TÓM TẮT
Điều hòa trục sinh sản – Trục sinh sản được điều khiển bắt nguồn từ vùng dưới đồi thông qua việc giải phóng định kỳ theo nhịp xung hormone giải phóng gonadotropin (GnRH). Đáp ứng với GnRH, tuyến yên bài tiết các xung gonadotropin gồm hormone luteinizing (LH) và hormone kích thích nang trứng (FSH) vào máu. Những hormone này sau đó kích thích tuyến sinh dục sản xuất nhiều loại hormone như estradiol, progesterone, inhibin và testosterone, đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa sinh sản.
Điều kiện để bài tiết GnRH từ vùng dưới đồi và đáp ứng của tuyến yên – Để vùng dưới đồi bài tiết GnRH và tuyến yên đáp ứng bình thường, cần các yếu tố sau:
- Các neuron GnRH phải nằm đúng vị trí; sự di cư của các neuron bài tiết GnRH diễn ra trong giai đoạn phôi thai. Các neuron này di cư vào hành khứu và dải khứu trước khi tiếp tục di chuyển đến vùng dưới đồi trung gian đáy (mediobasal hypothalamus) tại vùng tiền thị và nhân cung. (Xem ‘Di cư phôi thai’ ở dưới.)
- Sự bài tiết GnRH phải diễn ra theo nhịp xung để đáp ứng với các tín hiệu thần kinh nội tiết và steroid sinh dục (hình 1). Có một bộ tạo xung (pulse generator) giúp phối hợp bài tiết GnRH thành từng đợt riêng biệt, ngẫu nhiên nhưng đều đặn. (Xem ‘Bài tiết GnRH theo nhịp xung’ ở dưới.)
- Tuyến yên có yêu cầu tuyệt đối là GnRH phải được bài tiết theo nhịp xung thì mới có thể tiết ra LH và FSH (dạng sóng 1). Việc sử dụng GnRH liên tục thay vì theo nhịp xung sẽ dẫn đến tình trạng mất nhạy cảm của tuyến yên (hình 1). Quan sát này là cơ sở cho việc sử dụng lâm sàng các chất đồng vận GnRH (GnRH agonists) nhằm ức chế bài tiết gonadotropin và steroid sinh dục trong nhiều bệnh lý như dậy thì sớm, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú, u xơ tử cung và lạc nội mạc tử cung. (Xem ‘Đáp ứng gonadotropin theo nhịp xung’ ở dưới.)
TỔNG QUAN
Sự điều khiển trục sinh sản bắt nguồn từ vùng dưới đồi với việc bài tiết hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) theo từng nhịp (pulsatile). Đáp ứng với GnRH, tuyến yên sẽ tiết các xung hormone gonadotropin gồm hormone hoàng thể hóa (LH) và hormone kích thích nang trứng (FSH) vào máu. Các hormone này sau đó kích thích tuyến sinh dục sản xuất nhiều loại hormone khác nhau bao gồm estradiol, progesterone, inhibin và testosterone, đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa chức năng sinh sản.
SỰ BÀI TIẾT GNRH
Để quá trình bài tiết và đáp ứng với GnRH diễn ra bình thường, cần có sự phối hợp của nhiều yếu tố: các neuron bài tiết phải di cư đúng lộ trình đến vị trí đích trong quá trình phát triển phôi, đồng thời việc bài tiết phải diễn ra theo nhịp dưới tác động của các tín hiệu thần kinh nội tiết và steroid sinh dục.
Di cư phôi thai
GnRH được tiết ra từ một số ít các neuron vùng dưới đồi. Trong phôi thai, các neuron này dường như xuất phát từ một cụm tế bào biểu mô ở màng khứu giác nằm ngoài hệ thần kinh trung ương. Tuy nhiên, các bằng chứng trên cá ngựa vằn cho thấy các neuron này xuất phát từ màng tuyến yên trước và mào thần kinh sọ, sau đó liên kết tạm thời với màng khứu giác 1-3. Bất kể nguồn gốc từ đâu, các tế bào phôi ở vùng khứu giác đều có khả năng đáp ứng với các kích thích mùi và bài tiết GnRH 4. Sau đó, các neuron này di cư vào hành khứu và dải khứu trước khi tiếp tục di chuyển đến vùng dưới đồi trung gian-đáy, cụ thể là vùng tiền thị giác và nhân cung.
Di cư là đặc điểm thiết yếu trong quá trình phát triển của các neuron GnRH, điều này đã được chứng minh qua các nghiên cứu cấy ghép mô vùng dưới đồi phôi thai chứa neuron GnRH vào sàn não thất ba của chuột thiếu hụt GnRH (chuột hpg). Kết quả cho thấy các neuron GnRH đã di cư đến đúng vị trí ở vùng dưới đồi và gửi các sợi trục đến lồi giữa 5.
Vai trò then chốt của quá trình di cư cũng được xác nhận trên người thông qua nghiên cứu một thai nhi bị sảy thai mắc hội chứng Kallmann 6. Thai nhi này có cùng đột biến mất đoạn nhiễm sắc thể X như người anh trai sống sót thiếu hụt GnRH. Kết quả khám giải phẫu bệnh thần kinh cho thấy các neuron GnRH bị dừng lại tại màng sàng của xoang sàng, trong khi ở thai nhi bình thường, các neuron này lẽ ra đã di cư đến vùng dưới đồi. Những quan sát này đã giúp phát hiện ra anosmin-1 (protein mã hóa bởi gene KAL1 gây ra hội chứng Kallmann liên kết X) đóng vai trò trong quá trình di cư của neuron GnRH 7.
Thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 1 (FGFR1) cũng tham gia vào quá trình di cư của neuron GnRH; các đột biến ở FGFR1 và phối tử FGF8 của nó có liên quan đến hội chứng Kallmann 8-10. Sự liên kết giữa các neuron GnRH với hành khứu và dải khứu được cho là lý giải cho tỷ lệ mất khứu giác cao ở bệnh nhân thiếu hụt GnRH 11,12. Các đột biến gene khác gây thiếu hụt GnRH được xem xét chi tiết trong một phần riêng (Xem “Thiếu hụt hormone giải phóng gonadotropin đơn độc (suy tuyến sinh dục giảm GnRH vô căn)”).
Bài tiết GnRH theo nhịp xung
Để kích thích giải phóng gonadotropin một cách hiệu quả, các neuron GnRH cần được phân bố đúng vị trí và phải bài tiết theo nhịp xung (dạng sóng 1). Một số sợi trục của neuron GnRH kết thúc tại thân tế bào của các neuron GnRH khác, gợi ý về một cơ chế điều phối kiểm soát tính xung nhịp 13. Ngoài ra, các neuron GnRH bất tử hóa in vitro vẫn tiếp tục giải phóng GnRH theo nhịp xung, cho thấy sự tồn tại của một bộ tạo xung nội tại trong vùng dưới đồi 14.
Sự giải phóng GnRH theo nhịp xung thích hợp sẽ kích thích bài tiết hormone hoàng thể hóa (LH) và hormone kích thích nang trứng (FSH). Ngược lại, mô hình giải phóng LH và FSH sẽ thúc đẩy tuyến sinh dục sản xuất các hormone steroid, bao gồm estradiol, progesterone, testosterone, androstenedione và các yếu tố khác như các hormone protein inhibin và activin.
ĐIỀU HÒA GNRH
Việc kiểm soát giải phóng GnRH diễn ra rất phức tạp. Có vẻ như tồn tại một bộ tạo xung giúp điều phối sự bài tiết GnRH thành từng đợt riêng biệt, ngẫu nhiên nhưng đều đặn. Nhiều chất dẫn truyền thần kinh và neurohormone được cho là đóng vai trò trong việc kiểm soát bài tiết GnRH, bao gồm catecholamine, opiate, neuropeptide Y, galanin, hormone giải phóng corticotropin, kisspeptin, neurokinin B, dynorphin, prolactin cũng như các steroid sinh dục.
Các neuron GnRH nhận tín hiệu từ các neuron bổ trợ giải phóng neuropeptide và tác động thông qua các thụ thể tương ứng, bao gồm KISS1, KISS1R, TAC3 và TACR3 15. Các neuron GnRH nhận tín hiệu từ kisspeptin thông qua thụ thể KISS1 16,17, từ đó kích thích giải phóng GnRH ở cả nam và nữ 17,18. Neurokinin B, được mã hóa bởi gene TAC3, cũng cần thiết cho việc kích thích GnRH 19. Các thử nghiệm ức chế cho thấy chất này có tác dụng kích thích giải phóng LH mạnh hơn so với FSH, và do đó có thể ảnh hưởng đến tần số xung 17. Tác dụng của GnRH còn phụ thuộc vào khả năng tổng hợp GnRH và sự hiện diện của thụ thể GnRH còn nguyên vẹn 17. Các đột biến trong gene mã hóa những protein này gây ra tình trạng suy sinh dục giảm gonadotropin đơn thuần 2.
Steroid sinh dục có tác dụng điều hòa ngược (feedback) cả dương tính và âm tính lên tần số xung GnRH. Cơ chế chính xác của quá trình này hiện vẫn chưa được hiểu rõ. Việc xác định các thụ thể steroid sinh dục trong các neuron bài tiết GnRH ở vùng dưới đồi gặp nhiều khó khăn 20,21 và sự tồn tại của chúng vẫn còn gây tranh cãi. Tuy nhiên, các thụ thể estrogen đã được tìm thấy trong các tế bào lân cận tại vùng dưới đồi. Các tế bào thần kinh đệm sở hữu các thụ thể hormone steroid và có khả năng tham gia mật thiết vào việc truyền tín hiệu điều hòa ngược của steroid sinh dục (cùng các tín hiệu khác) đến các neuron GnRH 22.
Đáp ứng xung của gonadotropin
Tần số và biên độ của các xung LH là yếu tố then chốt trong sự phát triển và duy trì chức năng sinh sản bình thường. Ngược lại, sự rối loạn mô hình xung này có liên quan đến nhiều bệnh lý sinh sản ở người. Do đó, để hiểu rõ sinh lý bệnh của các rối loạn sinh sản, cần phải đánh giá tính chất xung của sự bài tiết GnRH.
Vì vùng dưới đồi và hệ thống mạch cửa không thể tiếp cận an toàn trên cơ thể người, nên không thể lấy mẫu GnRH trực tiếp. Thêm vào đó, việc đo nồng độ GnRH trong tuần hoàn ngoại vi không phản ánh chính xác sự bài tiết do thời gian bán hủy rất ngắn, chỉ từ 2 đến 4 phút 23. Vì vậy, nồng độ LH trong huyết thanh được sử dụng làm dấu ấn thay thế để đánh giá sự bài tiết GnRH từ vùng dưới đồi.
Mỗi xung LH đo được trong máu ngoại vi tương ứng với một xung GnRH từ vùng dưới đồi đổ vào hệ thống mạch cửa theo tỷ lệ một-một (dạng sóng 1) 24. Ví dụ, những người thiếu hụt GnRH không ghi nhận được các xung LH trong máu ngoại vi; tuy nhiên, họ sẽ đáp ứng với GnRH ngoại sinh bằng một xung LH cho mỗi xung GnRH được tiêm vào 25. Việc điều trị bằng các xung GnRH kéo dài ở những bệnh nhân này có thể giúp phát triển dậy thì bình thường và đem lại khả năng thụ thai. Mặc dù FSH được giải phóng cùng lúc với LH, nhưng các xung FSH khó phát hiện hơn nhiều do thời gian bán hủy của FSH dài hơn khoảng thời gian giữa hai xung GnRH.
Sự cần thiết của các xung GnRH trong việc kích thích các tế bào hướng sinh dục của tuyến yên bài tiết FSH và LH đã được chứng minh thông qua việc lấy mẫu máu thường xuyên trong nhiều mô hình thực nghiệm 26,27 và thông qua việc sử dụng GnRH cho những người thiếu hụt GnRH 25. Đáp ứng sẽ khác nếu GnRH được dùng liên tục. Khi dùng liên tục, nồng độ gonadotropin trong huyết thanh sẽ tăng tạm thời (hiệu ứng đồng vận), sau đó giảm dần do hiện tượng mất nhạy cảm (hình 1) 25,27,28.
Hiện tượng mất nhạy cảm này có ý nghĩa quan trọng về mặt lâm sàng, vì các chất đồng vận GnRH tác dụng kéo dài (như leuprolide, nafarelin hoặc goserelin) hiện được sử dụng để ức chế gonadotropin, từ đó ức chế giải phóng steroid sinh dục trong nhiều bệnh lý như dậy thì sớm, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú, u xơ tử cung và lạc nội mạc tử cung 29-33. Khi ngừng sử dụng chất đồng vận, các xung GnRH tự nhiên sẽ xuất hiện trở lại, dẫn đến việc phục hồi các xung gonadotropin và đáp ứng của tuyến sinh dục.
CHỨC NĂNG SINH LÝ
Sự bài tiết theo nhịp xung của hormone giải phóng gonadotropin (GnRH), hormone luteinizing (LH) và hormone kích thích nang trứng (FSH) đóng vai trò điều hòa nhiều chức năng quan trọng, bao gồm sự khởi đầu của phân hóa giới tính và dậy thì ở người, cũng như quá trình sản xuất steroid sinh dục và khả năng sinh sản ở người trưởng thành.
Ở nữ giới, FSH thúc đẩy sự phát triển của nang trứng, trong khi LH đóng vai trò then chốt trong quá trình rụng trứng, kích thích tế bào vỏ (theca cells) sản xuất androgen (tiền chất của estradiol) và duy trì hoàng thể. (Xem “Chu kỳ kinh nguyệt bình thường”.)
Ở nam giới, LH thường chịu trách nhiệm kích thích tế bào Leydig ở tinh hoàn sản xuất testosterone. FSH, phối hợp với nồng độ testosterone cao trong tinh hoàn, là điều kiện cần thiết cho quá trình sinh tinh.
Sự giải phóng các hormone sinh dục sau đó sẽ gây ra các hiệu ứng điều chỉnh lên cả chức năng vùng dưới đồi và tuyến yên:
- Estradiol, progesterone và testosterone gây phản hồi âm để giảm giải phóng LH và FSH; các tác động này xảy ra tại cả tuyến yên và vùng dưới đồi.
- Inhibin ức chế sự tổng hợp và bài tiết FSH nhiều hơn LH, trong khi activin kích thích giải phóng FSH.
Do đó, việc kết hợp định lượng gonadotropin và steroid sinh dục trong huyết thanh có thể giúp xác định xem rối loạn chức năng sinh sản là do bất thường tại tuyến sinh dục hay do bất thường trong quá trình bài tiết gonadotropin từ vùng dưới đồi hoặc tuyến yên.
Nồng độ steroid sinh dục trong huyết thanh sẽ thấp ở cả hai nhóm bệnh nhân; tuy nhiên, nồng độ gonadotropin sẽ tăng cao ở bệnh nhân suy tuyến sinh dục (do mất phản hồi âm) và thấp hoặc bình thường ở những bệnh nhân mắc bệnh lý vùng dưới đồi hoặc tuyến yên.