Hướng dẫn lâm sàng

Trang chủ

Virus viêm gan B: Các nghiên cứu ca bệnh

Xuất bản:

Cập nhật:

MỤC LỤC

ĐẠI CƯƠNG

Việc điều trị nhiễm virus viêm gan B (HBV) rất phức tạp và phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm các biến số lâm sàng (ví dụ: có hoặc không có tình trạng viêm gan và/hoặc xơ gan), đáp ứng miễn dịch của người bệnh đối với tình trạng nhiễm trùng (ví dụ: trạng thái kháng nguyên e viêm gan B – HBeAg), các yếu tố virus (ví dụ: nồng độ HBV DNA và kiểu gen), cùng với các yếu tố nguy cơ tiến triển bệnh (ví dụ: tuổi, giới tính, tiền sử gia đình mắc ung thư biểu mô tế bào gan, việc sử dụng rượu bia, béo phì và đái tháo đường).

Nội dung sau đây sẽ phác thảo các vấn đề liên quan đến việc xử trí viêm gan B thông qua các bài học ca lâm sàng tích hợp thông tin lâm sàng và kết quả xét nghiệm cụ thể của từng người bệnh. Phác đồ điều trị của chúng tôi nhìn chung thống nhất với các hướng dẫn từ Hiệp hội Nghiên cứu Gan mật Châu Âu, Hiệp hội Nghiên cứu Gan mật Châu Á – Thái Bình Dương và Hiệp hội Nghiên cứu về Bệnh Gan Hoa Kỳ 1-5.

Các bài tổng quan bổ sung đề cập đến chẩn đoán và xử trí viêm gan B bao gồm:

NAM THANH NIÊN CÓ TÌNH TRẠNG NHÂN LÊN CỦA VIRUS ĐANG HOẠT ĐỘNG

Bệnh nhân là một nam giới người Châu Á, 25 tuổi, có kết quả xét nghiệm dương tính với kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B (HBsAg) và kháng nguyên e virus viêm gan B (HBeAg), kèm theo nồng độ HBV DNA huyết thanh đạt 140 triệu IU/mL. Kết quả sinh thiết gan cho thấy tình trạng viêm mức độ nhẹ và xơ hóa giai đoạn 1. Nồng độ alanine transaminase (ALT) trong huyết thanh là 100 U/L (giới hạn trên của mức bình thường đối với nam giới là 35 U/L).

Bệnh nhân này cần được cân nhắc chỉ định điều trị bằng entecavir, tenofovir (tenofovir disoproxil fumarate [TDF] hoặc tenofovir alafenamide [TAF]), hoặc pegylated interferon alfa. Tuy nhiên, việc theo dõi trong một khoảng thời gian ngắn (tối đa sáu tháng) là hợp lý để đánh giá xem bệnh nhân có khả năng chuyển đổi huyết thanh HBeAg tự phát hay không, xét đến độ tuổi còn trẻ cùng với mức độ viêm và xơ hóa ở giai đoạn nhẹ.

Mức độ tăng ALT huyết thanh đóng vai trò đặc biệt quan trọng trong việc định hướng quyết định điều trị ở các bệnh nhân dương tính với HBeAg, vì đây đã được chứng minh là một trong những yếu tố tiên lượng quan trọng nhất đối với quá trình chuyển đổi huyết thanh HBeAg. Mặc dù vậy, cần lưu ý rằng ALT không phải là một chỉ marker đáng tin cậy để đánh giá mức độ xơ hóa gan hay tình trạng viêm gan, đặc biệt là khi chỉ số ALT chỉ được đo tại một thời điểm duy nhất.

Việc điều trị bằng bất kỳ loại thuốc nào đã được phê duyệt ít có khả năng đạt được chuyển đổi huyết thanh HBeAg ở những bệnh nhân có nồng độ ALT huyết thanh bình thường hoặc chỉ tăng tối thiểu. Chẳng hạn, trong một nghiên cứu về lamivudine, tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg ở những bệnh nhân có nồng độ ALT trước điều trị ở mức bình thường, từ 1 đến 2 lần giới hạn trên bình thường, từ 2 đến 5 lần giới hạn trên bình thường, và cao hơn 5 lần giới hạn trên bình thường lần lượt là 2%, 9%, 21% và 47% 6. Những bệnh nhân dương tính với HBeAg có nồng độ ALT cao cũng có xu hướng chuyển đổi huyết thanh HBeAg tự phát cao hơn. Một nghiên cứu so sánh giữa phác đồ kết hợp TDF với emtricitabine và phác đồ đơn trị liệu TDF trên các bệnh nhân dương tính với HBeAg có nồng độ HBV DNA huyết thanh cao nhưng ALT bình thường cho thấy, sau bốn năm điều trị, hơn 30% vẫn còn phát hiện được HBV DNA trong huyết thanh, chưa đến 5% đạt chuyển đổi huyết thanh HBeAg và không có trường hợp nào mất HBsAg 7. (Xem “Virus viêm gan B: Tổng quan về điều trị”, phần ‘Lựa chọn thuốc ban đầu’).

Sự hiện diện của HBeAg và nồng độ HBV DNA huyết thanh cao kéo dài từ bốn thập kỷ trở lên có liên quan đến việc làm gia tăng nguy cơ tiến triển thành xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan và tử vong do các nguyên nhân về gan. Do đó, việc điều trị cũng có thể được cân nhắc ở những bệnh nhân vẫn duy trì trạng thái dương tính với HBeAg sau 30 hoặc 40 tuổi, ngay cả khi nồng độ ALT ở mức bình thường.

Lợi ích và bất lợi của các phương án điều trị khác nhau cần được thảo luận kỹ lưỡng với bệnh nhân. Ưu điểm chính của các thuốc đồng đẳng nucleos(t)ide là có hồ sơ tác dụng phụ thuận lợi và thuận tiện trong quá trình sử dụng. Trong nhóm thuốc này, entecavir, TDF hoặc TAF được ưu tiên lựa chọn nhằm giảm thiểu tối đa nguy cơ kháng thuốc. Tuy nhiên, do bệnh nhân còn trẻ tuổi, peginterferon cũng nên được cân nhắc nhờ ưu điểm thời gian điều trị hữu hạn, đặc biệt nếu bệnh nhân nhiễm genotype A hoặc nếu dự kiến áp dụng quy tắc ngưng điều trị sớm khi không đạt hiệu quả (12-week futility stop rule). Bệnh nhân nhiễm HBV genotype A có nhiều khả năng đạt chuyển đổi huyết thanh HBeAg cũng như HBsAg hơn; tuy nhiên, genotype A khá hiếm gặp ở người Châu Á, nhóm đối tượng mà genotype B và C chiếm ưu thế. Nhược điểm của interferon bao gồm chi phí điều trị cao, nhiều tác dụng phụ và yêu cầu phải dùng đường tiêm. (Xem “Virus viêm gan B: Tổng quan về điều trị”, phần ‘Lựa chọn thuốc ban đầu’).

BIẾN THỂ VÙNG PRECORE NGHI NGỜ

Bệnh nhân là nữ, 20 tuổi, có kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B (HBsAg) dương tính và kháng nguyên e virus viêm gan B (HBeAg) âm tính. Nồng độ HBV DNA của bệnh nhân là 250.000 IU/mL. Bệnh nhân có tình trạng viêm vùng cửa mức độ nhẹ và chưa xuất hiện xơ hóa. Nồng độ alanine transaminase (ALT) huyết thanh là 60 U/L (giới hạn trên của mức bình thường ở nữ được tính là 25 U/L). Bệnh nhân này mang các đặc điểm của viêm gan mạn tính HBeAg âm tính và nhiều khả năng nhiễm chủng virus có biến thể vùng precore (Xem “Virus viêm gan B: Biểu hiện lâm sàng và diễn biến tự nhiên”, phần ‘Giai đoạn miễn dịch hoạt động, HBeAg âm tính’).

Do bệnh nhân còn trẻ và kết quả sinh thiết gan chỉ ghi nhận tổn thương mô học nhẹ, tôi cho rằng việc theo dõi sát tình trạng của bệnh nhân ở giai đoạn này là hợp lý. Tôi đề xuất xét nghiệm lại các men gan định kỳ mỗi ba đến sáu tháng, đồng thời khởi trị nếu nồng độ ALT duy trì tăng cao và HBV DNA vẫn ở mức cao sau một năm theo dõi. Tôi sẽ không trì hoãn điều trị nếu kết quả sinh thiết gan cho thấy tình trạng viêm từ trung bình đến nặng, xơ hóa bắc cầu hoặc xơ gan. Tôi cũng sẽ tiến hành điều trị ngay từ đầu nếu bệnh nhân lớn tuổi hơn (ví dụ: ở độ tuổi 50) và có từ hai lần xét nghiệm ALT tăng trở lên.

Nếu quyết định điều trị, bệnh nhân nên được chỉ định dùng entecavir, tenofovir hoặc peginterferon. Thời gian điều trị sẽ kéo dài trong nhiều năm hoặc suốt đời nếu mục tiêu hướng tới là đạt được chuyển đảo mất HBsAg. Các nghiên cứu gần đây cho thấy ở những bệnh nhân chưa có xơ gan trước khi điều trị, việc ngưng sử dụng thuốc kháng nucleos(t)ide có thể được cân nhắc sau ít nhất ba năm điều trị nếu bệnh nhân đạt được nồng độ HBV DNA không phát hiện được và tuân thủ lịch tái khám theo dõi sát sao. Mặc dù chưa có phác chuẩn thống nhất cho việc ngưng thuốc trong khung thời gian này, cá nhân tôi ưu tiên phác đồ điều trị từ bốn đến năm năm, với ít nhất ba năm có nồng độ HBV DNA không phát hiện được.

Ở một số nghiên cứu, việc ngưng điều trị có liên quan đến tỷ lệ mất HBsAg cao hơn so với nhóm tiếp tục duy trì liệu pháp kháng nucleos(t)ide. Tuy nhiên, việc ngưng điều trị luôn tiềm ẩn nguy cơ bùng phát bệnh nặng, thậm chí suy gan, đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi và người có xơ hóa nặng hoặc xơ gan; bên cạnh đó, tỷ lệ mất HBsAg vẫn duy trì ở mức rất thấp đối với bệnh nhân gốc Á. Các dữ liệu liên quan đến việc ngưng điều trị ở bệnh nhân HBeAg âm tính đã được trình bày chi tiết ở các tài liệu khác. Yếu tố dự báo mạnh mẽ nhất cho việc mất HBsAg sau khi ngưng liệu pháp kháng nucleos(t)ide chính là nồng độ HBsAg, và các ngưỡng cắt khác nhau đã được đề xuất cho nhóm dân số châu Á so với người da trắng 8. Tuổi cao và tình trạng nồng độ HBV DNA tăng trở lại sau khi ngưng thuốc là những yếu tố dự báo nguy cơ bùng phát viêm gan. (Xem “Virus viêm gan B: Tổng quan về điều trị”, phần ‘Thời gian và tiêu chí kết thúc điều trị’).

HBeAg DƯƠNG TÍNH, HBV DNA CAO, ALT BÌNH THƯỜNG

Bệnh nhân là một nam thanh niên 22 tuổi, có kết quả xét nghiệm kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) dương tính, kháng nguyên e viêm gan B (HBeAg) dương tính và kháng thể anti-HBe âm tính. Nồng độ HBV DNA của bệnh nhân là 14 triệu đơn vị quốc tế/mL, trong khi nồng độ alanine transaminase (ALT) huyết thanh duy trì ổn định trong khoảng từ 20 đến 30 U/L.

Tôi sẽ chưa tiến hành điều trị cho bệnh nhân này ở thời điểm hiện tại mặc dù nồng độ HBV DNA đang ở mức cao. Bệnh nhân còn rất trẻ và có nồng độ ALT huyết thanh bình thường (đây là yếu tố tiên lượng xác suất chuyển đổi huyết thanh HBeAg rất thấp đối với cả peginterferon và các thuốc tương tự nucleos[t]ide).

Mặc dù liệu pháp kháng virus có thể làm giảm nồng độ HBV DNA huyết thanh ở bệnh nhân này, hiện chưa có bằng chứng cho thấy việc điều trị ở giai đoạn này sẽ cải thiện được tiên lượng lâm sàng. Do tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg thấp, bệnh nhân sẽ cần phải điều trị trong nhiều năm, thậm chí nhiều thập kỷ để thu được lợi ích lâm sàng. Lấy ví dụ, trong một nghiên cứu gồm 126 cá thể dương tính với HBeAg có nồng độ HBV DNA huyết thanh cao và ALT bình thường được điều trị bằng tenofovir đơn độc hoặc kết hợp với emtricitabine, sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg chỉ xảy ra ở ba bệnh nhân (5%) sau bốn năm điều trị 7.

Đối với những bệnh nhân như vậy, tính khả thi của việc đạt được lợi ích lâm sàng phải được cân nhắc thận trọng với nhu cầu điều trị kháng virus kéo dài cùng với các chi phí và rủi ro đi kèm (ví dụ: tác dụng không mong muốn và tình trạng kháng thuốc). Bên cạnh đó, cũng có khả năng bệnh nhân này sẽ trải qua quá trình chuyển đổi huyết thanh HBeAg tự phát trong vài năm tới. Do đó, tôi sẽ theo dõi sát bệnh nhân và kiểm tra lại nồng độ ALT định kỳ từ 3 đến 6 tháng một lần. Nếu nồng độ ALT tăng cao hơn hai lần giới hạn bình thường, tôi sẽ tăng tần suất theo dõi và cân nhắc chỉ định điều trị nếu bệnh nhân không tự chuyển đổi huyết thanh sau 3 đến 6 tháng.

Chiến lược xử trí đối với bệnh nhân này sẽ khác đi nếu anh ta lớn tuổi hơn. Tôi sẽ tiến hành sinh thiết gan nếu bệnh nhân này 45 tuổi mà có các mức HBV DNA cao tương tự. Ngoài ra, có thể sử dụng các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn, chẳng hạn như đo độ đàn hồi gan bằng siêu âm (vibration-controlled transient elastography) hoặc đo độ đàn hồi cộng hưởng từ (magnetic resonance elastography). Tôi sẽ cân nhắc điều trị nếu nồng độ HBV DNA duy trì mức cao kéo dài hoặc nếu xuất hiện tình trạng viêm từ trung bình đến nặng và/hoặc xơ hóa tiến triển. Mối liên quan giữa tải lượng virus cao với xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan đã được khảo sát trong các nghiên cứu thực hiện trên nhóm bệnh nhân ở độ tuổi 40, và rất có thể họ đã bị nhiễm virus lâu hơn hai thập kỷ so với bệnh nhân 22 tuổi này.

Bệnh nhân này được xem là đang ở giai đoạn dung nạp miễn dịch, mặc dù một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng đáp ứng miễn dịch với HBV ở bệnh nhân trong giai đoạn này không khác biệt đáng kể so với những bệnh nhân ở giai đoạn hoạt động miễn dịch. (Xem “Virus viêm gan B: Biểu hiện lâm sàng và diễn biến tự nhiên”).

SINH VIÊN RĂNG HÀM MẶT CÓ TÌNH TRẠNG NHÂN LÊN CỦA VIRUS ĐANG HOẠT ĐỘNG

Bệnh nhân nam 24 tuổi, mới trúng tuyển vào trường đào tạo răng hàm mặt. Kết quả xét nghiệm cho thấy bệnh nhân dương tính với kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg), dương tính với kháng nguyên e viêm gan B (HBeAg) và âm tính với kháng thể anti-HBe. Nồng độ HBV DNA trong máu đạt 80 triệu IU/mL và men gan alanine transaminase (ALT) huyết thanh là 45 U/L. Ban Giám hiệu nhà trường đã tạm hoãn việc nhập học của sinh viên này và đang chờ ý kiến tư vấn từ chuyên gia.

Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC) thường xuyên ban hành các khuyến nghị, trong đó bản cập nhật gần đây nhất được công bố vào năm 2012 9. CDC khuyến nghị rằng nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính tự thân không phải là lý do để cấm hành nghề hoặc theo học các ngành y khoa, ngoại khoa, nha khoa hoặc các ngành y tế liên quan, miễn là đáp ứng được các tiêu chuẩn sau:

  • Các nhân viên y tế và sinh viên thực hiện các thủ thuật xâm lấn có nguy cơ phơi nhiễm phải chịu sự giám sát từ một hội đồng chuyên gia. Hội đồng chuyên gia này nên bao gồm một hoặc nhiều thành viên có chuyên môn về chuyên khoa của nhân viên y tế đó, bệnh truyền nhiễm và dịch tễ học bệnh viện, bệnh lý gan mật, y tế lao động của nhân viên y tế nhiễm bệnh, y tế học đường hoặc bác sĩ chăm sóc ban đầu, chuyên gia đạo đức học, nhân sự, quản trị viên bệnh viện hoặc nhà trường, và cố vấn pháp lý.

  • Nhân viên y tế nhiễm HBV có thể thực hiện các thủ thuật có nguy cơ phơi nhiễm nếu tải lượng virus HBV ở mức thấp hoặc không thể phát hiện (xảy ra tự nhiên hoặc trong quá trình điều trị) được ghi nhận thông qua việc xét nghiệm định kỳ ít nhất sáu tháng một lần. Ngưỡng 1000 IU/mL là mức phù hợp. Xét nghiệm được sử dụng phải có độ nhạy phát hiện thấp từ 10 đến 20 IU/mL. Các biến động tự nhiên vượt quá mức này có thể xảy ra và yêu cầu nhân viên y tế nhiễm HBV tạm ngừng thực hiện các thủ thuật có nguy cơ phơi nhiễm trong thời gian chờ xét nghiệm lại, thay đổi phác đồ điều trị bằng thuốc hoặc thực hiện các biện pháp hợp lý khác.

  • Phải tuân thủ nghiêm ngặt các biện pháp phòng ngừa chuẩn trong mọi cơ sở y tế.

Dựa trên các dữ liệu nêu trên, tôi khuyên bệnh nhân này nên cân nhắc lại kế hoạch theo học ngành răng hàm mặt. Do bệnh nhân có nồng độ HBV DNA cao và nồng độ ALT thấp, khả năng đáp ứng điều trị hiện tại (mất HBeAg) là rất thấp và khả năng thải sạch HBsAg lại càng ít có khả năng xảy ra hơn. Bệnh nhân nhiều khả năng sẽ cần điều trị dài hạn, nếu không muốn nói là suốt đời, và phải chịu sự theo dõi thường xuyên trong suốt sự nghiệp của mình (xem “Dịch tễ học, đường lây truyền và phòng ngừa nhiễm virus viêm gan B”). Tác động của tình trạng nhiễm HBV mạn tính kèm theo mức độ virus trong máu cao đối với con đường sự nghiệp của sinh viên răng hàm mặt sẽ khác so với sinh viên y khoa — những người có thể lựa chọn các định hướng nghề nghiệp không liên quan đến việc thực hiện thủ thuật xâm lấn. Tuy nhiên, nếu nam thanh niên này thực sự có đam mê với nghề nha sĩ, nhà trường nên cho phép theo học với điều kiện bắt đầu dùng thuốc kháng virus để duy trì nồng độ HBV DNA ở mức bị ức chế, đồng thời tiến hành theo dõi định kỳ để xác nhận rằng HBV DNA luôn nằm dưới ngưỡng 1000 IU/mL.

NHIỄM HBV MẠN TÍNH, ĐẶC ĐIỂM MÔ HỌC TIẾN TRIỂN

Bệnh nhân nam, 50 tuổi, người Châu Á, có kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) dương tính và kháng nguyên e viêm gan B (HBeAg) âm tính. Nồng độ alanine transaminase (ALT) trong huyết thanh là 55 U/L. Bệnh nhân có tình trạng viêm gan mức độ trung bình kèm theo xơ hóa bắc cầu trên kết quả sinh thiết gan.

Mặc dù bệnh nhân này chỉ có nồng độ ALT huyết thanh tăng nhẹ, tôi vẫn khuyến nghị điều trị nếu nồng độ HBV DNA huyết thanh ở mức $> 2000$ đơn vị quốc tế/mL, dựa trên các đặc điểm mô học tiến triển trên kết quả sinh thiết gan. Ngưỡng nồng độ HBV DNA để chỉ định điều trị ở bệnh nhân HBeAg âm tính thấp hơn so với bệnh nhân HBeAg dương tính. (Xem “Virus viêm gan B: Tổng quan về quản lý”, mục ‘Xơ gan còn bù’).

Trường hợp này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đánh giá giai đoạn xơ hóa ở những bệnh nhân có nồng độ ALT bình thường hoặc tăng nhẹ, đặc biệt là bệnh nhân cao tuổi và những người đã nhiễm trùng trong nhiều năm. Một phương pháp thay thế cho sinh thiết gan là thực hiện đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn (ví dụ: FibroScan). Loại xét nghiệm không xâm lấn này đạt độ tin cậy cao nhất trong bối cảnh nồng độ ALT bình thường hoặc tăng tối thiểu.

Giả sử bệnh nhân không có các bệnh lý đồng mắc hoặc bằng chứng suy giảm chức năng gan, entecavir, tenofovir hoặc peginterferon sẽ là các lựa chọn hợp lý. Interferon không được sử dụng ở bệnh nhân xơ gan mất bù, nhưng có thể được cân nhắc sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có xơ hóa bắc cầu hoặc xơ gan còn bù và có ít hoặc không có bằng chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

Do nhu cầu điều trị lâu dài, entecavir hoặc tenofovir được ưu tiên nếu bệnh nhân có nguyện vọng điều trị bằng đường uống.

Nếu kết quả sinh thiết hoặc đánh giá không xâm lấn cho thấy bệnh nhân đã có xơ gan, tôi sẽ khuyến nghị điều trị nếu phát hiện thấy HBV DNA trong huyết thanh, ngay cả khi nồng độ này dưới $2000$ đơn vị quốc tế/mL. (Xem “Virus viêm gan B: Tổng quan về quản lý”, mục ‘Xơ gan còn bù’).

XƠ GAN MẤT BÙ

Bệnh nhân nữ, 75 tuổi, có kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B (HBsAg) dương tính, kháng nguyên e virus viêm gan B (HBeAg) dương tính, nồng độ alanine transaminase (ALT) huyết thanh là 50 U/L. Nồng độ HBV DNA của bệnh nhân là 1.600 IU/mL. Bệnh nhân có cổ trướng và đã được chẩn đoán giãn tĩnh mạch thực quản từ trước. Bệnh nhân không được xem xét là đối tượng phù hợp để ghép gan.

Liệu pháp điều trị bằng interferon không phải là lựa chọn thích hợp cho bệnh nhân này do đã có tình trạng xơ gan mất bù. Tôi sẽ tiến hành điều trị cho bệnh nhân vì lợi ích mang lại vượt trội hơn nguy cơ, đồng thời việc ức chế HBV DNA cũng như kiểm soát tình trạng viêm đi kèm có thể mang lại hiệu quả thiết thực cho một bệnh nhân có dự trữ chức năng gan rất thấp.

Một vấn đề quan trọng cần đặt ra là liệu những bệnh nhân này có nên được chỉ định điều trị khởi đầu bằng phác hợp thuốc kháng virus đường uống hay không. Một thử nghiệm so sánh giữa đơn trị liệu entecavir khởi đầu với phác đồ phối hợp entecavir và tenofovir cho thấy không có sự khác biệt về đáp ứng virus học và huyết thanh học nói chung; tuy nhiên, phác đồ phối hợp giúp đạt hiệu quả ức chế virus nhanh hơn và tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ HBV DNA < 50 IU/mL tại tuần 96 cao hơn ở nhóm phân nhóm có nồng độ HBV DNA nền > 108 IU/mL 10. Các dữ liệu này cho thấy phác đồ phối hợp khởi đầu là không cần thiết ở phần lớn bệnh nhân, nhưng có thể mang lại lợi ích tiềm năng cho những trường hợp có nồng độ HBV DNA nền cao, giúp đẩy nhanh quá trình ức chế virus, mặc dù ảnh hưởng đối với kết cục lâm sàng vẫn chưa rõ ràng.

Dựa trên những cân nhắc này, entecavir hoặc tenofovir là các thuốc được ưu tiên lựa chọn. Entecavir có thể là lựa chọn tối ưu hơn vì bệnh nhân xơ gan mất bù có nguy cơ tổn thương thận và bệnh nhân đã 75 tuổi. Các dữ liệu hiện có cho thấy cả entecavir và tenofovir đều dung nạp tốt ở nhóm đối tượng bệnh nhân này. Trong trường hợp sử dụng tenofovir, tenofovir alafenamide (TAF) sẽ được ưu tiên hơn nhờ ít tác dụng phụ trên thận và xương hơn. (Xem thêm “Entecavir trong điều trị nhiễm virus viêm gan B mạn tính” và “Tenofovir và adefovir trong điều trị nhiễm HBV mạn tính”).

Các khuyến nghị sẽ được giữ nguyên nếu bệnh nhân này 44 tuổi và hiện đang nằm trong danh sách chờ ghép gan. Việc ức chế HBV DNA xuống ngưỡng không phát hiện được tại thời điểm ghép gan sẽ giúp làm giảm nguy cơ tái phát viêm gan B sau ghép.

NHIỄM TRÙNG BÙNG PHÁ TRONG KHI ĐIỀU TRỊ LAMIVUDINE

Bệnh nhân nữ, 56 tuổi, có kháng nguyên e virus viêm gan B (HBeAg) dương tính và được chẩn đoán xơ gan giai đoạn sớm qua sinh thiết gan. Liệu pháp điều trị bằng lamivudine khởi đầu từ năm 1999 đã mang lại hiệu quả ban đầu là làm giảm nồng độ HBV DNA xuống mức không phát hiện được và đưa men gan alanine transaminase (ALT) huyết thanh trở về mức bình thường. Tuy nhiên, sau 18 tháng điều trị, bệnh nhân xuất hiện đợt bùng phát ALT kèm theo nồng độ HBV DNA tăng cao. Bệnh nhân vẫn duy trì trạng thái HBeAg dương tính.

Nhiều khả năng bệnh nhân này đã phát triển tình trạng nhiễm trùng bùng phát do chủng HBV đột biến kháng lamivudine. Nếu khả thi, nên tiến hành các xét nghiệm chuyên biệt để xác định tình trạng kháng thuốc, bởi vì nhiễm trùng bùng phát cũng có thể xuất phát từ việc không tuân thủ điều trị. Việc phân biệt giữa đợt bùng phát viêm gan liên quan đến chuyển đổi huyết thanh HBeAg (đi kèm với sự sụt giảm nồng độ HBV DNA) và đợt bùng phát do sự xuất hiện của tình trạng kháng thuốc (đi kèm với sự gia tăng nồng độ HBV DNA) đóng vai trò rất quan trọng.

Trong trường hợp này, bệnh nhân tuân thủ tốt phác đồ điều trị và có nồng độ HBV DNA tăng lên. Xét thấy bệnh nhân đã có các đặc điểm tổn thương mô học tiến triển, tôi sẽ ngưng lamivudine và chuyển sang dùng tenofovir. Tenofovir được ưu tiên lựa chọn hơn entecavir bởi vì các đột biến kháng lamivudine làm giảm độ nhạy cảm với entecavir và làm tăng nguy cơ kháng entecavir. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng đơn trị liệu bằng tenofovir có hiệu quả ức chế HBV kháng lamivudine tương đương với phác đồ kết hợp giữa tenofovir và emtricitabine. (Xem thêm
“Virus viêm gan B: Tổng quan về điều trị”, phần ‘Nhiễm virus huyết kéo dài/nhiễm trùng bứt phá’
và
“Tenofovir và adefovir trong điều trị nhiễm HBV mạn tính”
).

Do nguy cơ kháng lamivudine rất cao trong quá trình điều trị lâu dài, tôi sẽ chuyển đổi sang tenofovir cho bệnh nhân ngay cả khi chưa xuất hiện tình trạng nhiễm trùng bùng phát; bởi vì một đợt bùng phát sinh hóa liên quan đến kháng lamivudine có thể dẫn đến tử vong ở bệnh nhân xơ gan nếu không được phát hiện và xử trí kịp thời.

NHIỄM TRÙNG CẤP TÍNH

Bệnh nhân nam, 68 tuổi, nhập viện vì sốt nhẹ, đau tức hạ sườn phải/vùng bụng, chán ăn và vàng da. Đánh giá huyết thanh học cho thấy bệnh nhân dương tính với kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B (HBsAg), dương tính với IgM anti-HBc, nồng độ HBV DNA huyết thanh đạt 300.000 IU/mL. Nồng độ alanine transaminase (ALT) huyết thanh là 2000 U/L, Bilirubin toàn phần là 8,0 mg/dL và tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR) là 1,5. Các nguyên nhân gây bệnh lý gan khác đã được loại trừ. Tiền sử bệnh nhân chưa từng được ghi nhận dương tính với HBsAg; tuy nhiên, ông có xu hướng song tính (bisexual) nên tiềm ẩn các yếu tố nguy cơ nhiễm HBV. Các men gan, chỉ số INR và Bilirubin toàn phần của bệnh nhân tăng nhẹ trong hai ngày đầu nhập viện trong lúc chờ kết quả huyết thanh học nói trên.

Tình trạng này cho thấy bệnh nhân có khả năng mắc viêm gan B cấp tính, mặc dù đợt bùng phát tự phát của nhiễm viêm gan B mạn tính cũng có thể xảy ra. Đôi khi rất khó để phân biệt giữa viêm gan B cấp và đợt bùng phát của viêm gan B mạn chỉ dựa vào huyết thanh học đơn thuần (trừ khi có sẵn các kết quả xét nghiệm trước đó). Chẩn đoán viêm gan B cấp dựa trên việc phát hiện HBsAg và IgM anti-HBc (bảng 1 và hình 1). Tuy nhiên, IgM anti-HBc cũng có thể xuất hiện trong đợt bùng phát nặng của viêm gan B mạn tính. Bệnh nhân này có nhiều khả năng đang trải qua đợt bùng phát của tình trạng nhiễm viêm gan B mạn tính từ trước nếu ông đã có xơ gan tại thời điểm chẩn đoán, có tiền sử gia đình mắc viêm gan B hoặc có tiền sử bệnh gan từ trước. Ngược lại, nhiễm trùng cấp tính có nhiều khả năng xảy ra hơn ở những bệnh nhân có tiền sử phơi nhiễm gần đây rõ ràng và không có tiền sử bệnh gan trước đó.

Vấn đề đặt ra là liệu bệnh nhân có nên được điều trị bằng thuốc kháng virus hay không. Tiên lượng ở nhiễm trùng cấp tính tương đối xấu hơn ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch, đồng nhiễm virus viêm gan C, có bệnh lý gan từ trước, hoặc cao tuổi. Do đó, độ tuổi cao của bệnh nhân là một yếu tố nguy cơ làm tăng suất bệnh (và có thể cả suất tử vong) do nhiễm trùng cấp tính.

Có rất ít nghiên cứu bàn về lợi ích của liệu pháp kháng virus trong giai đoạn nhiễm trùng cấp tính. Dữ liệu có phần phong phú hơn đối với trường hợp tái hoạt nhiễm trùng ở những bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch. Trong bối cảnh này, dự phòng bằng điều trị kháng virus có thể giúp ngăn ngừa tình trạng tái hoạt viêm gan nặng. (Xem “Virus viêm gan B: Biểu hiện lâm sàng và diễn biến tự nhiên”, phần ‘Viêm gan cấp tính’ và “Tái hoạt virus viêm gan B liên quan đến liệu pháp ức chế miễn dịch”).

Chúng tôi cho rằng không phải tất cả bệnh nhân viêm gan B cấp đều cần điều trị kháng virus, vì xác suất tiến triển thành viêm gan B tối cấp là dưới 1 phần trăm, và ở người lớn có hệ miễn dịch bình thường, xác suất tiến triển thành nhiễm viêm gan B mạn tính là dưới 5 phần trăm 11. Theo nguyên tắc chung, chúng tôi điều trị cho những bệnh nhân có diễn tiến nặng (chẳng hạn như những người phát triển rối loạn đông máu [INR > 1,5]) hoặc kéo dài (như triệu chứng kéo dài hoặc vàng da rõ rệt [Bilirubin > 10 mg/dL]) trong hơn bốn tuần kể từ khi khởi phát. Chúng tôi cũng khuyến cáo điều trị cho những bệnh nhân mắc viêm gan B tối cấp nhằm giảm nguy cơ tái nhiễm sau khi ghép gan. Các khuyến nghị này hoàn toàn phù hợp với các hướng dẫn của Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Hoa Kỳ 3,4.

Việc điều trị là hợp lý khi xét đến độ tuổi cao và tình trạng rối loạn đông máu của bệnh nhân này. Nên tránh dùng interferon do nguy cơ nhiễm trùng và làm trầm trọng thêm tình trạng hoại tử – viêm gan. Entecavir hoặc tenofovir là những lựa chọn ưu tiên, đặc biệt nếu có bất kỳ nghi ngờ nào cho thấy bệnh nhân này có thể đang trải qua đợt bùng phát nặng của viêm gan B mạn tính chứ không phải viêm gan B cấp tính nặng. Có thể ngưng điều trị sau khi đã xác nhận (qua 2 lần xét nghiệm liên tiếp cách nhau 12 tuần) rằng bệnh nhân đã âm tính hóa HBsAg.

Mặc dù các xét nghiệm huyết thanh học (HBsAg và IgM anti-HBc dương tính) mang tính chất chẩn đoán xác định viêm gan B cấp, bệnh nhân cũng cần được tầm soát nhiễm virus viêm gan D (HDV). HDV là một loại virus RNA kích thước nhỏ, phụ thuộc vào HBV để thực hiện quá trình lắp ráp, bài xuất và lây nhiễm vì nó phải nhờ đến HBsAg để bao bọc lớp vỏ capsid của mình. Nhiễm HDV có thể xảy ra đồng thời với nhiễm HBV (đồng nhiễm cấp tính HBV/HDV) hoặc xảy ra trên nền nhiễm viêm gan B mạn tính sẵn có (siêu nhiễm HDV). Chẩn đoán nhiễm HDV sẽ được bàn luận chi tiết ở phần riêng biệt. (Xem “Dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán nhiễm virus viêm gan D”).

gợi ý cho bạn

Chuyên khoa