U nội tiết thần kinh dạ dày – ruột – tụy biệt hóa tốt độ cao (G3)

TÓM TẮT

Định nghĩa

• Khối u thần kinh nội tiết (NET) đường tiêu hóa – tụy (GEP) biệt hóa tốt độ cao (G3) là các tân sinh vật thần kinh nội tiết (NEN) xuất phát từ đường tiêu hóa hoặc tụy, có đặc điểm biệt hóa tốt đồng thời biểu hiện độ ác tính cao của khối u, thường do chỉ số tăng sinh Ki-67 cao (lớn hơn 20%; nhìn chung nằm trong khoảng từ 20 đến 55%) (bảng 1). Chúng tôi ưu tiên sử dụng thuật ngữ “NET G3” để chỉ định một u NET biệt hóa tốt độ cao. (Xem ‘Định nghĩa’ ở dưới và “Bệnh học và phân loại các tân sinh vật thần kinh nội tiết đường tiêu hóa – tụy”, phần ‘U NET biệt hóa tốt độ cao (G3)’).

Triệu chứng lâm sàng

• Tụy là vị trí u nguyên phát phổ biến nhất, tiếp theo là ruột non và đại tràng hoặc dạ dày. Các triệu chứng thường gặp bao gồm chán ăn, mệt mỏi, sụt cân, và đau tại vị trí khối u hoặc các vùng tổn thương di căn (thường là gan). (Xem ‘Triệu chứng lâm sàng’ ở dưới).

Chẩn đoán

• Nhìn chung, các khối u thường được phát hiện lần đầu qua các nghiên cứu chẩn đoán (ví dụ: chẩn đoán hình ảnh hoặc nội soi), có thể do tình cờ hoặc vì các triệu chứng liên quan đến bệnh. Chẩn đoán thường được xác định dựa trên đánh giá mô bệnh học của mô khối u, lấy từ sinh thiết hoặc bệnh phẩm phẫu thuật cắt bỏ. (Xem ‘Đánh giá chẩn đoán’ ở dưới).

Chẩn đoán hình ảnh giai đoạn bệnh

• Đối với bệnh nhân đã được xác định chẩn đoán bằng mô bệnh học, các cận lâm sàng chẩn đoán hình ảnh giai đoạn bệnh bao gồm (xem ‘Chẩn đoán hình ảnh giai đoạn bệnh’ ở dưới):
  • Chụp cắt lớp vi tính (CT) có tiêm thuốc cản quang ngực, bụng (thực hiện theo kỹ thuật đa pha) và tiểu khung để đánh giá mức độ lan rộng của bệnh toàn thân.
  • Đối với bệnh nhân còn khả năng phẫu thuật cắt bỏ, có thể chỉ định chụp cắt lớp phát xạ positron kết hợp cắt lớp vi tính với fluorodeoxyglucose (FDG-PET-CT) trước phẫu thuật.
  • Chẩn đoán hình ảnh dựa trên thụ thể somatostatin (SSTR) nhằm phát hiện chính xác khối u và quyết định xem liệu liệu pháp phóng xạ trị liệu thụ thể peptide (PRRT) có phải là một lựa chọn điều trị hay không.

Quản lý bệnh lý khu trú

• Đối với bệnh nhân NET G3 khu trú (Giai đoạn I đến III), chúng tôi chỉ định phẫu thuật cắt bỏ theo dõi tiếp theo. Chúng tôi không áp dụng hóa trị bổ trợ vì hiện không có đủ dữ liệu để ủng hộ phương pháp này, và cần có thêm các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo. (Xem “Xếp giai đoạn, điều trị và theo dõi u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa biệt hóa tốt khu trú” và “Phẫu thuật cắt bỏ các tân sinh vật thần kinh nội tiết tụy tẻ rác”).

Điều trị ban đầu cho bệnh di căn

• Đối với NET G3 GEP tiến triển hoặc di căn, chiến lược điều trị ban đầu của chúng tôi như sau. (Xem ‘Lựa chọn điều trị ban đầu’ ở dưới).

Bệnh lý dương tính với SSTR

• Đối với bệnh nhân có bệnh lý dương tính với SSTR và chỉ số Ki-67 từ 20 đến 55 phần trăm:
  • Gánh nặng khối u tối thiểu và không có triệu chứng
    • Đối với một số bệnh nhân được chọn lọc có gánh nặng khối u tối thiểu (cực kỳ thấp) và không có triệu chứng, chúng tôi đề nghị sử dụng chất tương tự somatostatin (SSA) đơn độc hoặc kết hợp với PRRT (sử dụng Lutetium Lu-177 dotatate) thay vì các thuốc toàn thân khác (Khuyến cáo 2C). Hóa trị (capecitabine kết hợp temozolomide hoặc FOLFOX) cũng là một lựa chọn thay thế chấp nhận được. (Xem ‘Liệu pháp phóng xạ trị liệu thụ thể peptide (điều trị ban đầu)’ ở dưới, ‘Chất tương tự somatostatin’ ở dưới và ‘Hóa trị’ ở dưới).
    • Mặc dù đơn trị liệu SSA có hồ sơ độc tính thuận lợi, những bệnh nhân lựa chọn phương pháp này phải được tư vấn về bằng chứng hạn chế đối với hiệu quả của nó, được theo dõi sát sao và chuyển sang các phương pháp điều trị mạnh hơn khi bệnh tiến triển (chẳng hạn như PRRT kết hợp SSA đối với những trường hợp bệnh không tiến triển nhanh). (Xem ‘Chất tương tự somatostatin’ ở dưới).
  • Gánh nặng khối u hoặc triệu chứng trung bình
    • Đối với bệnh nhân có gánh nặng khối u hoặc triệu chứng ở mức độ trung bình, chúng tôi đề nghị sử dụng PRRT (sử dụng Lu-177 dotatate) kết hợp với SSA; hoặc hóa trị (capecitabine kết hợp temozolomide hoặc FOLFOX) thay vì các thuốc toàn thân khác (Khuyến cáo 2C). Cả hai chiến lược đều phù hợp vì đều là các phương pháp điều trị có hiệu quả cao, nhưng chúng chưa được so sánh trực tiếp trong các thử nghiệm ngẫu nhiên. Các vấn đề định hướng lựa chọn giữa các liệu pháp này đã được thảo luận ở trên. (Xem ‘Lựa chọn điều trị ban đầu’ ở dưới, ‘Liệu pháp phóng xạ trị liệu thụ thể peptide (điều trị ban đầu)’ ở dưới và ‘Hóa trị’ ở dưới).
  • Gánh nặng khối u hoặc triệu chứng nặng
    • Đối với bệnh nhân có gánh nặng khối u lớn hoặc triệu chứng nặng, chúng tôi đề nghị sử dụng hóa trị (capecitabine kết hợp temozolomide hoặc FOLFOX) thay vì PRRT hoặc các thuốc toàn thân khác (Khuyến cáo 2C) vì việc điều trị ngay lập tức là cần thiết, hóa trị có tác dụng khởi phát tương đối nhanh, đồng thời thường dễ tiếp cận và bắt đầu hơn so với PRRT. Tuy nhiên, PRRT kết hợp với SSA là một lựa chọn thay thế thích hợp cho những bệnh nhân có thể tiếp cận ngay và ưu tiên phác đồ này. (Xem ‘Liệu pháp phóng xạ trị liệu thụ thể peptide (điều trị ban đầu)’ ở dưới và ‘Hóa trị’ ở dưới).

Bệnh lý âm tính với SSTR

• Đối với bệnh nhân có bệnh lý âm tính với SSTR và chỉ số Ki-67 từ 20 đến 55 phần trăm, chúng tôi đề nghị điều trị hóa chất ban đầu bằng capecitabine kết hợp temozolomide hoặc FOLFOX thay vì các thuốc toàn thân khác (Khuyến cáo 2C). (Xem ‘Hóa trị’ ở dưới).

Chỉ số Ki-67 cao hoặc bệnh tiến triển nhanh

• Bệnh nhân có chỉ số Ki-67 lớn hơn 55 phần trăm hoặc bệnh tiến triển nhanh (bất kể tình trạng biểu hiện SSTR) được quản lý tương tự như ung thư biểu mô thần kinh nội tiết biệt hóa kém (NEC), thường với hóa trị ban đầu có chứa platin. Các khối u này thể hiện đặc tính lâm sàng ác tính cao phù hợp hơn với NEC và do đó có nhiều khả năng đáp ứng với chiến lược quản lý tương tự. (Xem “Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết đường tiêu hóa – tụy biệt hóa kém”, phần ‘Điều trị ban đầu bệnh di căn’).

Liệu pháp hàng thứ hai và các hàng sau cho bệnh tiến triển hoặc di căn

• Phương pháp tối ưu cho liệu pháp hàng thứ hai và các hàng sau đối với NET G3 GEP tiến triển hoặc di căn vẫn chưa được thiết lập. Việc điều trị mang tính cá thể hóa, và bệnh nhân nhìn chung nên được điều trị bằng các phác đồ chưa từng nhận trước đó. Khuyến khích tham gia thử nghiệm lâm sàng nếu có sẵn. (Xem ‘Liệu pháp hàng thứ hai và các hàng sau’ ở dưới).

Đã dùng SSA đơn độc trước đó

• Đối với bệnh nhân tiến triển khi đang dùng SSA đơn độc, chúng tôi đề nghị sử dụng PRRT kết hợp với SSA hoặc hóa trị (capecitabine kết hợp temozolomide hoặc FOLFOX) thay vì các thuốc toàn thân khác (Khuyến cáo 2C). (Xem ‘Lựa chọn điều trị’ ở dưới).

Đã dùng PRRT kết hợp SSA trước đó

• Đối với bệnh nhân tiến triển khi đang dùng PRRT kết hợp SSA, chúng tôi đề nghị hóa trị (capecitabine kết hợp temozolomide hoặc FOLFOX) thay vì các thuốc toàn thân khác (Khuyến cáo 2C). Các thuốc nhắm trúng đích (sunitinib chỉ dành cho u nguyên phát ở tụy, everolimus, hoặc cabozantinib) là các lựa chọn thay thế phù hợp cho những trường hợp bệnh tiến triển chậm hơn. (Xem ‘Lựa chọn điều trị’ ở dưới).

Đã dùng hóa trị trước đó, chưa từng dùng PRRT

• Đối với bệnh nhân có bệnh lý dương tính với SSTR tiến triển sau khi hóa trị và chưa từng nhận PRRT trước đó, chúng tôi đề nghị sử dụng PRRT kết hợp với SSA thay vì các thuốc toàn thân khác (Khuyến cáo 2C). (Xem ‘Liệu pháp phóng xạ trị liệu thụ thể peptide (liệu pháp hàng thứ hai và các hàng sau)’ ở dưới).
• Một lựa chọn thay thế thích hợp (bất kể sự biểu hiện SSTR của khối u) là dùng một phác đồ hóa chất chưa từng được nhận trước đó (ví dụ: FOLFOX cho những người từng điều trị ban đầu bằng capecitabine kết hợp temozolomide và ngược lại). Các thuốc nhắm trúng đích (ví dụ: sunitinib chỉ cho u nguyên phát tụy, hoặc everolimus, cabozantinib) có thể được sử dụng cho những trường hợp bệnh tiến triển chậm hơn. (Xem ‘Hóa trị’ ở dưới và ‘Liệu pháp nhắm trúng đích phân tử’ ở dưới).

Bệnh lý chuyển dạng

• Bệnh nhân có khối u trở nên ác tính hơn theo thời gian, mất biểu hiện SSTR, và trong một số ít trường hợp, chuyển dạng thành NEC, nên được điều trị tương tự như những bệnh nhân mắc NEC. (Xem “Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết đường tiêu hóa – tụy biệt hóa kém”, phần ‘Điều trị ban đầu bệnh di căn’).