Các liệu pháp dựa trên GLP-1 trong điều trị đái tháo đường típ 2

TÓM TẮT

Peptide đường tiêu hóa

• Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) và glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) là các hormone incretin được giải phóng sau khi ăn (hình 1). Chúng kích thích giải phóng insulin phụ thuộc glucose từ các tiểu đảo tụy, đồng thời làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày, điều hòa glucagon sau ăn và giảm lượng thức ăn tiêu thụ (bảng 1). Các chất chủ vận thụ thể GLP-1 tổng hợp có mức độ kháng lại sự phân hủy bởi enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) khác nhau, do đó có thời gian bán thải kéo dài hơn, tạo thuận lợi cho việc ứng dụng trên lâm sàng. (Xem ‘Peptid đường tiêu hóa’ ở dưới.)

Lựa chọn bệnh nhân

• Các liệu pháp dựa trên GLP-1 đặc biệt phù hợp khi sử dụng đơn trị liệu hoặc kết hợp với các thuốc hạ đường huyết khác trong một số bối cảnh lâm sàng cụ thể bao gồm 22,23 (xem mục ‘Lựa chọn bệnh nhân’ ở dưới và “Điều trị tăng đường huyết kéo dài ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2”, phần ‘Phương pháp tiếp cận của chúng tôi’):
  • Có bệnh tim mạch xơ vữa (ASCVD).
  • Nồng độ glycated hemoglobin (A1C) vượt xa mục tiêu (ví dụ: cao hơn mục tiêu từ 1,5% trở lên).
  • Mục tiêu điều trị ưu tiên là giảm trọng lượng cơ thể hoặc tránh hạ đường huyết.
  • Mắc bệnh thận mạn (CKD).

Lựa chọn phác đồ điều trị

Bệnh nhân có ASCVD trên lâm sàng hoặc nguy cơ ASCVD cao

• Nếu lựa chọn liệu pháp dựa trên GLP-1 cho bệnh nhân có ASCVD trên lâm sàng, chúng tôi đề xuất sử dụng dulaglutide, liraglutide, semaglutide (tiêm dưới da hoặc đường uống) hoặc tirzepatide (Khuyến cáo 2B) dựa trên kết quả từ các nghiên cứu đánh giá biến cố tim mạch tương ứng. Trong số các thuốc này, tirzepatide mang lại hiệu quả kiểm soát đường huyết và giảm cân cao nhất. (Xem ‘Lựa chọn điều trị’ ở dưới và mục ‘Tác dụng trên tim mạch’ ở dưới.)

Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn (CKD)

• Ở những bệnh nhân mắc CKD, dulaglutide, liraglutide, semaglutide tiêm dưới da và tirzepatide đã cho thấy tác dụng bảo vệ thận. Trong số này, chỉ có semaglutide tiêm dưới da chứng minh được hiệu quả bảo vệ thận trong một thử nghiệm chuyên biệt về kết cục trên thận. (Xem ‘Kết cục vi mạch’ ở dưới và “Điều trị bệnh thận đái tháo đường”, phần ‘Đái tháo đường típ 2: Điều trị bằng liệu pháp bảo vệ thận bổ sung’.)

Bệnh nhân có đường huyết vượt xa mục tiêu

• Đối với bệnh nhân không có ASCVD, CKD hoặc không có nguy cơ ASCVD cao, hiệu quả hạ đường huyết và giảm trọng lượng cơ thể, sự ưu tiên của bệnh nhân và khả năng chi trả từ bảo hiểm hoặc người bệnh là những yếu tố quan trọng cần cân nhắc khi lựa chọn thuốc (bảng 2). Tirzepatide mang lại hiệu quả kiểm soát đường huyết cao nhất, tiếp theo là semaglutide tiêm dưới da. (Xem ‘Lựa chọn điều trị’ ở dưới.)

Cách dùng và liều lượng

• Hầu hết các liệu pháp dựa trên GLP-1 đều được khởi đầu với liều thấp, sau đó tăng dần chậm để tránh các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa (bảng 2). Các liệu pháp dựa trên GLP-1 có thể kết hợp với metformin và hầu hết các thuốc đường uống khác. Tuy nhiên, không được kết hợp chúng với các thuốc ức chế DPP-4 vì sự kết hợp này không mang lại tác dụng hiệp đồng trong việc hạ đường huyết. Các liệu pháp dựa trên GLP-1 có thể được sử dụng kết hợp với insulin. (Xem ‘Cách dùng và liều lượng’ ở dưới.)

Kết cục lâm sàng

Hiệu quả kiểm soát đường huyết và giảm cân

• Các liệu pháp dựa trên GLP-1 giúp làm giảm A1C khoảng từ 1 đến 2 phần trăm. Các thuốc này dẫn đến giảm trọng lượng cơ thể, mức độ giảm này khác nhau tùy thuộc vào từng loại thuốc cụ thể. Chất chủ vận thụ thể kép GIP và GLP-1 là tirzepatide có hiệu quả kiểm soát đường huyết và giảm cân vượt trội so với khi chỉ sử dụng đơn lẻ một trong hai nhóm thuốc này. (Xem ‘Hiệu quả kiểm soát đường huyết’ ở dưới và mục ‘Giảm cân’ ở dưới.)

Tác dụng trên tim mạch và vi mạch

• Dulaglutide, liraglutide, semaglutide (tiêm dưới da và đường uống) và tirzepatide làm giảm các biến cố bệnh tim mạch (CVD) ở bệnh nhân đã có sẵn ASCVD (bảng 2). Trong các thử nghiệm có thiết kế nhằm đánh giá kết cục trên thận, đường huyết và/hoặc tim mạch, dulaglutide, liraglutide, semaglutide tiêm dưới da và tirzepatide đều thể hiện tác dụng bảo vệ thận; trong khi đó, sự gia tăng tiến triển bệnh võng mạc lại được ghi nhận khi sử dụng semaglutide tiêm dưới da. Tỷ lệ biến chứng bệnh võng mạc cao hơn có thể là hậu quả của việc hạ đường huyết quá nhanh, tương tự như hiện tượng quan sát thấy trong các bối cảnh điều trị khác. (Xem ‘Tác dụng trên tim mạch’ ở dưới, mục ‘Kết cục vi mạch’ ở dưới và mục ‘Theo dõi’ ở dưới.)

Tác dụng không mong muốn

• Tác dụng phụ của các liệu pháp dựa trên GLP-1 chủ yếu xảy ra trên đường tiêu hóa, đặc biệt là buồn nôn, nôn và tiêu chảy, xuất hiện ở 10 đến 50 phần trăm bệnh nhân. Nguy cơ hạ đường huyết ở mức thấp nhưng sẽ tăng lên khi các liệu pháp dựa trên GLP-1 được sử dụng kết hợp với các thuốc điều trị đái tháo đường vốn có nguy cơ gây hạ đường huyết (ví dụ: insulin, sulfonylurea, glinide). (Xem ‘Tác dụng phụ’ ở dưới.)