) tự thân (trong đó 53% là bệnh nhân MM), chúng tôi ưu tiên tiêm RZV cho những người nhận ghép tế bào gốc tự thân có MM theo lịch trình được sử dụng trong thử nghiệm (liều đầu tiên được tiêm từ 50 đến 70 ngày sau khi ghép và liều thứ hai sau đó từ một đến hai tháng)
134. Trong thử nghiệm, hai liều RZV đã làm giảm các đợt zona thần kinh, đau dây thần kinh sau zona và các biến chứng khác liên quan đến herpes zoster so với nhóm giả dược. Các dữ liệu này được thảo luận chi tiết hơn ở phần riêng. (Xem
“Tiêm chủng cho đối tượng dự định, người nhận và người hiến tế bào tạo máu”.)
Một thử nghiệm ngẫu nhiên đã so sánh tính sinh miễn dịch của RZV với giả dược ở hơn 500 bệnh nhân mắc bệnh lý ác tính huyết học, trong đó 23% là bệnh nhân MM
135. Tỷ số trung bình hình học hiệu chỉnh của vaccine so với giả dược là 29,75 (95% CI 21,09-41,96). Có 2 trường hợp zona thần kinh trong nhóm dùng vaccine và 12 trường hợp trong nhóm giả dược. RZV cũng đã được thử nghiệm trong một nghiên cứu khác bao gồm 69 bệnh nhân MM ở các giai đoạn điều trị khác nhau (số liệu trung vị về số dòng điều trị là 1, dao động từ 1 đến 7), bao gồm cả những người đã từng ghép HCT tự thân
136. Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh so với ban đầu được quan sát là 81,3% và 89,5% sau liều thứ nhất và thứ hai, tương ứng. Vaccine được dung nạp tốt, chỉ có một bệnh nhân báo cáo phản ứng da sau liều đầu tiên và không có phản ứng nào sau liều thứ hai. Những dữ liệu này cho thấy vaccine zona tái tổ hợp an toàn và có hiệu quả ở bệnh nhân MM.
Các loại vaccine được khuyến cáo cho bệnh nhân suy giảm miễn dịch được tóm tắt trong hình sau (
hình 1). Việc tiêm chủng ở bệnh nhân ung thư và các đối tượng dự định hoặc đã nhận ghép tế bào gốc cũng được thảo luận chi tiết hơn ở phần riêng. (Xem
“Tiêm chủng ở người lớn mắc ung thư”, phần ‘Vaccine cúm’ và
“Tiêm chủng cho đối tượng dự định, người nhận và người hiến tế bào tạo máu”.)
Tính sinh miễn dịch của vaccine cúm có thể kém ở bệnh nhân MM. Hai liều vaccine cúm tam giá bất hoạt liều cao đã được dùng cho 51 bệnh nhân mắc các bệnh lý đơn dòng máu (49 người có MM), với sự sản sinh kháng thể đáng kể ở 49% sau liều đầu tiên và 65% sau liều thứ hai
137. Chúng tôi khuyến cáo tiêm vaccine cúm mùa cho tất cả bệnh nhân MM. Mặc dù các loại vaccine cúm bất hoạt hiện có đều được khuyến cáo, nhưng vaccine cúm liều cao (Fluzone High-Dose) có vẻ mang lại sự bảo vệ tốt nhất mà không làm tăng các biến cố bất lợi so với các công thức khác
137. Ngoài ra, việc tiêm chủng cho những người tiếp xúc gần trong gia đình và nhân viên y tế là rất quan trọng để giảm nguy cơ nhiễm cúm ở bệnh nhân MM. (Xem
“Tiêm chủng ở người lớn mắc ung thư”, phần ‘Vaccine cúm’ và
“Tiêm chủng cúm mùa ở người lớn”.)
Bệnh nhân MM có đáp ứng miễn dịch kém hơn với vaccine COVID-19 so với những người không mắc MM. Một nghiên cứu đã đánh giá sự sản sinh kháng thể trung hòa sau hai liều vaccine COVID-19 BNT162b2 hoặc AZD1222 ở 276 bệnh nhân mắc u tương bào (213 người mắc MM có triệu chứng, 38 người mắc MM âm thầm và 25 người mắc đơn dòng máu chưa rõ ý nghĩa [MGUS]) và 226 người đối chứng tương đồng về tuổi và giới tính. Bốn tuần sau liều vaccine thứ hai, bệnh nhân mắc u tương bào có nồng độ kháng thể thấp hơn đáng kể so với nhóm đối chứng. Đáp ứng miễn dịch ở bệnh nhân MM kém hơn so với bệnh nhân MGUS. Trong số các bệnh nhân MM đang điều trị tích cực, đáp ứng miễn dịch bị suy giảm mạnh nhất ở những bệnh nhân đang sử dụng daratumumab hoặc belantamab mafodotin
138. Trong một nghiên cứu khác, đáp ứng với vaccine COVID-19 được đánh giá ở 320 bệnh nhân MM đã nhận một trong hai loại vaccine messenger ribonucleic acid (mRNA). Nồng độ kháng thể thấp hơn đáng kể được quan sát thấy ở những bệnh nhân đang sử dụng daratumumab và các liệu pháp nhắm mục tiêu BCMA
139.
Vì bệnh nhân MM đang điều trị bằng liệu pháp tế bào Car-T nhắm mục tiêu BCMA sẽ bị suy giảm miễn dịch tế bào B kéo dài, về mặt lý thuyết, những bệnh nhân này có thể được hưởng lợi từ việc tiêm chủng sau liệu pháp Car-T. Tuy nhiên, hiện vẫn thiếu các nghiên cứu đánh giá tính an toàn và hiệu quả của việc tiêm chủng. Vaccine COVID-19 và các khuyến cáo tiêm chủng cho bệnh nhân ung thư được thảo luận chi tiết ở phần riêng. (Xem
“COVID-19: Vaccine”.)
Do các biến chứng nghiêm trọng của nhiễm virus viêm gan B (HBV) ở bệnh nhân MM, có thể cân nhắc tiêm vaccine HBV tái tổ hợp hoặc vaccine kết hợp bất hoạt HepA-HepB trước khi điều trị cho bệnh nhân và những người tiếp xúc gần, người thân trong gia đình chưa có miễn dịch nhưng có nguy cơ nhiễm HBV cao. Các tình huống làm tăng nguy cơ nhiễm HBV bao gồm du lịch đến các vùng có tỷ lệ lưu hành cao, tiếp xúc qua hành vi/nghề nghiệp, bệnh gan mạn tính và chạy thận nhân tạo.
Yếu tố tăng trưởng dòng tủy
Các yếu tố tăng trưởng dòng tủy, chẳng hạn như các yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF), được chỉ định cho những bệnh nhân không sốt có nguy cơ sốt và giảm bạch cầu trung tính dự kiến ≥ 20% 140. Việc sử dụng G-CSF để ngăn ngừa trì hoãn điều trị nên được quyết định dựa trên tình trạng riêng biệt của từng bệnh nhân. (Xem “Sử dụng các yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt ở bệnh nhân người lớn bị giảm bạch cầu trung tính do hóa trị và các tình trạng khác ngoài bệnh bạch cầu cấp, hội chứng rối loạn tăng sinh tủy và ghép tế bào tạo máu”.)
Ghép tế bào tạo máu tự thân
Bệnh nhân đa u tủy xương (MM) thực hiện ghép tế bào tạo máu tự thân (HCT) nên được dự phòng kháng khuẩn theo khuyến cáo dành cho bệnh nhân ghép tế bào tạo máu (HCT), như đã được thảo luận ở phần riêng. (Xem “Dự phòng nhiễm trùng ở bệnh nhân ghép tế bào tạo máu”.)
Liệu pháp tế bào T kháng nguyên chimeric (CAR-T)
Các ứng viên điều trị bằng liệu pháp tế bào CAR-T thường có tình trạng suy giảm miễn dịch nặng do tác động cộng dồn của các phương pháp điều trị trước đó, bao gồm corticosteroid, ghép tế bào tạo máu (HCT) tự thân, thuốc ức chế proteasome và các kháng thể đơn dòng.
Việc đánh giá trước khi điều trị CAR-T nên bao gồm các xét nghiệm để loại trừ nhiễm trùng đang hoạt động và xét nghiệm huyết thanh học các loại virus (viêm gan B và C, HIV, CMV). Tại thời điểm bắt đầu liệu pháp tế bào CAR-T, hầu hết bệnh nhân đang sử dụng TMP-SMX và valacyclovir hoặc acyclovir để dự phòng tương ứng cho Pneumocystis spp và herpes zoster.
Chúng tôi tiếp tục duy trì các thuốc dự phòng này trong vòng một năm sau liệu pháp tế bào CAR-T. Chúng tôi không chỉ định dự phòng kháng khuẩn hoặc kháng nấm thường quy, cũng như không thực hiện thay thế globulin miễn dịch thường quy dựa trên nồng độ IgG huyết thanh. (Xem ‘Thay thế globulin miễn dịch’ ở trên.)
LƯU Ý VỀ COVID-19
Bệnh nhân đa u tủy xương (MM) có nguy cơ cao gặp các biến chứng nặng do COVID-19 do tình trạng suy giảm miễn dịch và sự hiện diện của một số bệnh đồng mắc (ví dụ: bệnh thận) 141-143. Giống như các bệnh nhân suy giảm miễn dịch khác, đáp ứng miễn dịch với vaccine thấp hơn và khuyến cáo nên áp dụng lịch tiêm chủng kéo dài. Việc quản lý và tiêm chủng được thảo luận ở phần riêng. (Xem “COVID-19: Các lưu ý ở bệnh nhân ung thư”, “Các liên kết hướng dẫn của Hiệp hội: COVID-19 – Chăm sóc Huyết học (bao gồm các bệnh ác tính huyết học và ghép tế bào)”, “COVID-19: Đánh giá và quản lý người lớn nhiễm trùng cấp tính tại phòng khám ngoại trú”, “COVID-19: Quản lý ở người lớn nhập viện” và “COVID-19: Vaccine”.)
ĐÁNH GIÁ NHIỄM TRÙNG
Ở bệnh nhân đa u tủy xương (MM), tình trạng sốt cần được xem xét là do nguyên nhân nhiễm trùng cho đến khi có bằng chứng ngược lại. Các nguyên nhân gây sốt không do nhiễm trùng đôi khi có thể do chính bệnh lý hoặc do thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE). Sốt do u thường xuất hiện ở những bệnh nhân đã điều trị nhiều đợt với bệnh MM đang tiến triển, và thường kèm theo sự gia tăng nồng độ protein phản ứng C (CRP) và lactate dehydrogenase (LDH) trong huyết thanh 144,145. Cần lưu ý đến tình trạng VTE, bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu có hoặc không kèm thuyên tắc phổi, ở những bệnh nhân sốt, đặc biệt là nhóm có nguy cơ cao như những người đang sử dụng thuốc điều hòa miễn dịch (ví dụ: lenalidomide) và erythropoietin tái tổ hợp dự phòng 146.
Sốt không do nhiễm trùng cũng có thể xảy ra trong hội chứng ghép tế bào (engraftment syndrome), trùng với thời điểm phục hồi tủy xương ở những bệnh nhân ghép tế bào gốc tự thân (NCT) 147, cũng như khi sử dụng các yếu tố tăng trưởng tạo máu hoặc trong hội chứng giải phóng cytokine (ví dụ: teclistamab hoặc CAR-T).
Việc đánh giá nhiễm trùng ở bệnh nhân MM thường nên tập trung vào các vị trí hay gặp nhất ở nhóm đối tượng này, điển hình là phổi, đường máu, da và mô mềm, và đường tiết niệu 27. Các yếu tố then chốt khác cần xem xét bao gồm tác nhân gây bệnh tiềm năng (phụ thuộc vào yếu tố tiếp xúc của bệnh nhân, bệnh đồng mắc [đặc biệt là suy thận] và dịch tễ học tại địa phương) và quan trọng nhất là tình trạng suy giảm miễn dịch tổng thể của bệnh nhân. Yếu tố sau thường liên quan đến giai đoạn bệnh và giai đoạn điều trị (giai đoạn cảm ứng so với củng cố sau ghép tế bào gốc [HCT], điều trị duy trì hoặc điều trị cứu vãn đối với bệnh tái phát/kháng thuốc), phác đồ điều trị hiện tại, cũng như mức độ và cường độ của các liệu pháp trước đó.
Đánh giá chẩn đoán bắt đầu bằng việc khai thác bệnh sử chi tiết, chú trọng vào các tình trạng nhiễm trùng trước đó và các yếu tố dịch tễ học tại địa phương. Thăm khám lâm sàng cần được thực hiện toàn diện, chú ý kỹ đến đường hô hấp, da và đường tiêu hóa. Cần lấy máu làm xét nghiệm nuôi cấy, định lượng protein phản ứng C, cũng như xét nghiệm chức năng gan và thận. Ngoài ra, cần cân nhắc xét nghiệm tái hoạt virus cytomegalovirus (CMV) bằng phương pháp tìm kháng nguyên trong máu (antigenemia) hoặc phản ứng chuỗi polymerase (PCR) ở những bệnh nhân đã qua nhiều đợt điều trị hoặc sau khi ghép tế bào gốc (NCT) lần thứ hai, với điều kiện bệnh nhân đã có huyết thanh dương tính với CMV 2,37. Những bệnh nhân này cũng cần được theo dõi tình trạng nấm Aspergillus xâm lấn bằng xét nghiệm kháng nguyên galactomannan của Aspergillus trong huyết thanh 35. Vai trò của 1,3-beta-D-glucan trong bối cảnh này vẫn chưa được xác định rõ. (Xem “Tổng quan về các xét nghiệm chẩn đoán nhiễm cytomegalovirus”, “Tiếp cận chẩn đoán nhiễm cytomegalovirus” và “Chẩn đoán nấm Aspergillus xâm lấn”.)
Các xét nghiệm bổ sung tùy thuộc vào tình huống lâm sàng. Đối với bệnh nhân có biểu hiện hô hấp, có thể chỉ định chụp cắt lớp vi tính (CT) độ phân giải cao ở ngực và xoang, lấy dịch tỵ hầu để xét nghiệm các virus hô hấp (cúm, parainfluenza, virus hợp bào hô hấp, adenovirus, human metapneumovirus), xét nghiệm trực tiếp, cũng như nhuộm soi/nuôi cấy đờm hoặc các dịch tiết hô hấp khác. Nếu bệnh nhân có triệu chứng tiêu hóa và tiêu chảy, cần lấy mẫu phân để xét nghiệm C. difficile và tùy vào bối cảnh lâm sàng, thực hiện nuôi cấy và PCR tìm các tác nhân gây bệnh đường ruột, cũng như xét nghiệm vi sinh và các xét nghiệm khác để tìm ký sinh trùng. Nếu sốt kéo dài không rõ nguyên nhân mặc dù đã thực hiện các thăm dò toàn diện, cần xem xét lại kết quả chụp PET-CT (fludeoxyglucose [FDG] positron emission tomography) gần nhất hoặc cân nhắc chỉ định chụp PET-CT, điều này có thể giúp xác định vị trí và phạm vi của các ổ nhiễm trùng 148,149.
Vì nhiễm trùng do S. pneumoniae có thể dẫn đến tử vong nếu không được điều trị thích hợp, bệnh nhân MM có sốt nên được điều trị kháng sinh kinh nghiệm, bao gồm cả việc bao phủ tác nhân này 1. Liệu pháp kháng sinh kinh nghiệm cũng rất thiết yếu trong các đợt sốt giảm bạch cầu trung tính 140. (Xem “Tổng quan về các hội chứng sốt giảm bạch cầu trung tính” và “Điều trị các hội chứng sốt giảm bạch cầu trung tính ở người lớn mắc bệnh ác tính huyết học và người nhận ghép tế bào gốc (nhóm bệnh nhân nguy cơ cao)”.)
Sự tái hoạt của virus viêm gan B (HBV) có thể diễn ra âm thầm về mặt lâm sàng, biểu hiện qua việc tăng nồng độ HBV DNA và men gan (aminotransferase) trong huyết thanh, nhưng bệnh nhân cũng có thể có các triệu chứng buồn nôn và nôn, có thể tiến triển thành suy gan tối cấp và tử vong 56. Sự tái hoạt HBV cũng có thể dẫn đến gián đoạn điều trị MM, gây ảnh hưởng tiêu cực đến tiến triển của bệnh lý nền.