Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh dại

TÓM TẮT

• Dịch tễ học – Mặc dù vắc xin dại hiệu quả đã được phát triển từ năm 1885, Tổ chức Y tế Thế giới ước tính mỗi năm có khoảng 59.000 ca tử vong do bệnh dại trên toàn cầu. (Xem ‘Giới thiệu’ ở dưới.)

• Cơ chế bệnh sinh – Virus dại ban đầu nhân lên tại vị trí xâm nhập, sau đó xâm nhập vào các dây thần kinh vận động và cảm giác tại chỗ. Tiếp theo, virus di chuyển ngược dòng trong sợi trục của các dây thần kinh ngoại biên để tiến về tủy sống và não. (Xem ‘Cơ chế bệnh sinh’ ở dưới.)

• Đường truyền bệnh – Hầu hết các trường hợp bệnh dại lây truyền từ động vật nhiễm bệnh thông qua vết cắn. Tại các nước nghèo, chó là nguồn lây chính trong 99% các ca bệnh ghi nhận ở người, trong khi tại Hoa Kỳ, dơi là nguyên nhân chủ yếu. Trong một số ít trường hợp, bệnh dại có thể xảy ra do tiếp xúc không qua vết cắn (ví dụ: nước bọt tiếp xúc với vùng da tổn thương hoặc niêm mạc, qua đường khí dung) hoặc thông qua ghép mô/tạng từ người hiến tặng nhiễm bệnh dại nhưng không được phát hiện. (Xem ‘Đường truyền bệnh’ ở dưới.)

• Yếu tố vật chủ – Các yếu tố ảnh hưởng đến sự tiến triển của bệnh ở vật chủ bao gồm: biến thể virus, liều lượng virus xâm nhập, khoảng cách từ vị trí cắn đến hệ thần kinh trung ương, mức độ chi phối thần kinh của vùng cơ thể tổn thương và đặc điểm di truyền của vật chủ. (Xem ‘Khả năng nhạy cảm với nhiễm trùng của vật chủ’ ở dưới.)

• Thời gian ủ bệnh – Thời gian ủ bệnh trung bình từ 1 đến 3 tháng, nhưng có thể kéo dài hơn nhiều. (Xem ‘Thời gian ủ bệnh’ ở dưới.)

• Giai đoạn tiền triệu – Giai đoạn tiền triệu bao gồm các triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, chán ăn, dễ kích động, sốt nhẹ, đau họng, đau đầu, buồn nôn và nôn. Ngoài ra, có thể xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh đặc hiệu tại vị trí virus xâm nhập gợi ý bệnh dại, bao gồm dị cảm, đau và ngứa. (Xem ‘Triệu chứng tiền triệu’ ở dưới.)

• Triệu chứng thần kinh – Sau giai đoạn tiền triệu là hội chứng thần kinh cấp tính của thể dại thể não hoặc thể liệt, thường kéo dài từ 2 đến 7 ngày nếu không được chăm sóc hỗ trợ. Các biểu hiện có thể bao gồm tăng hoạt, sốt kéo dài, rối loạn ý thức, co thắt họng hoặc co thắt hô hấp gây đau, kích thích thần kinh thực vật (tiết nhiều nước bọt), sợ nước và co giật. Thể liệt đặc trưng bởi liệt tứ chi và tổn thương cơ thắt. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở dưới.)

• Nhiễm trùng không điển hình – Thể dại không điển hình thường được mô tả nhiều nhất ở những bệnh nhân nhiễm dại từ dơi. Các đặc điểm không điển hình bao gồm đau do bệnh lý thần kinh, cử động múa vờn ở chi bị cắn trong giai đoạn tiền triệu, các dấu hiệu tổn thương thân não khu trú, liệt dây thần kinh sọ, giật cơ và co giật. (Xem ‘Bệnh dại lâm sàng’ ở dưới.)

• Chẩn đoán lâm sàng – Chẩn đoán lâm sàng bệnh dại thường khá rõ ràng trong hầu hết các trường hợp tại các nước nghèo khi bệnh nhân chưa được tiêm phòng xuất hiện sau vết cắn của động vật biết nhiễm dại hoặc nghi nhiễm dại. Ngược lại, tại các nước phát triển, bệnh nhân có thể tiếp xúc với nguồn bệnh mà không biết hoặc không báo cáo (ví dụ: tiếp xúc với dơi), dẫn đến chẩn đoán thường bị chậm trễ. (Xem ‘Chẩn đoán lâm sàng’ ở dưới.)

• Chẩn đoán cận lâm sàng – Trước khi tử vong, chẩn đoán bệnh dại có thể thực hiện bằng cách phân lập virus hoặc phát hiện RNA của virus bằng kỹ thuật PCR từ nước bọt, nhuộm huỳnh quang đặc hiệu virus trên mẫu sinh thiết da, hoặc phát hiện kháng thể kháng dại trong huyết thanh hoặc dịch não tủy. (Xem ‘Chẩn đoán’ ở dưới.)

• Thu thập bệnh phẩm – Vì độ nhạy của bất kỳ xét nghiệm chẩn đoán đơn lẻ nào đối với bệnh dại đều hạn chế, nên việc chẩn đoán trước tử vong thường đòi hỏi thu thập nhiều mẫu nước bọt, da, huyết thanh và dịch não tủy, đồng thời áp dụng nhiều phương pháp xét nghiệm tùy thuộc vào loại bệnh phẩm. (Xem ‘Thu thập bệnh phẩm’ ở dưới.)

TỔNG QUAN

Bệnh dại có tỷ lệ tử vong cao nhất trong số tất cả các bệnh truyền nhiễm ở người. Bài viết này sẽ xem xét về dịch tễ học, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán bệnh dại. Việc quản lý bệnh nhân đang trong giai đoạn bệnh cấp tính và các biện pháp phòng ngừa nhiễm trùng được thảo luận trong các phần riêng biệt (Xem “Globulin miễn dịch và vaccine phòng dại”, “Chỉ định dự phòng dại sau phơi nhiễm” và “Điều trị bệnh dại”).

VIRUS HỌC

Bệnh dại và các bệnh tương tự dại do các biến thể và loài virus hướng thần kinh khác nhau thuộc họ Rhabdoviridae, chi Lyssavirus gây ra 1,2. Các kỹ thuật di truyền phân tử và kháng nguyên đã chứng minh rằng nhiều loại virus trong chi này gây ra các bệnh có biểu hiện lâm sàng tương tự như bệnh dại. Lyssavirus có hình viên đạn, chứa bộ gene RNA sợi đơn mã hóa cho năm protein cấu trúc. Một trong những gene này mã hóa glycoprotein bề mặt, là vị trí nhận diện của các thụ thể trên bề mặt tế bào và là mục tiêu của các kháng thể trung hòa virus. Giải trình tự toàn bộ bộ gene, hoặc giải trình tự ít nhất gene mã hóa nucleoprotein bên trong, được sử dụng để xác định chính xác loại lyssavirus 3. Hầu hết các trường hợp dại ở người là do virus dại điển hình, với nhiều biến thể virus được đặt tên theo loài động vật dự trữ chính của chúng.

CƠ CHẾ BỆNH SINH

Ái tính và sự lan truyền của virus

Lyssavirus có ái tính với mô thần kinh và lan truyền qua các dây thần kinh ngoại biên để tiến vào hệ thần kinh trung ương (CNS). Cơ chế chính xác mà virus dại gây ra bệnh lý CNS nghiêm trọng hiện vẫn chưa rõ ràng. Lyssavirus dường như gây ra tình trạng rối loạn chức năng neuron thay vì gây chết neuron. Stress oxy hóa do rối loạn chức năng ty thể trong các neuron bị nhiễm và các tế bào khác của CNS cũng có thể dẫn đến những bất thường quan sát được 4.

Virus nhân lên gần vị trí xâm nhập trong các tế bào cơ, sau đó tiến vào các dây thần kinh vận động và cảm giác tại chỗ 5. Mỗi virion được bao quanh bởi một vỏ lipoprotein với các gai glycoprotein 2. Sau khi xâm nhập, các gai glycoprotein này gắn vào các thụ thể acetylcholine nicotinic trên màng tế bào cơ 6. Sau đó, virus xâm nhập vào các tế bào thần kinh. Tuy nhiên, vì các neuron không biểu hiện thụ thể acetylcholine nicotinic, có thể tồn tại các thụ thể chưa xác định khác cho phép virus xâm nhập vào tế bào thần kinh.

Tiếp theo, virus di chuyển ngược dòng trong sợi trục của các dây thần kinh ngoại biên với tốc độ khoảng 50 đến 100 mm mỗi ngày cho đến khi chạm tới hạch rễ sau của tủy sống 7. Từ đây, virus dại nhanh chóng đi ngược lên tủy sống để vào não, ban đầu gây nhiễm ở vùng gian não, hồi hải mã và thân não 8.

Sự lan truyền ly tâm của virus dọc theo các dây thần kinh somatic và thần kinh tự chủ dẫn đến sự phát tán rộng rãi 9. Quá trình nhân bản và đào thải virus diễn ra mạnh mẽ tại các vùng có mật độ phân bố thần kinh cao, điển hình là tuyến nước bọt 7,10.

Mặc dù nhiều neuron bị nhiễm virus, nhưng các tổn thương mô bệnh học lại tương đối nhẹ khi so sánh với các tác nhân gây viêm não truyền nhiễm khác, chẳng hạn như virus herpes simplex 11. Khi khám nghiệm tử thi, các phát hiện bao gồm phù não nhẹ và sung huyết mạch máu. Các thay đổi vi thể liên quan đến nhiễm trùng bao gồm hiện tượng bao quanh mạch máu (perivascular cuffing) với sự thâm nhiễm tế bào đơn nhân và kích hoạt vi bào đệm (microglia); đôi khi có thể thấy hiện tượng thực bào neuron (neuronophagia). Các thể bao hàm trong bào tương hình bầu dục, đậm đặc (tức là “thể Negri”), có thể được quan sát thấy trong các neuron của CNS ở những vùng không có viêm hoặc thoái hóa, nhưng chúng không được coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định bệnh dại.

Khả năng nhạy cảm với nhiễm trùng của vật chủ

Tương tự như các bệnh truyền nhiễm khác, việc tiếp xúc với tác nhân gây bệnh không phải lúc nào cũng dẫn đến nhiễm trùng và phát bệnh. Khả năng nhạy cảm với virus dại sau khi tiếp xúc phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm loại hình và vị trí giải phẫu của tổn thương 10,12. Ví dụ, một vết cắn đưa nước bọt chứa virus trực tiếp vào sâu trong cơ thể sẽ có khả năng gây nhiễm trùng cao hơn so với vết cắn xuyên qua quần áo (nơi nước bọt có thể bị hấp thụ bởi vải) hoặc trường hợp virus dại liếm lên vùng da bị trầy xước.

Ngoài ra, những tổn thương ở vùng đầu hoặc cổ thường dễ dẫn đến nhiễm trùng thực sự hơn so với những tổn thương ở các bộ phận xa trung tâm của cơ thể.

Các yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến mức độ nhạy cảm của vật chủ và khả năng tiến triển thành bệnh bao gồm:

• Biến thể của virus
• Liều lượng virus xâm nhập
• Mức độ phân bố thần kinh tại vị trí vết cắn
• Đặc điểm di truyền và hệ miễn dịch của vật chủ

Hầu hết các loài động vật có vú đều được cho là nhạy cảm với virus dại, mặc dù mức độ nhạy cảm giữa các loài là khác nhau. Chẳng hạn, cáo, chó sói, chó rừng và chó rừng jackal rất nhạy cảm, trong khi loài opossum (chuột túi Opossum) có khả năng kháng bệnh tương đối tốt 10.

DỊCH TỄ HỌC

Phân bố địa lý

Virus dại phân bố trên toàn thế giới ở các động vật trên cạn (chủ yếu là chó), ngoại trừ một số ít khu vực như Nam Cực, New Zealand, Nhật Bản, một số vùng ở châu Âu và một số đảo vùng Caribbean. Virus dại điển hình ở dơi chỉ tìm thấy ở Tân Thế giới 13, nhưng các lyssavirus liên quan (chủ yếu tìm thấy ở dơi) lưu hành toàn cầu và đã gây ra các bệnh lý tương tự dại ở người tại châu Âu, châu Phi và Úc. Hiện nay, ít nhất 18 loại lyssavirus giống dại khác đã được xác định trên toàn thế giới, trong đó 16 loại tìm thấy ở dơi. Tại Hoa Kỳ, bệnh dại xuất hiện trên khắp cả nước, trừ Hawaii, lưu hành trong quần thể dơi và một số loài động vật trên cạn khác 14.

Mặc dù vaccine dại đầu tiên đã được Louis Pasteur phát triển từ năm 1885, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ước tính mỗi năm vẫn có khoảng 59.000 người tử vong do dại lây truyền từ chó trên toàn cầu 13. Phần lớn các ca tử vong này xảy ra ở các quốc gia hạn chế về nguồn lực tại châu Á và châu Phi do công tác kiểm soát bệnh dại trên động vật nuôi không hiệu quả.

Tại Hoa Kỳ, có 95 trường hợp dại ở người được báo cáo từ năm 1980 đến 2021, trung bình 2 đến 3 ca mỗi năm 15-18. Trong số này, hầu hết các ca nhiễm nội địa là do chủng virus dại từ dơi; 27 trường hợp (chiếm 28%) là ca bệnh nhập cảnh từ những người tiếp xúc với động vật nhiễm dại tại các vùng dịch tễ (ví dụ: El Salvador, Haiti, Philippines, Afghanistan, Ấn Độ) và 5 trường hợp lây nhiễm qua ghép mô hoặc cơ quan.

Đường truyền bệnh

Hầu hết các trường hợp nhiễm dại xảy ra thông qua tiếp xúc với nước bọt từ vết cắn của động vật. Trong một số ít trường hợp, bệnh có thể khởi phát từ các hình thức tiếp xúc không qua vết cắn (ví dụ: nước bọt tiếp xúc với vùng da hở hoặc niêm mạc) hoặc thông qua ghép mô, cơ quan từ người hiến tặng nhiễm dại mà không được chẩn đoán 19-22.

Mặc dù sự lây truyền virus dại qua đường khí dung đã được ghi nhận trong các nghiên cứu phòng thí nghiệm 21, nhưng ở người, hình thức lây truyền này chỉ được ghi nhận trong 4 trường hợp (hai người thám hiểm hang động trong cùng một hang và hai nhân viên phòng thí nghiệm làm việc với virus sống) 19,20,23,24.

Hiện chưa có ghi nhận về việc lây truyền virus dại từ bệnh nhân sang nhân viên y tế, người tiếp xúc trong gia đình, hoặc lây qua các vật trung gian (fomites) và bề mặt môi trường 13,14,25. (Xem thêm “Điều trị bệnh dại”, phần ‘Phòng ngừa nhiễm trùng’.)

Ổ chứa động vật

Tại các quốc gia hạn chế về nguồn lực, chó dại chiếm tới 99% các trường hợp lây truyền virus dại sang người 26. Tại Hoa Kỳ, biến thể virus dại từ chó (do chó nhà truyền) là nguyên nhân gây tử vong chính ở người trước thập niên 1950, nhưng đến thập niên 1970, nguồn lây nội địa này gần như đã được loại bỏ 10. Đến cuối thập niên 1960, động vật hoang dã trở thành nguồn phơi nhiễm chính ở người tại Hoa Kỳ. Tuy nhiên, các trường hợp chó và mèo dại vẫn thỉnh thoảng được ghi nhận tại những vùng có dịch dại lưu hành ở động vật hoang dã. Ngoài ra, một số động vật nuôi trong thời kỳ ủ bệnh dại đã được nhập khẩu từ những vùng trên thế giới mà bệnh dại ở chó vẫn còn lưu hành 27,28.

Công tác giám sát bệnh dại tại Hoa Kỳ đã xác định được bốn ổ chứa động vật chính: dơi, gấu mèo, chồn hôi và cáo (hình 1) 18,29-32. Dựa trên đặc điểm di truyền của biến thể virus gây bệnh, dơi là nguồn lây nhiễm hàng đầu gây bệnh dại ở người. Từ năm 1980 đến 2021, các biến thể virus dại từ dơi chiếm 53 trên tổng số 61 trường hợp (87%) nhiễm dại nội địa ở người (không bao gồm các trường hợp lây truyền qua ghép mô hoặc cơ quan) 15,16,33,34.

Trong một đánh giá hồi cứu trên 41 trường hợp bệnh dại ở người tại Hoa Kỳ liên quan đến biến thể virus từ dơi:

• 17% có tiền sử bị dơi cắn;
• 41% có tiếp xúc vật lý không được bảo vệ (hoặc có khả năng không bảo vệ) với dơi;
• 5% có dơi trong nhà nhưng không rõ tiếp xúc 35;
• 37% không rõ loại phơi nhiễm do tình trạng lâm sàng khiến bệnh nhân không thể trả lời phỏng vấn (vì sự lây truyền virus dại đòi hỏi phải tiếp xúc trực tiếp với nước bọt nhiễm virus, nên “không rõ” tương đương với “không được báo cáo”).

Mặc dù các loài gặm nhấm nhỏ như chuột nhảy, sóc đất, chuột lang, sóc, chuột cống, chuột nhắt và thỏ có khả năng nhiễm bệnh, nhưng bệnh dại cực kỳ hiếm gặp ở những loài này 30,36,37. Thông tin chi tiết hơn về dịch tễ học bệnh dại ở động vật được trình bày ở phần khác. (Xem “Chỉ định dự phòng bệnh dại sau phơi nhiễm”).

Ghép mô hoặc cơ quan

Sự lây truyền virus dại có thể xảy ra thông qua việc ghép mô hoặc cơ quan từ những người hiến tặng mắc bệnh dại nhưng chưa được chẩn đoán tại thời điểm lấy mô 22,38-42. Ví dụ, viêm não đã khởi phát ở bốn bệnh nhân nhận thận, một đoạn động mạch và gan từ cùng một người hiến tạng tử vong vì viêm não mà không rõ nguyên nhân tại thời điểm đó 38.

Kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch và nhuộm kháng thể huỳnh quang trực tiếp mô não cho thấy sự hiện diện của virus dại và các thể bao hàm virus trong bào tương (hình 1). Kháng thể kháng virus dại được tìm thấy ở ba trong số bốn người nhận tạng và ở người hiến tạng, người sau này được xác định là từng có tiền sử bị dơi cắn.

Việc dự phòng trước và sau phơi nhiễm dường như giúp giảm nguy cơ nhiễm bệnh, như minh họa trong các trường hợp sau:

• Trong một chuỗi các ca bệnh dại liên quan đến ghép tạng đặc từ người hiến nhiễm bệnh, tất cả những người nhận tạng đều tử vong, ngoại trừ một trường hợp có tiền sử tiêm phòng dại trước đó 22. Trong quá trình điều tra, hai bệnh nhân khác nhận ghép giác mạc đã được tiêm phòng dại và duy trì tình trạng sức khỏe tốt.
• Năm 2013, một bệnh nhân ghép thận tử vong do virus dại sau 18 tháng ghép tạng 39. Ba bệnh nhân ghép tạng khác không có triệu chứng tại thời điểm đó và được điều trị dự phòng sau phơi nhiễm; cả ba đều sống sót.
• Năm 2015, hai bệnh nhân ghép thận từ một người hiến tạng tử vong do bệnh lý giống bệnh dại đã xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh dại sau 42 và 48 ngày ghép 43. Ngược lại, hai người nhận giác mạc được điều trị dự phòng sau phơi nhiễm vẫn khỏe mạnh trong ít nhất tám tháng.

Thông tin chi tiết hơn về việc sử dụng dự phòng bệnh dại có thể tìm thấy ở phần khác. (Xem “Globulin miễn dịch và vaccine phòng dại”.)

THỜI KỲ Ủ BỆNH

Thời gian ủ bệnh trung bình của bệnh dại là từ một đến ba tháng, nhưng có thể dao động từ vài ngày đến nhiều năm sau khi phơi nhiễm 12,15,44-46. Trong một loạt 32 bệnh nhân mắc bệnh dại sau khi bị động vật cắn xác định, thời gian ủ bệnh trung vị là 85 ngày (dao động từ 53 đến 150 ngày) 15. Trong một trường hợp khác, bệnh dại ở người được cho là do phơi nhiễm với một con chó dại ở Brazil tám năm trước đó; giả thuyết đặt ra là do nhiễm trùng tiềm tàng và/hoặc sự nhân lên chậm của virus 45,47.

Ở những bệnh nhân ghép tạng, khoảng thời gian từ khi ghép cơ quan nhiễm bệnh đến khi xuất hiện triệu chứng ở người nhận có thể thay đổi. Theo một báo cáo, viêm não khởi phát ở bốn người nhận trong vòng 30 ngày sau khi ghép 38. Trong một trường hợp khác, khi bệnh dại lây truyền từ người hiến sang người nhận, bệnh nhân đã tử vong sau 18 tháng ghép tạng 39.

Thời gian ủ bệnh ngắn hơn ở những bệnh nhân phơi nhiễm tại các vùng giàu dây thần kinh (ví dụ: vùng mặt so với các chi). Thời gian ủ bệnh kéo dài hơn có thể liên quan đến việc dự phòng bệnh dại không đầy đủ, hoặc có thể bị nhầm lẫn khi thực tế tình trạng nhiễm trùng là do một lần phơi nhiễm gần đây hơn nhưng không được xác định 48.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Một khi bệnh nhân đã xuất hiện các dấu hiệu lâm sàng, bệnh dại thường dẫn đến bệnh não tiến triển và tử vong, trừ một số trường hợp ngoại lệ hiếm gặp 47,49,50. (Xem “Điều trị bệnh dại”.)

Triệu chứng khởi phát

Trong giai đoạn khởi phát, bệnh dại thường ít được nghi ngờ do khởi đầu bằng các triệu chứng không điển hình như sốt nhẹ, ớn lạnh, mệt mỏi, đau cơ, yếu cơ, kiệt sức, chán ăn, đau họng, buồn nôn, nôn, đau đầu và đôi khi là sợ ánh sáng. Giai đoạn này kéo dài từ vài ngày đến một tuần 8.

Cảm giác dị cảm lan dần từ vị trí vết thương về phía trung tâm là dấu hiệu gợi ý nhiễm virus dại 51. Bệnh nhân có thể mô tả nhiều dạng rối loạn cảm giác khác nhau, bao gồm đau, nhạy cảm khi chạm, tê rần, ngứa, nóng rát, cảm giác nhiệt bất thường tại chỗ hoặc tê bì tại vị trí vết thương 52. Ngoài ra, hiện tượng phù cơ khi gõ (percussion myoedema – cơ gồ lên khi gõ) có thể xuất hiện trong giai đoạn khởi phát và kéo dài suốt quá trình diễn tiến của bệnh 53.

Biểu hiện lâm sàng của bệnh dại

Bệnh có thể diễn tiến theo hai thể chính: thể viêm não (ở động vật gọi là thể “dại cuồng”) hoặc thể liệt (ở động vật gọi là thể “dại câm”); cả hai thể này đều xuất hiện sau các triệu chứng khởi phát nêu trên. Ở người, thể viêm não phổ biến hơn (chiếm 80% trường hợp) 54.

Đôi khi, một số trường hợp không điển hình đã được ghi nhận, đặc biệt là trong các ca nhiễm dại do dơi 8. Các đặc điểm không điển hình bao gồm khiếm khuyết cảm giác hoặc vận động, các cử động múa vờn (choreiform movements) ở chi bị cắn trong giai đoạn khởi phát, các dấu hiệu tổn thương thân não khu trú, liệt dây thần kinh sọ, giật cơ (myoclonus) và co giật 8,50.

Bệnh dại thể viêm não

Biểu hiện điển hình của bệnh dại thể viêm não bao gồm sốt, sợ nước, co thắt thanh quản và tăng hoạt, sau đó tiến triển thành liệt, hôn mê và tử vong 54. Các triệu chứng và dấu hiệu điển hình của thể bệnh này bao gồm 52,54:

Sợ nước là đặc điểm lâm sàng điển hình nhất của bệnh dại, xuất hiện ở 33 đến 50% bệnh nhân 52,54,55. Sau những cảm giác khó chịu ban đầu ở họng hoặc khó nuốt, bệnh nhân phát triển nỗi sợ nước cực độ do các cơn co thắt cơ thanh quản không tự chủ khi cố gắng uống nước. Ở giai đoạn muộn của bệnh, thậm chí chỉ cần nhìn thấy hoặc nghe nhắc đến nước cũng có thể khởi phát các cơn co thắt không tự chủ.

Sợ gió cũng là một triệu chứng đặc hiệu của bệnh dại, mặc dù ít gặp hơn sợ nước (khoảng 9% trong một chuỗi nghiên cứu) 56. Các cơn co thắt thanh quản bị kích thích bởi luồng gió và có thể kéo dài khoảng 5 đến 15 giây. Các cơn co thắt gây đau khi hít vào của cơ hoành và các cơ hô hấp phụ có thể dẫn đến hít sặc, ho, nghẹt thở, nôn và nấc; khi trở nên nghiêm trọng sẽ gây ngạt và ngưng hô hấp 8,12.

Các cơ mặt có thể co thắt dẫn đến biểu cảm nhăn mặt; vùng cổ và lưng có thể ưỡn ra sau kèm theo co cứng cơ (được gọi là tư thế uốn ván – opisthotonos).

Mất ổn định hệ tự chủ được ghi nhận ở khoảng 25% bệnh nhân 55. Các dấu hiệu tăng hoạt hệ tự chủ bao gồm tiết nhiều nước bọt, chảy nước mắt, vã mồ hôi, “nổi da gà” và giãn đồng tử. Tình trạng sốt cao xen kẽ với hạ thân nhiệt cũng đã được mô tả. Nhịp tim nhanh và loạn nhịp tim thường gặp, có thể liên quan đến viêm cơ tim do tổn thương trực tiếp từ virus 57.

Bệnh nhân có thể xuất hiện nói khó, khó nuốt, hoặc than phiền về song thị hoặc chóng mặt. Tình trạng khó nuốt được báo cáo trong khoảng một nửa số trường hợp trong một chuỗi nghiên cứu hồi cứu 55.

Kích động và hung hăng cũng thường gặp (khoảng 50% bệnh nhân) 55. Tùy từng thời điểm, bệnh nhân có thể biểu hiện các triệu chứng tăng thức tỉnh hoặc tăng kích thích toàn thể đi kèm với mất định hướng, tri giác dao động, bồn chồn, kích động, và ảo giác thị giác hoặc thính giác. Bệnh nhân có thể trở nên hung hăng và cuồng loạn, sau đó là những giai đoạn bình lặng.

Khám thực thể ghi nhận những thay đổi về trạng thái tâm thần, tăng trương lực cơ và tăng phản xạ gân xương kèm theo phản xạ plantar duỗi và rung giật bó cơ. Có thể có dấu hiệu cứng gáy. Khi bệnh nhân tiến triển vào hôn mê, thường ghi nhận tình trạng liệt mềm kèm theo mất phản xạ toàn thân. Bệnh nhân thường tử vong do suy hô hấp và sụp đổ tuần hoàn.

Bệnh dại thể liệt

Ít hơn 20% bệnh nhân dại biểu hiện tình trạng liệt hướng lên, có thể gây nhầm lẫn với hội chứng Guillain-Barré. Những bệnh nhân này ít có biểu hiện tổn thương não cho đến giai đoạn muộn của bệnh (Xem “Hội chứng Guillain-Barré ở người lớn: Cơ chế bệnh sinh, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”).

Sau các triệu chứng tiền triệu mô tả ở trên, bệnh nhân phát triển tình trạng liệt mềm. Liệt thường biểu hiện rõ nhất ở chi bị cắn, sau đó lan rộng đối xứng hoặc không đối xứng. Khám thực thể ghi nhận hiện tượng rung giật bó cơ; mất phản xạ gân xương sâu và phản xạ plantar.

Bệnh nhân có thể than phiền về đau đầu và đau ở các cơ bị ảnh hưởng kèm theo rối loạn cảm giác nhẹ. Cứng gáy và liệt dây thần kinh sọ đôi khi được ghi nhận, trong khi triệu chứng sợ nước thường không xuất hiện.

Khi tình trạng liệt lan lên trên, bệnh nhân sẽ khởi phát liệt hai chi dưới nặng kèm theo mất trương lực cơ thắt, sau đó là liệt các cơ nuốt và cơ hô hấp, dẫn đến tử vong.

Biến chứng

Hầu hết bệnh nhân dại tử vong trong vòng hai tuần sau khi rơi vào trạng thái hôn mê, mặc dù có những trường hợp kéo dài hơn khi được hỗ trợ chăm sóc đặc biệt 22. Ngoài ra, một vài trường hợp sống sót sau khi khởi phát bệnh dại lâm sàng đã được ghi nhận từ năm 2004 (Xem “Điều trị bệnh dại”).

Bệnh nhân thường tử vong do các biến chứng như ngạt thở và ngừng hô hấp thứ phát sau co thắt cơ hoặc co giật toàn thể không kiểm soát trong thể dại viêm não, hoặc liệt hô hấp trong thể dại liệt 58.

Các rối loạn nhịp trên thất, block nhĩ thất, nhịp xoang chậm và ngừng xoang với những thay đổi không đặc hiệu của đoạn ST và sóng T, bao gồm cả nhồi máu cơ tim ST chênh lên 59, đều đã được báo cáo. Khi khám nghiệm tử thi, tình trạng viêm cơ tim đã được ghi nhận với bằng chứng về sự xâm nhập của virus và thâm nhiễm tế bào lympho.

Việc quản lý bệnh dại được thảo luận ở phần khác (Xem “Điều trị bệnh dại”).

Kết quả xét nghiệm

Các xét nghiệm thường quy thường không đặc hiệu. Tình trạng tăng bạch cầu ngoại vi thường được ghi nhận. Khi có một nhóm các đặc điểm lâm sàng gợi ý viêm màng não hoặc viêm não, chọc dò thắt lưng thường cho thấy tăng bạch cầu lympho (trung bình 60 tế bào/µL) 55. Protein dịch não tủy đặc trưng là tăng, nhưng thường dưới 100 mg/dL, với nồng độ glucose bình thường. Dịch não tủy xuất huyết không phải là đặc điểm điển hình của bệnh dại.

Chẩn đoán hình ảnh

Hình ảnh CT thường bình thường trong giai đoạn đầu của bệnh. Ở giai đoạn muộn, có thể thấy phù não. Hình ảnh MRI có thể cho thấy các vùng tăng tín hiệu T2 ở hồi hải mã, vùng dưới đồi và thân não 60.

CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán bệnh dại đòi hỏi việc khai thác bệnh sử kỹ lưỡng và chỉ số nghi ngờ cao 61. Tình trạng dị cảm xung quanh vị trí vết cắn của động vật là dấu hiệu gợi ý bệnh dại. Trước khi tử vong, chẩn đoán có thể được xác định bằng phương pháp nhuộm huỳnh quang đặc hiệu virus trên mẫu sinh thiết da vùng gáy, phân lập virus từ nước bọt hoặc phát hiện kháng thể kháng dại trong huyết thanh hoặc dịch não tủy (CSF). Việc đánh giá lâm sàng cũng tập trung vào việc loại trừ các bệnh lý phổ biến hơn và thường có khả năng điều trị tốt hơn (ví dụ: viêm não do virus herpes simplex) (sơ đồ 1) 44. (Xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ dưới đây).

Thông tin bổ sung về chẩn đoán bệnh dại có thể được truy cập tại trang web của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC) và thông qua tham vấn với các cơ quan y tế địa phương hoặc tiểu bang.

Chẩn đoán lâm sàng

Cần xem xét bệnh dại trong chẩn đoán phân biệt đối với bệnh nhân có biểu hiện viêm não tiến triển cấp tính, bất kể có tiền sử động vật cắn hay tiếp xúc với nguồn lây hay không. Nghi ngờ bệnh dại thể viêm não khi bệnh nhân xuất hiện triệu chứng sợ nước và sợ gió. (Xem ‘Biểu hiện lâm sàng’ ở trên và ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở dưới.)

Khi chẩn đoán bệnh dại trên bệnh nhân viêm não, lâm sàng cần đánh giá khả năng nhiễm bệnh. Ví dụ, tại các quốc gia có nguồn lực hạn chế, việc chẩn đoán lâm sàng bệnh dại thường khá rõ ràng khi một bệnh nhân chưa được tiêm phòng nhập viện sau khi động vật nghi dại hoặc xác định dại cắn.

Ngược lại, các ca bệnh dại lâm sàng rất hiếm gặp tại Hoa Kỳ. Trong trường hợp không có tiền sử tiếp xúc rõ ràng với nguồn dại, cần ưu tiên xem xét các nguyên nhân phổ biến hơn (xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới). Tuy nhiên, điều quan trọng là phải cân nhắc đến bệnh dại khi nguyên nhân gây viêm não chưa được xác định rõ ràng để tránh chậm trễ trong chẩn đoán, vì một số bệnh nhân có thể tiếp xúc mà không biết (ví dụ: tiếp xúc với dơi) hoặc không nhận thức được nguy cơ và không được điều trị dự phòng sau phơi nhiễm 62. Trong số 52 ca bệnh dại ở người được báo cáo tại Hoa Kỳ từ năm 1990 đến 2006, có khoảng 50% được chẩn đoán sau khi tử vong 30.

Chẩn đoán cận lâm sàng

Tiếp cận chung – Chẩn đoán bệnh dại trước tử vong đòi hỏi phải thu thập nhiều loại bệnh phẩm (ví dụ: nước bọt, da, huyết thanh, dịch não tủy) và thực hiện nhiều phương pháp xét nghiệm, do độ nhạy của bất kỳ xét nghiệm đơn lẻ nào cũng đều hạn chế. Chẳng hạn, nồng độ kháng thể trong huyết thanh có thể không xuất hiện cho đến vài ngày sau khi khởi phát các dấu hiệu lâm sàng và xuất hiện muộn hơn trong dịch não tủy 15. Tuy nhiên, độ nhạy khi phối hợp các xét nghiệm trên cả bốn loại bệnh phẩm có thể đạt xấp xỉ 100%, tùy thuộc vào chất lượng bệnh phẩm, thời điểm thu thập và chuyên môn chẩn đoán.

Độ chính xác của việc xét nghiệm các bệnh phẩm sinh học trong chẩn đoán bệnh dại đã được đánh giá trong một nghiên cứu dọc tiến cứu trên 51 bệnh nhân viêm não tại Madagascar, Campuchia và Pháp 63. Tổng cộng 425 mẫu (bao gồm nước bọt, nước tiểu, huyết thanh và sinh thiết da) đã được thu thập trong quá trình nhập viện cấp cứu hoặc sau khi tử vong. Kết quả cho thấy xét nghiệm PCR mẫu sinh thiết da vùng gáy có độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhất (lần lượt là 98% và 98,3%), tiếp theo là xét nghiệm PCR nước bọt (lần lượt là 63,2% và 70,2%). Độ nhạy của mẫu nước bọt tăng lên 100% khi xét nghiệm ít nhất ba mẫu. Trong khi đó, độ nhạy chung của mẫu nước tiểu và huyết thanh là rất thấp.

Lưu ý khi xét nghiệm kháng thể – Việc phiên giải nồng độ kháng thể kháng dại sẽ tùy thuộc vào loại bệnh phẩm cụ thể và tiền sử tiêm phòng.

Trong hầu hết các trường hợp, nếu bệnh nhân chưa được tiêm vaccine hoặc dùng globulin miễn dịch, sự hiện diện của kháng thể kháng virus dại trong huyết thanh gợi ý tình trạng nhiễm bệnh. Tuy nhiên, một bệnh nhân đã từng tiêm phòng hoặc mới được dùng globulin miễn dịch cũng có thể có kháng thể dại trong huyết thanh. Đối với bệnh nhân đã tiêm phòng, có thể thu thập mẫu thứ hai sau vài ngày để theo dõi xem nồng độ kháng thể có tăng lên hay không, mặc dù việc xét nghiệm huyết thanh đơn thuần không được khuyến cáo như một công cụ chẩn đoán 7.

Sự hiện diện của kháng thể virus trong mẫu dịch não tủy, bất kể tiền sử tiêm phòng, đều gợi ý tình trạng nhiễm bệnh.

Thu thập bệnh phẩm

Tại Hoa Kỳ, việc thu thập bệnh phẩm để chẩn đoán bệnh dại chỉ được thực hiện sau khi đã tham vấn với sở y tế tiểu bang hoặc địa phương. Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC) đảm bảo mỗi tiểu bang đều có một chuyên gia phụ trách; thông tin chi tiết có tại Danh bạ CDC về xét nghiệm bệnh dại. Nếu sau khi tham vấn, việc thu thập mẫu được xác định là cần thiết, bệnh phẩm phải được thu thập, cấp đông và bảo quản ở -80°C. Việc vận chuyển bệnh phẩm đến Phòng xét nghiệm Bệnh dại tại CDC phải được phối hợp với sở y tế tiểu bang hoặc do cơ quan này điều phối. Bệnh phẩm phải được gửi bằng đá khô thông qua dịch vụ chuyển phát hỏa tốc trong ngày.

Việc thu thập bệnh phẩm ngoài Hoa Kỳ cần tuân thủ các quy định tại địa phương. Theo hướng dẫn của WHO, các dịch sinh học như nước bọt, dịch não tủy (CSF), nước mắt, huyết thanh và các mẫu mô nên được bảo quản ở -20°C 13. Đối với xét nghiệm sau tử vong, mô não cần được bảo quản lạnh hoặc cấp đông cho đến khi xét nghiệm; trong trường hợp cần thiết, mẫu có thể được bảo quản trong dung dịch glycerin-muối sinh lý nồng độ 50%. Các mẫu bảo quản theo cách này phải được rửa sạch glycerin trước khi tiến hành xét nghiệm.

Tất cả bệnh phẩm phải được xem là có khả năng gây nhiễm, do đó cần được xử lý và đóng gói vận chuyển một cách thận trọng. Chi tiết cụ thể có thể tìm thấy trên website của CDC đối với các khu vực tại Hoa Kỳ. Đối với các khu vực ngoài Hoa Kỳ, bệnh phẩm phải được vận chuyển theo các quy định quốc gia và quốc tế. WHO cung cấp thông tin về đóng gói và vận chuyển các chất gây nhiễm trong tài liệu Hội chẩn Chuyên gia về Bệnh dại năm 2018 13 (bắt đầu từ trang 23) trên trang web của họ.

Các mẫu bệnh phẩm và xét nghiệm sau đây cần được thu thập để xét nghiệm tại Hoa Kỳ:

• Nước bọt: Mẫu nước bọt cần được thu thập và cho vào các ống nghiệm vô trùng nhỏ, đậy kín. Các xét nghiệm bao gồm PCR để phát hiện RNA virus và nuôi cấy phân lập virus.
• Sinh thiết da: Lấy một mẫu da toàn độ dày (đường kính khoảng 5 đến 6 mm) từ vùng sau gáy, tại đường chân tóc. Mẫu phải chứa ít nhất 10 nang lông (nơi chứa các dây thần kinh ngoại biên ở đáy nang). Bệnh phẩm được đặt trên một miếng gạc vô trùng thấm nước cất vô trùng (không ngâm trong dung dịch pha loãng hoặc môi trường vận chuyển) và đặt trong hộp kín. Các xét nghiệm bao gồm PCR và nhuộm huỳnh quang miễn dịch để tìm kháng nguyên virus.
• Huyết thanh và dịch não tủy: Thu thập tối thiểu 0,5 mL huyết thanh và dịch não tủy để xét nghiệm. Nếu bệnh nhân đã được tiêm phòng, cần thu thập mẫu huyết thanh thứ hai sau vài ngày để theo dõi sự gia tăng hiệu giá kháng thể 7. Các xét nghiệm kháng thể bệnh dại bao gồm huỳnh quang miễn dịch gián tiếp và xét nghiệm trung hòa virus.

Thông tin về các mẫu bệnh phẩm theo khuyến cáo của WHO có thể tìm thấy trên trang web của tổ chức này 13.

Xét nghiệm sau tử vong

Xét nghiệm sau tử vong bao gồm việc kiểm tra trực tiếp thân não và các mô thần kinh khác, sử dụng phương pháp nhuộm huỳnh quang miễn dịch để tìm kháng nguyên virus. Có thể quan sát thấy tình trạng viêm đơn nhân với các kháng nguyên virus dại phân bố lan tỏa 51.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Giai đoạn khởi phát không điển hình dễ bị nhầm lẫn với nhiều bệnh lý khác, chẳng hạn như nhiễm siêu vi không đặc hiệu, bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết hoặc viêm màng não. Việc chẩn đoán phụ thuộc vào việc bệnh nhân có tiến triển các triệu chứng gợi ý thể viêm não hoặc thể liệt của bệnh dại hay không, và sẽ dễ dàng hơn nếu có tiền sử tiếp xúc với nguồn bệnh. (Xem thêm ‘Dịch tễ học’ ở trên.)

Đối với những bệnh nhân có nhóm triệu chứng và dấu hiệu của viêm não, cần loại trừ các nguyên nhân nhiễm trùng phổ biến hơn (ví dụ: virus herpes simplex, virus West Nile) và các rối loạn không do nhiễm trùng khác (ví dụ: viêm mạch hệ thần kinh trung ương, bệnh não do độc chất hoặc chuyển hóa, viêm não tự miễn) (sơ đồ 1) 44. Một nghiên cứu so sánh giữa bệnh nhân xác định mắc bệnh dại với những bệnh nhân viêm não thể khác cho thấy, bệnh dại có các đặc điểm phân biệt là tình trạng sợ nước, sợ gió, nuốt khó, đau khu trú, yếu cơ hoặc dị cảm 55. (Xem thêm “Viêm não do virus herpes simplex type 1”, phần ‘Đặc điểm lâm sàng’ và “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán nhiễm virus West Nile”.)

Các nguyên nhân khác gây cứng cơ tương tự như trong bệnh dại bao gồm uốn ván, loạn trương lực cơ do phenothiazine và ngộ độc strychnine. Mặc dù bệnh nhân sảng rượu (delirium tremens) có thể có biểu hiện kích động, ảo giác và run, nhưng họ không có tình trạng sợ nước hay sợ gió.

Thể liệt của bệnh dại dễ nhầm lẫn với hội chứng Guillain-Barré, bệnh bại liệt, nhiễm virus West Nile và viêm tủy ngang cấp tính. Bệnh nhân bại liệt không có rối loạn cảm giác và sốt thường không kéo dài sau khi khởi phát liệt. Ngoài ra, cũng cần xem xét các bệnh đa dây thần kinh cấp tính khác, rối loạn khớp nối thần kinh – cơ và các tổn thương ảnh hưởng đến tủy sống. (Xem thêm “Bệnh bại liệt và hội chứng hậu bại liệt” và “Hội chứng Guillain-Barré ở người trưởng thành: Cơ chế bệnh sinh, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán”.)

ĐIỀU TRỊ VÀ PHÒNG BỆNH

Nhìn chung, bệnh dại hiện chưa có phương pháp điều trị hiệu quả, do đó nỗ lực chính cần tập trung vào công tác phòng bệnh. Các nội dung chi tiết về phòng ngừa và điều trị bệnh dại được trình bày ở các phần khác. (Xem thêm “Điều trị bệnh dại”, “Chỉ định dự phòng bệnh dại sau phơi nhiễm” và “Vaccine và globulin miễn dịch phòng bệnh dại”.)