Hướng dẫn lâm sàng

Trang chủ

Hội chứng Rett: Di truyền học, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán

Xuất bản:

Cập nhật:

MỤC LỤC

TÓM TẮT

Sinh lý bệnh – Hội chứng Rett (RTT) là một rối loạn phát triển thần kinh hiếm gặp, xảy ra gần như duy nhất ở nữ giới. Ở đa số bệnh nhân RTT thể điển hình hoặc không điển hình, bệnh lý này gây ra bởi các biến thể gây bệnh trong gen MECP2 xuất hiện mới (đột biến de novo, tiền sử gia đình âm tính). Một số ít bệnh nhân mắc RTT không điển hình do các biến thể gây bệnh trong gen CDKL5 hoặc FOXG1. (Xem ‘Di truyền’ và ‘Dịch tễ học’ ở dưới.)

Phân loại – Kiểu hình của RTT được chia thành thể điển hình (classic) và thể không điển hình (variant forms). (Xem ‘Phân loại và các đặc điểm chính’ ở dưới.)

Thể điển hình – Bệnh nhân RTT điển hình ban đầu phát triển bình thường, sau đó mất khả năng ngôn ngữ và kỹ năng sử dụng bàn tay có mục đích, đồng thời xuất hiện các cử động bàn tay rập khuôn và bất thường về dáng đi. Sự chậm phát triển chu vi vòng đầu có thể là một trong những dấu hiệu sớm nhất. Các biểu hiện kèm theo có thể bao gồm co giật, các đặc điểm tự kỷ, rối loạn nhịp thở ngắt quãng, rối loạn chức năng hệ thần kinh tự chủ, bất thường về tim mạch và rối loạn giấc ngủ. (Xem ‘RTT điển hình’ ở dưới.)

Thể không điển hình – RTT không điển hình bao gồm các biến thể có nhiều nhưng không đầy đủ các đặc điểm lâm sàng của RTT điển hình. Ba biến thể RTT đã được xác định bao gồm: thể bảo tồn ngôn ngữ, thể co giật khởi phát sớm và thể bẩm sinh. (Xem ‘RTT không điển hình’ ở dưới.)

Đánh giá – Khi đánh giá nghi ngờ RTT, cần đặc biệt chú ý đến thời điểm đạt được các mốc phát triển và sự hiện diện của một giai đoạn thoái lui với việc mất các kỹ năng vận động tinh của bàn tay và ngôn ngữ nói. (Xem ‘Đánh giá’ ở dưới.)

Chẩn đoán – Chẩn đoán RTT dựa trên các đặc điểm lâm sàng và di truyền. Tiêu chuẩn chẩn đoán RTT điển hình yêu cầu có một giai đoạn thoái lui, sau đó là sự hồi phục hoặc ổn định, đáp ứng tất cả 4 tiêu chuẩn chính (mất kỹ năng sử dụng bàn tay có mục đích, mất ngôn ngữ nói, bất thường dáng đi, cử động bàn tay rập khuôn) và không có tiêu chuẩn loại trừ (bảng 1). Tiêu chuẩn chẩn đoán RTT không điển hình yêu cầu một giai đoạn thoái lui, sau đó là hồi phục hoặc ổn định, đáp ứng 2 trong 4 tiêu chuẩn chính và 5 trong 11 tiêu chuẩn hỗ trợ. (Xem ‘Chẩn đoán’ và ‘Tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng’ ở dưới.)

Việc phát hiện biến thể gây bệnh trong gen MECP2 giúp xác nhận chẩn đoán ở những bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng của RTT, tuy nhiên bất thường này không xuất hiện trong tất cả các trường hợp.

Chẩn đoán phân biệt – Tùy thuộc vào độ tuổi khởi phát, chẩn đoán phân biệt của RTT bao gồm các bệnh lý sau (xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ ở dưới):

  • Tự kỷ, rối loạn thính giác/thị giác, viêm não, và các rối loạn chuyển hóa hoặc thoái hóa
  • Thất điều co cứng, bại não, thoái hóa tủy-tiểu não, loạn dưỡng chất trắng, loạn dưỡng sợi trục thần kinh, và hội chứng Lennox-Gastaut
  • Hội chứng Pitt-Hopkins
  • Hội chứng Angelman
  • Các hội chứng liên quan đến MEF2C

Điều trị – Việc điều trị RTT được xem xét trong một bài viết riêng. (Xem “Hội chứng Rett: Điều trị và tiên lượng”.)

GIỚI THIỆU

Hội chứng Rett (RTT) là một rối loạn phát triển thần kinh nghiêm trọng, hầu như chỉ gặp ở nữ giới. Hội chứng này được Andreas Rett, một bác sĩ nhi khoa và thần kinh học người Áo, mô tả lần đầu vào năm 1966 1. Sau một giai đoạn phát triển bình thường ngắn ban đầu, bệnh nhân mất khả năng ngôn ngữ và khả năng sử dụng bàn tay có mục đích, xuất hiện các cử động bàn tay rập khuôn và bất thường về dáng đi. Các đặc điểm bổ sung bao gồm chậm phát triển chu vi vòng đầu, co giật, các biểu hiện tự kỷ và bất thường về hô hấp 2. Đa số các trường hợp là do các biến thể gây bệnh trong gen MECP2 3.

Nội dung này sẽ tập trung xem xét về di truyền học, đặc điểm lâm sàng và chẩn đoán hội chứng Rett. Việc điều trị và tiên lượng được trình bày chi tiết ở một chuyên mục khác (Xem “Hội chứng Rett: Điều trị và tiên lượng”).

Rối loạn phổ tự kỷ được thảo luận trong các bài viết riêng biệt (Xem “Rối loạn phổ tự kỷ (ASD) ở trẻ em và thanh thiếu niên: Thuật ngữ, dịch tễ học và cơ chế bệnh sinh”, “Rối loạn phổ tự kỷ ở trẻ em và thanh thiếu niên: Đặc điểm lâm sàng” và “Rối loạn phổ tự kỷ ở trẻ em và thanh thiếu niên: Đánh giá và chẩn đoán”).

SINH LÝ BỆNH

Di truyền học

Ở đa số bệnh nhân, hội chứng Rett (RTT) gây ra bởi các biến thể gây bệnh trong gene MECP2, gene này nằm ở vị trí Xq28 và mã hóa protein gắn methyl-CpG 2 (MeCP2) 3. Mặc dù MeCP2 được biểu hiện ở tất cả các mô, nhưng hàm lượng cao nhất là ở não, điều này có thể khiến não nhạy cảm với các bất thường của MeCP2 hơn các mô khác. Các biến thể gây bệnh trong gene MECP2 được phát hiện ở khoảng 95% các trường hợp RTT điển hình khởi phát đơn lẻ và 75% các trường hợp RTT không điển hình 4,5. Một số ít bệnh nhân mắc RTT không điển hình do các biến thể gây bệnh trong gene CDKL5 hoặc FOXG1. Tuy nhiên, các sai sót trong những gene này thường gây ra các kiểu hình rối loạn phát triển thần kinh hiện nay được công nhận là các bệnh lý riêng biệt 6,7. (Xem ‘Phân loại và các đặc điểm chính’ và ‘RTT không điển hình’ dưới đây.)

Có ba loại biến thể gây bệnh trong gene MECP2: đột biến sai nghĩa (missense), đột biến dịch khung (frameshift) và đột biến vô nghĩa (nonsense). Loại đột biến có thể ảnh hưởng đến sự biểu hiện kiểu hình. (Xem ‘Tương quan kiểu gene – kiểu hình’ dưới đây.)

Hội chứng Rett hầu hết là khởi phát đơn lẻ (>99%) và thường do đột biến de novo trong gene MECP2 8. Những đột biến này hầu như hoàn toàn có nguồn gốc từ cha 9. Điều này có thể giải thích tỷ lệ nữ cao hơn nam trong RTT và gợi ý một nguyên nhân khác dẫn đến việc nam giới (có vẻ như) ít bị ảnh hưởng hơn ngoài vấn đề tử vong sớm. Trong một số ít trường hợp di truyền, người mẹ có thể là người mang biến thể gây bệnh 3,10-14 hoặc có tình trạng khảm (mosaic) biến thể này 3. Trong một gia đình có các con trai mắc bệnh và một con gái mắc RTT điển hình, biến thể MECP2 nằm trên nhiễm sắc thể X từ phía cha của người mẹ 14.

Hầu hết người mắc RTT có hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X ngẫu nhiên (còn gọi là hiện tượng Lyon hóa), do đó allele MECP2 bình thường vẫn được biểu hiện ở một số tế bào 3,15. Allele bình thường này dường như giúp bệnh nhân nữ sống sót nhưng không bảo vệ họ khỏi những bất thường về phát triển thần kinh 3. Sự bất hoạt ngẫu nhiên cũng góp phần tạo nên sự đa dạng của các kiểu hình trong RTT. Ngoại trừ các trường hợp đặc biệt như hội chứng Klinefelter hoặc tình trạng khảm, các biến thể gây bệnh tương tự ở anh/em trai của bệnh nhân nữ thường dẫn đến bệnh não sơ sinh nặng và gây tử vong.

Một số bệnh nhân có hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X không ngẫu nhiên. Trong một chuỗi báo cáo, tình trạng này liên quan đến kiểu hình nhẹ hơn hoặc một thể RTT điển hình được giảm nhẹ do một đột biến cắt ngắn sớm hiếm gặp 3.

Các biến thể gây bệnh trong gene MECP2 cũng được phát hiện trong các rối loạn thần kinh khác. Bao gồm nữ giới với các kiểu hình không phải Rett như tự kỷ, nữ và nam giới mắc khuyết tật trí tuệ liên kết X không đặc hiệu, và nam giới có tình trạng co cứng tiến triển, bệnh não bẩm sinh kèm ngừng hô hấp hoặc các rối loạn phát triển thần kinh không gây tử vong 11-13,16,17. (Xem “Rối loạn phổ tự kỷ ở trẻ em và vị thành niên: Đặc điểm lâm sàng”, mục ‘Thuật ngữ’ và “Rối loạn phổ tự kỷ (ASD) ở trẻ em và vị thành niên: Thuật ngữ, dịch tễ học và bệnh sinh”, mục ‘Các yếu tố di truyền’.)

Cơ chế bệnh sinh

Hiện nay, cơ chế chính xác dẫn đến hội chứng Rett (RTT) do các biến thể gây bệnh trong gen MECP2 vẫn chưa được xác định đầy đủ. Giả thuyết hàng đầu cho rằng sự thiếu hụt MeCP2 dẫn đến sự thất bại trong quá trình trưởng thành và duy trì các synapse tại vỏ não 18-20.

Gen MECP2 bao gồm hai miền chức năng: miền liên kết methyl-CpG và miền ức chế phiên mã 21. MeCP2 được xem là một chất điều hòa cấp cao trên toàn hệ gen với nhiều chức năng tiềm năng, bao gồm ức chế và kích hoạt phiên mã, điều hòa quá trình phiên mã và phiên vị ngược của các yếu tố nhân xen kẽ dài loại 1 (L1s) trong neuron, cũng như thúc đẩy quá trình in dấu gen 18,22. Do đó, nhiều khả năng sự thiếu hụt hoặc mất chức năng của MeCP2 gây ra sự biểu hiện bất thường của các gen đích khác nhau trong và sau quá trình phát triển neuron, dẫn đến khởi phát RTT.

Tương quan kiểu gen – kiểu hình

Có hơn 250 biến thể gây bệnh trong MECP2 được biết đến có liên quan đến RTT 23. Tuy nhiên, gần 80% các trường hợp là do tám đột biến điểm thường gặp nhất (R106W, R133C, T158M, R168X, R255X, R270X, R294X, R306C) và các đột biến cắt ngắn đầu C.

Các nghiên cứu đánh giá trên cơ sở dữ liệu lớn, các nhóm bệnh nhân RTT và mô hình động vật cho thấy:

  • Các đột biến R133C, R294X và đột biến cắt ngắn đầu C thường liên quan đến thể bệnh nhẹ hơn.
  • Các đột biến R168X, R255X, R270X và T158M thường liên quan đến thể bệnh nặng hơn 5,24-29.

Có bằng chứng cho thấy các đột biến cắt ngắn xảy ra trước và bao gồm cả acid amin R270X có thể gây ra kiểu hình nặng hơn 30,31. Mặc dù có thể phân biệt những khác biệt về kiểu hình này trong quần thể bệnh nhân RTT, nhưng các biến thể gây bệnh trong MECP2 nhìn chung có sự biến thiên kiểu hình chồng lấp rộng rãi. Mặc dù giá trị tiên lượng cho từng bệnh nhân RTT cụ thể còn hạn chế, nhưng những dữ liệu này có thể dùng làm hướng dẫn chung để đánh giá mức độ nghiêm trọng của kiểu hình 28,32.

Bệnh học thần kinh

Sự phát triển của não bộ bị ảnh hưởng khác nhau trong RTT. Trong một nghiên cứu sau tử thi trên 39 bệnh nhân từ 3 đến 35 tuổi, hầu hết não của bệnh nhân RTT đều nhỏ hơn bình thường và ngừng phát triển sau 4 tuổi 33. Ngược lại, tim, thận, gan và lách phát triển với tốc độ bình thường cho đến 8-12 tuổi. Sau thời điểm đó, tốc độ tăng trưởng chậm lại nhưng vẫn tiếp tục, khiến trọng lượng các cơ quan này tương xứng với chiều cao (vốn cũng giảm theo). Trọng lượng tuyến thượng thận ở mức bình thường.

Sự giảm tốc độ tăng trưởng não trong RTT bắt đầu sau sinh. Cơ chế này chưa rõ ràng nhưng dường như phản ánh tình trạng đình trệ phát triển. Điều này được củng cố bởi các quan sát hình thái học, bao gồm:

  • Không có bằng chứng về thoái hóa não.
  • Trọng lượng não không thay đổi theo tuổi.
  • Chiều dài sợi gai không tương quan với sự tăng tuổi.
  • Giảm neuromelanin trong chất đen 34-39.

Trong một nghiên cứu khảo sát các sợi gai của neuron hình tháp tại sáu vùng của vỏ não ở nữ giới mắc RTT (từ 2,9 đến 35 tuổi) 40, kết quả cho thấy vỏ não bị ảnh hưởng chọn lọc. Các nhánh gai đỉnh và gai đáy ở lớp 3 và 5 của vỏ não vùng trán, vùng vận động và vùng thái dương dưới ngắn hơn so với não của bệnh nhân trisomy 21 hoặc các rối loạn thần kinh không phải Rett. Những phát hiện này không thay đổi theo tuổi.

Trong các báo cáo khác, các protein khởi động quá trình biệt hóa và mở rộng sợi gai vỏ não (Map2, dạng trưởng thành) và tái cấu trúc sợi gai (cyclooxygenase) giảm trong RTT 41,42. Điều này cho thấy sự gián đoạn nghiêm trọng của một thành phần khung xương tế bào chính trong vỏ não. Mối liên hệ giữa những phát hiện này với các biến thể MECP2 hiện vẫn chưa được xác định.

DỊCH TỄ HỌC

Hội chứng Rett (RTT) là một rối loạn hiếm gặp, chủ yếu xảy ra ở nữ giới. Một bài tổng quan hệ thống năm 2023 đã phân tích 10 nghiên cứu công bố từ tháng 1 năm 2000 đến tháng 6 năm 2021, với tổng cỡ mẫu là 9,57 triệu nữ giới và ghi nhận 673 trường hợp RTT trên toàn cầu 43. Tỷ lệ hiện mắc chung của RTT là 7,1/100.000 nữ giới (KTC 95% 4,8-10,5). Khoảng giá trị này tương đồng với tỷ lệ được báo cáo trong các nghiên cứu trước đây 44-48, cho thấy tỷ lệ hiện mắc của RTT duy trì ở mức ổn định.

RTT xuất hiện ở tất cả các nhóm dân tộc và chủng tộc với tỷ lệ tương đương nhau 44,49.

PHÂN LOẠI VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM CHÍNH

RTT không phải là một rối loạn thoái hóa. Thay vào đó, đây là một rối loạn tiến triển với sự tiến triển của các triệu chứng đa hệ thống trong suốt cuộc đời 50. Kiểu hình lâm sàng của RTT rất đa dạng và được chia thành hai nhóm chính 2:

  • RTT điển hình (Typical RTT)
  • RTT không điển hình (Atypical RTT)

RTT điển hình

Bức tranh lâm sàng của RTT điển hình rất đặc trưng. Bệnh nhân ban đầu phát triển bình thường, sau đó mất dần khả năng ngôn ngữ và khả năng sử dụng bàn tay có mục đích, đồng thời xuất hiện các cử động bàn tay rập khuôn và bất thường về dáng đi. Các biểu hiện khác có thể bao gồm giảm tốc độ phát triển chu vi vòng đầu, co giật, các đặc điểm tự kỷ, bất thường về nhịp thở ngắt quãng, rối loạn hệ thần kinh tự chủ, bất thường về tim mạch và rối loạn giấc ngủ.

Trẻ nữ mắc RTT điển hình thường sinh đủ tháng, thai kỳ và quá trình sinh nở không có biến cố. Trong 6 tháng đầu đời, trẻ thường phát triển bình thường và không có bất thường rõ rệt (hình 1 và hình 2). Mặc dù một số dấu hiệu không đặc hiệu có thể xuất hiện trong 6 tháng đầu 51,52, nhưng thông thường không có vấn đề phát triển đáng kể nào về mặt lâm sàng xuất hiện trong thời gian này, ngoại trừ việc giảm tốc độ phát triển vòng đầu.

Việc giảm tốc độ phát triển vòng đầu bắt đầu sớm từ khi trẻ 2 đến 3 tháng tuổi thường là dấu hiệu đầu tiên của RTT, mặc dù đặc điểm này không xuất hiện ở tất cả các cá thể mắc RTT điển hình 53 và hiện nay không còn được coi là một trong những tiêu chuẩn bắt buộc để chẩn đoán RTT 2. Từ 12 đến 18 tháng tuổi, trẻ bắt đầu mất các khả năng vận động tinh, trí tuệ và giao tiếp đã đạt được trước đó (hình 3 và hình 4) 54.

Trong một số trường hợp, sự thoái lui này diễn ra nhanh chóng, khiến cha mẹ hoặc người chăm sóc mô tả rằng: “Con tôi thức dậy và không còn nói được nữa”. Tuy nhiên, phổ biến hơn là sự thoái lui diễn ra chậm và âm thầm trong nhiều tuần hoặc nhiều tháng, biểu hiện qua việc trẻ giảm quan tâm đến môi trường xung quanh và mất khả năng sử dụng bàn tay có mục đích. Trong giai đoạn này, trẻ có thể xuất hiện các cơn la hét không thể dỗ dành một cách tự phát vào ban ngày hoặc ban đêm, gây gián đoạn giấc ngủ. Những cơn này bắt đầu đột ngột, có thể kéo dài nhiều giờ và thường khiến các bác sĩ phải tiến hành thăm khám toàn diện để tìm kiếm các bệnh lý khác nếu RTT chưa được chẩn đoán.

Vào giai đoạn đầu của quá trình thoái lui, các cử động bàn tay rập khuôn có thể còn kín đáo và xen kẽ với các vận động có mục đích. Các cử động này điển hình là hành động đưa tay lên miệng liếm hoặc vò tóc, vò quần áo một cách định kỳ. Mỗi bệnh nhân sẽ phát triển một kiểu vận động bàn tay đặc trưng riêng (hình 5). Một số trẻ vẫn giữ được khả năng cầm cốc hoặc tự ăn nhưng thực hiện một cách vụng về và sơ sài.

Sau giai đoạn thoái lui là thời kỳ ổn định và phục hồi một phần khả năng giao tiếp phi ngôn ngữ, cải thiện giao tiếp bằng mắt và tương tác phi ngôn ngữ với môi trường. Sau đó, chức năng vận động thô sẽ suy giảm chậm và âm thầm, thường trở nên rõ rệt hơn trong độ tuổi thanh thiếu niên.

RTT không điển hình

RTT không điển hình là thuật ngữ dùng để chỉ các biến thể của hội chứng Rett có nhiều đặc điểm lâm sàng nhưng không đầy đủ như thể điển hình. Đáng chú ý, các biến thể này cũng đặc trưng bởi giai đoạn thoái lui các kỹ năng trong thời thơ ấu hoặc thời nhi đồng 2. Về mặt lịch sử, có ba thể không điển hình của RTT được xác định 2,55:

  • Thể bảo tồn ngôn ngữ – Biến thể bảo tồn ngôn ngữ (hoặc biến thể Zappella) của RTT là một thể nhẹ hơn của hội chứng này, đặc trưng bởi sự hồi phục ngôn ngữ sau giai đoạn thoái lui, với hầu hết các bé gái có thể nói được thành câu và các đặc điểm điển hình của RTT thường biểu hiện nhẹ hơn 56,57. Đa số bệnh nhân ở biến thể này mang các biến thể gây bệnh trong gen MECP2 56.
  • Thể co giật khởi phát sớm – Biến thể co giật khởi phát sớm (hoặc biến thể Hanefeld) của RTT gây ra bởi các biến thể gây bệnh trong gen CDKL5, đặc trưng bởi bệnh cảnh giống Rett với đặc điểm nổi bật là khởi phát động kinh trong khoảng thời gian từ tuần đầu tiên đến tháng thứ năm sau sinh 58-62. Tuy nhiên, hiện nay hầu hết các biến thể gây bệnh trong gen CDKL5 được công nhận là dẫn đến một tình trạng riêng biệt gọi là rối loạn thiếu hụt CDKL5 và được phân loại là bệnh não động kinh phát triển 63. Một số trường hợp của biến thể co giật sớm cũng có thể do các biến thể gây bệnh trong gen CACNA1A 64.
  • Thể bẩm sinh – Biến thể bẩm sinh (hoặc biến thể Rolando) của RTT gây ra bởi các biến thể gây bệnh trong gen FOXG1 65-67, phân biệt với RTT do biến thể MECP2 bởi thời điểm khởi phát trong vòng sáu tháng đầu đời.

Nam giới có biến thể gen MECP2

Kiểu hình lâm sàng của nam giới có các biến thể gây bệnh ở gen MECP2 bao gồm bệnh não sơ sinh nặng kèm theo tử vong sớm, hội chứng Rett (RTT) không điển hình, hội chứng Rett điển hình và suy giảm nhận thức 68. Quan niệm cho rằng các biến thể gây bệnh MECP2 ở nam giới luôn dẫn đến tử vong trong thời kỳ phôi thai hoặc tử vong sớm sau sinh là không chính xác.

Một báo cáo năm 2019 phân tích dữ liệu từ nghiên cứu Lịch sử Tự nhiên của Hội chứng Rett, với hơn 1200 cá thể mắc RTT hoặc có các biến thể MECP2 68. Báo cáo này xác định được 30 nam giới (tuổi khi chẩn đoán từ 0,6 đến 20,4 tuổi) có các biến thể trải dài trên toàn bộ gen, trong đó 27 trường hợp được xác định là biến thể gây bệnh. Trong số 30 nam giới này, các kiểu hình bao gồm:

  • RTT không điển hình: 14 trường hợp (47%)
  • Suy giảm nhận thức hoặc bệnh não tiến triển: 10 trường hợp (33%)
  • Bệnh não sơ sinh: 4 trường hợp (13%)
  • RTT điển hình: 2 trường hợp (7%)

Chín nam giới đã tử vong (tuổi khi tử vong từ 3,2 đến 29,8 tuổi) và 21 trường hợp vẫn còn sống tại thời điểm báo cáo 68. So với nữ giới mắc RTT, 14 nam giới đáp ứng tiêu chuẩn RTT không điển hình có biểu hiện lâm sàng và diễn tiến bệnh nặng hơn, nhưng các triệu chứng lại ít điển hình hơn; không có trường hợp nào có dấu hiệu chỉ mắt (eye pointing), và sự hiện diện của các đặc điểm RTT khác như mất ngôn ngữ nói, mất kỹ năng sử dụng bàn tay hoặc các cử động bàn tay rập khuôn là thay đổi tùy trường hợp. Các nhà nghiên cứu đề xuất thuật ngữ “bệnh não RTT ở nam giới” (male RTT encephalopathy) làm danh mục chẩn đoán cho những nam giới có mô hình thoái triển rõ ràng, đáp ứng tiêu chuẩn RTT không điển hình (thỏa mãn ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn chính và ít nhất 5 trong 11 tiêu chuẩn hỗ trợ cho RTT – xem phần ‘Tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng’ dưới đây) và có biến thể gây bệnh trong gen MECP2.

Một báo cáo năm 2024 về thông tin di truyền thu thập từ Nhóm Cha mẹ cho Nam giới đã xác định được 59 nam giới (từ 2 đến 28 tuổi, trung vị 7 tuổi) có các biến thể MECP2. Trong số này, 78% là đột biến mới phát sinh (de novo), 15% di truyền từ mẹ và 7% không rõ nguồn gốc 69. Tình trạng khảm (mosaicism) MECP2 được xác định ở khoảng 19%, bao gồm một bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter (47,XXY).

Một đánh giá hệ thống trước đó (2015) đã xác định 36 nghiên cứu mô tả 57 trường hợp RTT ở nam giới 70. Các trường hợp này đều có chẩn đoán RTT xác định hoặc có các đặc điểm lâm sàng phù hợp với RTT điển hình hoặc không điển hình. Độ tuổi trung bình là 7,7 tuổi; các triệu chứng phổ biến nhất là bất thường về dáng đi/vận động thân mình, mất ngôn ngữ nói một phần hoặc hoàn toàn, chậm phát triển chu vi vòng đầu và động kinh. Tuy nhiên, các biến thể gây bệnh trong gen MECP2 chỉ được báo cáo trong 65% trường hợp.

BIỂU HIỆN ĐIỂN HÌNH

Các biểu hiện của RTT điển hình bao gồm mất các kỹ năng sử dụng bàn tay có mục đích, bất thường về dáng đi và vận động, mất ngôn ngữ nói và các cử động bàn tay rập khuôn (Xem ‘Phân loại và các đặc điểm chính’ ở trên).

Các đặc điểm bổ sung của RTT bao gồm:

  • Chậm phát triển thể chất
  • Động kinh
  • Rối loạn kiểu thở khi thức, đặc trưng bởi các giai đoạn ngưng thở xen kẽ với các giai đoạn tăng thông khí
  • Thiếu hụt khoáng chất trong xương và gãy xương
  • Rối loạn chức năng hệ thần kinh tự chủ, đặc trưng bởi bàn chân lạnh và rối loạn vận mạch ngoại vi
  • Bất thường về tim mạch
  • Rối loạn giấc ngủ

Các nội dung này sẽ được xem xét chi tiết trong các phần tiếp theo.

Mất ngôn ngữ nói

Đa số bệnh nhân nữ mắc hội chứng Rett (RTT) mất khả năng ngôn ngữ diễn đạt trong giai đoạn đầu thời thơ ấu, mặc dù một số trường hợp có thể duy trì được các cụm từ đơn.

Bệnh nhân thường giao tiếp thông qua ánh mắt, ngôn ngữ cơ thể và biểu cảm khuôn mặt. Tuy nhiên, việc đánh giá các hành vi này bằng các công cụ chuẩn hóa thường gặp nhiều khó khăn. Một đánh giá hệ thống từ 8 nghiên cứu bao gồm 41 nữ bệnh nhân RTT (từ 2 đến 36 tuổi) cho thấy có bằng chứng về các hành vi giao tiếp ở ít nhất một số cá nhân trong mỗi nghiên cứu 71. Các tác giả kết luận rằng giá trị của những phát hiện này vẫn chưa rõ ràng, một phần do thiếu các công cụ đo lường hợp lệ để đánh giá khả năng giao tiếp ở những cá nhân có khiếm khuyết nặng nề như trong hội chứng RTT.

Tuy nhiên, kỹ năng giao tiếp có thể tiếp tục phát triển trong suốt cuộc đời nếu có các biện pháp can thiệp, chẳng hạn như can thiệp giao tiếp tăng cường và thay thế (AAC). (Xem thêm “Hội chứng Rett: Điều trị và tiên lượng”, phần ‘Giao tiếp’.)

Rối loạn vận động

Rối loạn vận động ngoại tháp với các cử động tay rập khuôn và rối loạn dáng đi xuất hiện ở tất cả bệnh nhân RTT. Các cử động tay rập khuôn bao gồm: đối chiếu hai tay, vê và xoa ngón tay, vỗ tay và cử động như đang rửa tay, vặn, bóp, xoắn và vê thuốc (hình 5) 72.

Dáng đi điển hình là dáng đi rộng, vụng về, thất điều hoặc mất điều phối 1,54. Bệnh nhân thường có xu hướng mất thăng bằng ra sau (retropulsion) và đung đưa cơ thể khi đứng hoặc ngồi. Nhiều bệnh nhân gặp khó khăn khi di chuyển từ bề mặt sàn hoặc màu sắc này sang bề mặt khác, thường sẽ dừng lại và từ chối bước tiếp.

Các rối loạn vận động ngoại tháp đã được mô tả trong một loạt 32 bệnh nhân, độ tuổi từ 30 tháng đến 28 tuổi 73. Ngoài các cử động rập khuôn và rối loạn dáng đi, các bất thường được xác định bao gồm:

  • Nghiến răng: 97%
  • Chảy nước dãi quá mức: 75%
  • Cơn xoay nhãn cầu (Oculogyric crises): 63%
  • Giảm biểu cảm khuôn mặt (Hypomimia): 63%
  • Loạn trương lực cơ: 59%
  • Cứng đờ: 44%
  • Vận động chậm (Bradykinesia): 41%
  • Giật cơ vùng gần (Proximal myoclonus): 34%

Cơ chế bệnh sinh tiềm ẩn của những rối loạn ngoại tháp này hiện vẫn chưa được làm rõ.

Vẹo cột sống

Vẹo cột sống thường gặp trong hội chứng RTT và gia tăng theo độ tuổi. Đến năm 16 tuổi, tỷ lệ hiện mắc vẹo cột sống ở bệnh nhân RTT dao động từ 50% đến 85% 74,75. Trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu trên 102 nữ bệnh nhân RTT, độ tuổi khởi phát vẹo cột sống trung vị là 11,5 tuổi (dao động từ 4 đến 15 tuổi); những bệnh nhân có đường cong chữ C khởi phát sớm hơn so với những bệnh nhân có đường cong chữ S (lần lượt là 8,8 tuổi và 13,9 tuổi) 76. Có 36% bệnh nhân tiến triển thành đường cong vẹo trên 20 độ.

Các yếu tố liên quan đến việc tăng nguy cơ vẹo cột sống bao gồm: không thể ngồi hoặc đi lại nếu không có hỗ trợ, thiếu mục đích sử dụng tay, không thể nín thở, khởi phát dậy thì và điểm mức độ nặng lâm sàng cao 74,75.

Nguy cơ vẹo cột sống cũng thay đổi tùy theo kiểu gen 74,75. Trong một phân tích từ cơ sở dữ liệu RTT quy mô lớn, nguy cơ vẹo cột sống (sau khi điều chỉnh theo tuổi) tăng đáng kể ở những bệnh nhân có các biến thể gây bệnh nặng (R106W, R168X, R255X, R270X) và mất đoạn lớn 75. Trong nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu nêu trên, các đường cong vẹo nặng nhất có liên quan đến các biến thể gây bệnh R168X và R270X 76.

Chậm phát triển thể chất

Đặc điểm tăng trưởng điển hình trong hội chứng Rett (RTT) bao gồm sự giảm tốc độ tăng trưởng chu vi vòng đầu ở giai đoạn sớm, sau đó là giảm tốc độ tăng cân và tăng chiều cao 77.

Kiểu tăng trưởng vòng đầu này khác với những bất thường về tăng trưởng thường gặp trong các bệnh lý mạn tính, rối loạn hệ thần kinh trung ương hoặc rối loạn nhiễm sắc thể; trong khi đó, sự sụt giảm tăng trưởng về thể trọng lại tương tự như các mô hình gặp trong suy dinh dưỡng cấp và mạn tính. Việc giảm tốc độ tăng trưởng vòng đầu có thể là dấu hiệu lâm sàng sớm nhất để chẩn đoán RTT, tuy nhiên đây không phải là tiêu chuẩn bắt buộc để chẩn đoán lâm sàng.

Trong một nghiên cứu dọc về sự tăng trưởng trên 816 nữ giới mắc RTT, bao gồm 726 trường hợp RTT điển hình và 90 trường hợp RTT không điển hình, các ghi nhận về sự tăng trưởng ở nhóm RTT điển hình như sau 77:

  • Chu vi vòng đầu trung bình thấp hơn so với quần thể bình thường ngay từ tháng thứ nhất (xem “Kiểu tăng trưởng bình thường ở trẻ nhũ nhi và trẻ trước tuổi dậy thì”, phần ‘Đánh giá tăng trưởng’). Đến năm 2 tuổi, chu vi vòng đầu trung bình thấp hơn 2 độ lệch chuẩn so với mức bình thường.
  • Cân nặng trung bình thấp hơn mức bình thường từ tháng thứ 13 và giảm xuống bách phân vị thứ 2 vào năm 12,5 tuổi.
  • Chiều cao trung bình thấp hơn mức bình thường từ tháng thứ 17 và thấp hơn 2 độ lệch chuẩn vào năm 12 tuổi. Tuy nhiên, phân bố chiều cao ở nhóm RTT điển hình có biên độ rộng, khoảng 8% trẻ gái mắc RTT có chiều cao trên bách phân vị thứ 98.
  • Sự gia tăng chiều cao và cân nặng trong giai đoạn dậy thì bị hạn chế.
  • Tình trạng tăng trưởng kém có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Có 5 kiểu tăng trưởng được ghi nhận trong RTT điển hình 77:

  • Chậm phát triển thể chất nghiêm trọng kèm theo tật đầu nhỏ (33%)
  • Tăng trưởng thể chất bình thường kèm theo tật đầu nhỏ (30%)
  • Chậm phát triển thể chất mức độ trung bình kèm theo tật đầu nhỏ (19%)
  • Tăng trưởng bình thường (14%)
  • Chậm phát triển thể chất mức độ trung bình nhưng kích thước đầu bình thường (3%)

So với nhóm RTT điển hình, tỷ lệ bệnh nhân tăng trưởng bình thường ở nhóm RTT không điển hình cao hơn 77.

Một nghiên cứu khác cho thấy những người mắc RTT có tốc độ tăng trưởng bàn tay và bàn chân chậm hơn bình thường 78. So với chiều cao, tốc độ giảm tăng trưởng ở bàn chân rõ rệt hơn ở bàn tay.

Dinh dưỡng

Mặc dù có nhiều yếu tố gây ra sự bất thường về tăng trưởng trong RTT, nhưng dinh dưỡng không đầy đủ dường như đóng một vai trò quan trọng. Điều này có thể do lượng thực phẩm nạp vào không đủ, thay đổi trong tiêu hao năng lượng và/hoặc khó khăn trong việc ăn uống 79.

Vai trò của việc tăng tiêu hao năng lượng do các cử động lặp lại không tự chủ hiện vẫn chưa rõ ràng. Trong một nghiên cứu, tổng tiêu hao năng lượng hàng ngày (sau khi hiệu chỉnh theo trọng lượng cơ thể) ở nhóm RTT tương đương với nhóm đối chứng 80. Một nghiên cứu khác từ cùng nhóm tác giả cho thấy tỷ lệ trao đổi chất khi ngủ và khi thức ở trạng thái yên lặng của bệnh nhân RTT thấp hơn 23% so với nhóm đối chứng; trong khi đó, tỷ lệ này khi thức và hoạt động lại tương đương nhau 81. Mặc dù tổng tiêu hao năng lượng hàng ngày ở hai nhóm là tương đương, nhưng cân bằng năng lượng ở người mắc RTT ít tích cực hơn so với nhóm đối chứng. Nếu tình trạng này kéo dài, những thiếu hụt nhỏ trong cân bằng năng lượng có thể dẫn đến chậm phát triển thể chất. Trong một báo cáo sơ bộ khác, tỷ lệ mất axit amin ở bệnh nhân RTT cao hơn đáng kể so với nhóm đối chứng, cho thấy sự thất bại trong việc ức chế quá trình phân hủy protein nội sinh của cơ thể 82.

Rối loạn ăn uống và nuốt

Rối loạn ăn uống và nuốt, biểu hiện qua tình trạng khó nhai hoặc khó nuốt, sặc và trào ngược lên mũi, là những biến chứng thường gặp trong hội chứng Rett (RTT) 83-89. Bên cạnh các rối loạn vận động vùng miệng, đường tiêu hóa trên cũng có thể gặp tổn thương.

Trong một nghiên cứu trên 34 nữ bệnh nhân mắc hội chứng Rett từ 2 đến 40 tuổi, tỷ lệ rối loạn chức năng hầu họng và rối loạn vận động đường tiêu hóa trên lần lượt là 95% và 68% 90. Các bất thường về chức năng hầu họng bao gồm:

  • Giảm khả năng vận động của lưỡi.
  • Giảm khả năng làm sạch vùng hầu họng.
  • Thức ăn đặc hoặc lỏng xâm nhập vào thanh quản trong quá trình nuốt.

Rối loạn vận động thực quản được ghi nhận ở 11 bệnh nhân (39%), đặc trưng bởi tình trạng mất sóng nhu động chính hoặc thứ cấp, làm rỗng thực quản chậm, giảm trương lực, xuất hiện sóng nhu động cấp ba hoặc co thắt. Trào ngược dạ dày – thực quản xuất hiện ở 11 bệnh nhân (35%), bao gồm một trường hợp trào ngược mũi họng. Ngoài ra, 6 bệnh nhân (20%) có rối loạn vận động dạ dày, biểu hiện bằng tình trạng giảm nhu động hoặc giảm trương lực, và một bệnh nhân có rối loạn vận động tá tràng.

Một nghiên cứu khác cho thấy việc giảm lượng năng lượng nạp vào từ chế độ ăn có liên quan đến tình trạng nhai kém, sự tồn đọng thức ăn đặc và lỏng tại xoang lê và ngách thượng họng, cũng như tình trạng giảm mỡ cơ thể 88.

Động kinh

Cơn co giật xuất hiện ở đa số bệnh nhân mắc hội chứng Rett (RTT) 91,92. Một nghiên cứu quy mô lớn từ Mạng lưới Bệnh hiếm về hội chứng Rett trên 528 bệnh nhân (từ 8 tháng đến 64 tuổi) đáp ứng các tiêu chuẩn điển hình của RTT đã báo cáo kết quả như sau 93:

Theo báo cáo từ phụ huynh, có 360 bệnh nhân (60%) xuất hiện cơn co giật; tần suất này tương đương nhau giữa nhóm bệnh nhân RTT điển hình và không điển hình. Tuy nhiên, dựa trên đánh giá của bác sĩ về mô tả lâm sàng, số bệnh nhân thực sự mắc động kinh là 291 người (48%).

Tỷ lệ mắc động kinh tăng dần theo tuổi. Các cơn co giật thường không được ghi nhận trước 2 tuổi, nhưng sau thời điểm đó, tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện cơn co giật như sau:

  • Từ 2 đến <5 tuổi: khoảng 33%
  • Từ 5 đến <10 tuổi: 60%
  • Từ 10 đến <15 tuổi: 77%
  • Từ 15 đến <30 tuổi: 84%
  • Từ 30 tuổi trở lên: 86%

Sau 30 tuổi, tỷ lệ mắc động kinh không tăng thêm, cho thấy khả năng khởi phát cơn co giật muộn ở người trưởng thành mắc RTT là thấp.

Ở những bệnh nhân RTT mắc động kinh, tần suất cơn co giật thay đổi rất đa dạng: 36% không ghi nhận cơn co giật trong 6 tháng trước khi đánh giá, 27% xuất hiện hàng tháng, 20% hàng tuần và 11% xuất hiện hàng ngày.

Sau khi điều chỉnh theo tuổi, sự xuất hiện của các cơn co giật có liên quan đến điểm số mức độ nghiêm trọng về lâm sàng của RTT càng cao.

Một số nghiên cứu nhỏ hơn ghi nhận tỷ lệ co giật trong RTT cao hơn. Ví dụ, một báo cáo từ Thụy Điển cho thấy động kinh xuất hiện ở 50 trên 53 bệnh nhân RTT (94%) 94. Trong số 9 trường hợp tử vong, có 2 ca liên quan đến cơn co giật (hít sặc và trạng thái động kinh). Bệnh nhân xuất hiện hầu hết các loại cơn co giật, ngoại trừ cơn vắng điển hình và cơn giật cơ (clonic). Phổ biến nhất là cơn cục bộ phức tạp, cơn co cứng – co giật, cơn co cứng và cơn giật cơ (myoclonic). Trong loạt ca này, động kinh kháng thuốc (intractable epilepsy) được ghi nhận ở khoảng một nửa số bệnh nhân.

Tỷ lệ mắc động kinh trong RTT có thể bị đánh giá cao hơn thực tế do bệnh nhân thường có nhiều hành vi bất thường dễ bị nhầm lẫn với biểu hiện của cơn co giật 91,95,96. Các biểu hiện này bao gồm nín thở, tăng thông khí, vặn tay không ngừng, các giai đoạn “thẫn thờ” với tình trạng bất động đột ngột giống cơn vắng, la hét hoặc cười không phù hợp, và các bất thường về vận động (loạn trương lực cơ, run, hoặc nhẽo cơ). Tuy nhiên, những sự kiện này không đi kèm với thay đổi trên điện não đồ (EEG).

Điều này đã được minh chứng qua một nghiên cứu theo dõi video/đa kênh/EEG trên 82 bệnh nhi nữ mắc RTT từ 2 đến 30 tuổi, tất cả đều có bất thường dạng động kinh trên EEG 97. Trong quá trình theo dõi, 51% phụ huynh nhận diện các sự kiện mà họ cho là cơn co giật điển hình của con mình, chẳng hạn như co thắt, giật cơ, quay đầu, ngả người về phía trước, run, cũng như các giai đoạn nhìn chằm chằm, cười, giãn đồng tử, nín thở và tăng thông khí. Tuy nhiên, chỉ có 18% các đợt lâm sàng này tương ứng với phóng điện động kinh trên EEG. Ngược lại, một số cơn động kinh trên điện não đồ lại không được phụ huynh nhận ra hoặc xảy ra trong khi ngủ.

Thiếu hụt khoáng chất xương và gãy xương

Trên phim X-quang quy ước, mật độ xương ở nữ giới mắc hội chứng Rett (RTT) thường giảm, mặc dù nguyên nhân hiện chưa rõ. Hiện tượng này ghi nhận được ở cả trẻ em (từ 2 đến 5 tuổi) và người trưởng thành, bất kể bệnh nhân có khả năng vận động hay không. Nữ giới mắc RTT có mật độ khoáng xương khu vực và hàm lượng khoáng xương toàn cơ thể thấp bất thường 98-100.

Trong một nghiên cứu sử dụng phương pháp đo hấp thụ tia X năng lượng kép (DXA) trên 106 nữ giới mắc các bệnh lý khác nhau, bao gồm RTT, xơ nang, viêm da cơ thiếu nhi, bệnh gan và virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV), kết quả cho thấy tình trạng thiếu hụt khoáng chất xương nghiêm trọng nhất ở những bệnh nhân RTT, tất cả đều có những bất thường nặng 101.

Người mắc RTT có nguy cơ gãy xương cao gần gấp 4 lần so với quần thể chung 102,103. Nguy cơ này dường như có liên quan đến tình trạng giảm độ dày của xương, các thể bệnh nặng hơn và việc sử dụng thuốc chống động kinh.

Bất thường về tim mạch

Tỷ lệ tử vong đột ngột hàng năm ở bệnh nhân RTT cao hơn so với quần thể chung (0,3% so với 0,0001% ở nhóm tuổi từ 1 đến 22) 104-106. Cơ chế được cho là do tình trạng mất ổn định điện học của tim, hệ quả từ sự điều hòa bất thường của hệ thần kinh tự chủ 107.

Sự gia tăng hoạt động giao cảm (xem mục ‘Rối loạn thần kinh tự chủ’ dưới đây) được gợi ý thông qua tỷ lệ kéo dài khoảng QT hiệu chỉnh (QTc) tăng cao trong RTT. Trong một số báo cáo, tỷ lệ kéo dài QTc (>0,45 giây) cao hơn và độ biến thiên nhịp tim thấp hơn ở trẻ gái mắc RTT so với nhóm đối chứng cùng độ tuổi 105,108-110. Một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ kéo dài khoảng QTc tăng dần theo giai đoạn lâm sàng của RTT 105,108, nhưng một số nghiên cứu khác lại không ghi nhận điều này 109,110. (Xem “Hội chứng QT kéo dài bẩm sinh: Dịch tễ học và biểu hiện lâm sàng”.)

Sự điều hòa tự chủ bất thường cũng được ghi nhận qua nghiên cứu về trương lực phó giao cảm tim, đáp ứng phản xạ áp lực (baroreflex) và nhịp tim từng nhịp đo khi nghỉ ngơi, tăng thông khí và ngay sau tăng thông khí 111, cũng như một báo cáo chứng minh sự mất kết nối giữa kiểm soát hô hấp và nhịp tim ở trẻ gái mắc RTT 112. Các tác giả của nghiên cứu sau cho rằng sự mất kết nối này có thể là cơ chế làm tăng nguy cơ tử vong đột ngột trong RTT. Sự thiếu hụt chất P (substance P) trong hệ thần kinh trung ương ở trẻ gái mắc RTT có thể góp phần gây rối loạn chức năng hệ thần kinh tự chủ, dẫn đến loạn thần kinh tự chủ tim 113,114.

Rối loạn thần kinh tự chủ

Khoảng 50 đến 70% bệnh nhân RTT có các đặc điểm lâm sàng cho thấy rối loạn chức năng hệ thần kinh tự chủ, với tăng trương lực giao cảm và suy giảm đáp ứng phó giao cảm 115-117. Ngoài các bất thường về tim và thiếu hụt độ biến thiên nhịp tim (xem mục ‘Bất thường về tim mạch’ ở trên), các biểu hiện này bao gồm:

  • Bất thường về màu sắc và nhiệt độ ở các chi (ví dụ: bàn tay, bàn chân lạnh hoặc tím).
  • Chảy dãi.
  • Rối loạn nhịp thở (xem mục ‘Rối loạn kiểm soát hô hấp’ dưới đây).
  • Bất thường về tiết mồ hôi.
  • Các đợt giãn đồng tử.
  • Có thể có rối loạn vận động ruột.

Rối loạn kiểm soát hô hấp

Hiện tượng rối loạn nhịp thở đặc trưng khi thức xuất hiện ở khoảng 60% đến 80% bệnh nhân hội chứng Rett (RTT) 118-123. Kiểu thở này bao gồm các đợt tăng thông khí kèm theo giảm carbonic máu, xen kẽ với các đợt giảm thông khí và/hoặc ngưng thở. Các giai đoạn giảm thông khí và/hoặc ngưng thở có thể kéo dài từ 20 đến 120 giây, dẫn đến tình trạng giảm oxy máu. Thông thường, nhịp thở sẽ trở lại bình thường giữa các đợt này.

Trong một phân tích từ cơ sở dữ liệu lớn về RTT, rối loạn chức năng hô hấp có liên quan đến các biến thể gây bệnh của gen MECP2 và biểu hiện lâm sàng của RTT, chỉ số Z-score của khối lượng cơ thể thấp, tần suất xuất hiện các động tác rập khuôn của bàn tay và Thang điểm Mức độ Nghiêm trọng Lâm sàng Tổng quát (Global Clinical Severity Scores) cao hơn 123. Ngoài ra, khoảng QTc kéo dài cũng có liên quan đến tình trạng rối loạn hô hấp nghiêm trọng.

Các đợt tăng thông khí có xu hướng xảy ra khi trẻ kích động hoặc hưng phấn và thường đi kèm với các cử động rập khuôn khác. Tình trạng ngưng thở khi thức thường là ngưng thở trung ương, mặc dù cũng có thể là ngưng thở tắc nghẽn. Những hiện tượng này có thể xảy ra đơn lẻ hoặc xuất hiện trước/sau các đợt tăng thông khí. Trong các đợt ngưng thở, trẻ có thể nhìn chằm chằm về phía trước hoặc mỉm cười, vẻ mặt hạnh phúc và không có dấu hiệu khó chịu, bất kể tình trạng tím tái nghiêm trọng.

Bất thường về hô hấp có thể gây giảm oxy máu nghiêm trọng 120. Trong các nghiên cứu ghi điện não đồ (EEG) và theo dõi hô hấp tại phòng thí nghiệm của chúng tôi, tình trạng giảm oxy máu chỉ dẫn đến các cơn co giật trên điện não đồ khi đi kèm với ngưng thở. Các cơn co giật không xảy ra nếu chỉ có rối loạn nhịp thở đơn thuần, ngay cả khi độ bão hòa oxy trong máu giảm xuống mức 30% đến 50%. Những bất thường về hô hấp trong trạng thái thức không liên quan đến nhịp tim chậm 121.

Tuy nhiên, các hiện tượng này thường bị chẩn đoán nhầm là cơn co giật. Tương quan trên EEG có thể đặc trưng bởi sóng chậm lan tỏa biên độ cao, một đáp ứng tăng thông khí dễ bị nhầm lẫn với những thay đổi điện não đồ trong cơn (ictal electrographic changes). Những thay đổi trên EEG này phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của từng đợt.

Cơ chế bệnh sinh tiềm ẩn của tình trạng rối loạn nhịp thở và mối liên hệ của nó với đột biến MECP2 hiện vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng có thể liên quan đến khiếm khuyết trong điều hòa thần kinh và truyền tin synap tại các trung tâm hô hấp ở thân não 124,125.

Rối loạn hô hấp ở bệnh nhân RTT biểu hiện rõ rệt hơn khi thức nhưng cũng có thể xảy ra trong khi ngủ, bao gồm ngưng thở, thở nông, giảm thông khí và tăng nhịp thở chu kỳ 112,119,121,126.

Mặc dù dữ liệu còn hạn chế, một nghiên cứu nhỏ sử dụng chụp cắt lớp vi tính (CT) độ phân giải cao đã phát hiện các tổn thương phổi gợi ý bệnh phổi kẽ ở khoảng một nửa số bệnh nhân RTT có rối loạn chức năng hô hấp 127. Cơ chế bệnh sinh và ý nghĩa lâm sàng của những bất thường ở phổi này hiện vẫn chưa chắc chắn.

Rối loạn giấc ngủ

Rối loạn giấc ngủ ảnh hưởng đến 80% hoặc nhiều hơn bệnh nhân RTT, gây khó khăn cho cả bệnh nhân và người chăm sóc 128,129. Các triệu chứng thường được người chăm sóc báo cáo nhất là giờ giấc ngủ thất thường, bao gồm các giai đoạn thức hoặc ngủ kéo dài, thức giấc nhiều lần trong đêm kèm theo các hành vi gây nhiễu (như khóc, hét, cười), và tổng thời gian ngủ ban đêm bị rút ngắn trong khi thời gian ngủ ban ngày tăng lên.

Cấu trúc giấc ngủ ở bệnh nhân RTT có sự bất thường. Trong một báo cáo, thời gian ngủ REM (ngủ cử động mắt nhanh) ở bệnh nhân RTT thấp hơn so với nhóm đối chứng khỏe mạnh cùng độ tuổi 95.

Các vấn đề khác

Táo bón, són tiểu và són phân dường như là những vấn đề thường gặp ở nữ giới mắc hội chứng Rett (RTT) 130. Một nghiên cứu trên 63 nữ giới mắc RTT (tuổi trung bình 19) cho thấy tỷ lệ són tiểu ảnh hưởng trên 95% và són phân ảnh hưởng đến đa số bệnh nhân 131. Táo bón là một trong những mối quan tâm hàng đầu của người chăm sóc đối với nữ giới mắc RTT thể điển hình 132.

Kết quả từ một nghiên cứu nhỏ khác gợi ý rằng rối loạn chức năng túi mật và sỏi mật xuất hiện thường xuyên hơn ở bệnh nhân RTT so với quần thể chung 133.

ĐÁNH GIÁ

Quá trình đánh giá lâm sàng khi nghi ngờ RTT bao gồm khai thác bệnh sử, thăm khám và xét nghiệm di truyền. Trong một số trường hợp, các nghiên cứu bổ sung có thể mang lại giá trị chẩn đoán.

Bệnh sử và thăm khám

Cần khai thác bệnh sử chi tiết từ cha mẹ và người chăm sóc. Cần đặc biệt chú ý đến thời điểm đạt được các mốc phát triển và sự hiện diện của giai đoạn thoái triển với việc mất các kỹ năng vận động tinh của bàn tay và ngôn ngữ nói.

Thăm khám thực thể nhằm xác định các dấu hiệu đặc trưng của RTT. Các chỉ số đo lường thường cho thấy sự suy giảm tăng trưởng. Việc theo dõi định kỳ thường ghi nhận sự chậm lại của tốc độ phát triển chu vi vòng đầu và cuối cùng dẫn đến não nhỏ. Nhiều biểu hiện thần kinh có thể xuất hiện, bao gồm khuyết tật trí tuệ hoặc chậm phát triển, kỹ năng giao tiếp kém hoặc mất hoàn toàn, và các cử động tay rập khuôn. (Xem “Khuyết tật trí tuệ (ID) ở trẻ em: Đặc điểm lâm sàng, đánh giá và chẩn đoán”.)

Phân tích DNA

Việc chẩn đoán lâm sàng hội chứng Rett thể điển hình hoặc không điển hình không nên được thực hiện nếu thiếu sự đánh giá của chuyên gia, bao gồm cả xét nghiệm di truyền toàn diện. Cần lấy mẫu máu để phân tích DNA nhằm xác định các biến thể gây bệnh trong gen MECP2 ở nữ giới có các dấu hiệu đặc trưng của RTT. Xét nghiệm cũng nên được cân nhắc ở trẻ sơ sinh nam mắc bệnh não nặng. Chẩn đoán RTT (MECP2 dương tính) được xác lập nếu tìm thấy biến thể gây bệnh trong gen MECP2 và bệnh nhân đáp ứng các tiêu chuẩn lâm sàng.

Đối với những trường hợp có kết quả phân tích âm tính với các biến thể gây bệnh đã biết trong MECP2, các xét nghiệm di truyền tiếp theo nên bao gồm phân tích các biến thể trong FOXG1 (nếu có các đặc điểm của biến thể bẩm sinh) và CDKL5 (nếu có các đặc điểm của biến thể co giật sớm) 2. Đánh giá di truyền toàn diện được khuyến cáo nếu không phát hiện biến thể gây bệnh trong MECP2, CDKL5 hoặc FOXG1 134,135. Giải trình tự toàn bộ exome (WES) có thể xác định các biến thể trong các gen khác dẫn đến sự phát triển của các kiểu hình tương tự RTT 136. Do đó, trong những trường hợp không phát hiện các biến thể đã biết, chúng tôi thực hiện giải trình tự toàn bộ exome; các bảng gen chuyên sâu (như bảng gen Rett) cũng có thể được áp dụng. Các phương pháp xét nghiệm di truyền hiện đang không ngừng phát triển. (Xem “Giải trình tự DNA thế hệ mới (NGS): Nguyên lý và ứng dụng lâm sàng”.)

Các hướng dẫn lâm sàng ngày càng khuyến cáo giải trình tự exome hoặc genome như một phương tiếp cận hàng đầu cho các trường hợp chậm phát triển và khuyết tật trí tuệ 137. Tuy nhiên, đối với trẻ nữ dưới ba tuổi có các bất thường về phát triển không rõ nguyên nhân kèm theo một số đặc điểm của hội chứng Rett, xét nghiệm nhắm mục tiêu gen MECP2 (giải trình tự và khuếch đại probe phụ thuộc liên kết đa mồi [MLPA]) có thể được xem là công cụ chẩn đoán tuyến đầu nhờ tỷ lệ phát hiện cao, hiệu quả chi phí và thời gian trả kết quả nhanh 138.

Phân tích DNA nên được đề nghị cho người mẹ nếu có kế hoạch mang thai trong tương lai. Xét nghiệm tiền sản hiện đã sẵn có. Anh chị em trai mắc các rối loạn thần kinh hoặc phát triển cũng cần được xét nghiệm. Anh chị em gái có thể lựa chọn xét nghiệm khi đạt đến độ tuổi có thể đưa ra sự đồng thuận sau khi đã được giải thích rõ (informed consent).

Các thăm dò khác

Đối với trẻ chậm phát triển mà không tìm thấy biến thể gây bệnh liên quan trong các gen MECP2, CDKL5, hoặc FOXG1, cần xem xét các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh và các bệnh thoái hóa thần kinh trong quy trình đánh giá tổng quát (xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới). Các thăm dò đề xuất để loại trừ những rối loạn này bao gồm:

  • Chụp cộng hưởng từ (MRI) não
  • Định lượng amino acid trong huyết thanh
  • Định lượng acid hữu cơ trong nước tiểu
  • Xét nghiệm di truyền đối với các kiểu hình giống hội chứng Rett, bao gồm hội chứng Angelman, hội chứng giống Angelman và/hoặc hội chứng Pitt-Hopkins nếu nghi ngờ về mặt lâm sàng (xem ‘Chẩn đoán phân biệt’ bên dưới)
  • Định lượng enzyme trong bạch cầu (nếu có tình trạng thoái lui)
  • Đánh giá thính lực
  • Khám nhãn khoa

Bệnh nhân có thể được chẩn đoán mắc RTT ngay cả khi không tìm thấy biến thể MECP2 nếu các thăm dò trên không cho kết quả chẩn đoán, bệnh nhân đáp ứng đủ các tiêu chuẩn lâm sàng của RTT và phân tích di truyền không tìm thấy chẩn đoán thay thế khác; tuy nhiên, “chẩn đoán tạm thời” này cần được xem xét lại định kỳ thông qua việc phân tích di truyền lại khi các kỹ thuật xét nghiệm di truyền/hệ gen cải tiến hơn.

Điện não đồ

Điện não đồ (EEG) có thể hữu ích trong đánh giá RTT, mặc dù không được dùng để chẩn đoán xác định. EEG trong RTT luôn cho kết quả bất thường với những thay đổi đặc trưng. Các bất thường dạng động kinh thường bắt đầu xuất hiện vào khoảng 2 tuổi 91. Sau đó, kết quả EEG diễn tiến xấu đi với việc mất các đặc điểm phát triển bình thường và xuất hiện các dạng sóng bất thường 118. Những bất thường này bao gồm các sóng động kinh khu trú, đa ổ và toàn thể, cùng sự xuất hiện của hoạt động chậm nhịp (sóng theta) chủ yếu ở vùng trán-trung tâm (hình 1).

Điện thế gợi thường cho thấy các đường dẫn truyền thính giác và thị giác ngoại vi vẫn còn nguyên vẹn, gợi ý tình trạng rối loạn chức năng của các đường dẫn truyền trung ương hoặc vỏ não cao hơn. Điện thế gợi cảm giác thân thể có thể đặc trưng bởi các đáp ứng “khổng lồ”, gợi ý tình trạng tăng kích thích vỏ não.

Phân giai đoạn

Trước khi phát hiện gene MECP2 và điều chỉnh các tiêu chuẩn chẩn đoán, hệ thống phân giai đoạn từng rất hữu ích trong việc theo dõi diễn tiến lâm sàng của hội chứng Rett (RTT) 139. Hiện nay, hệ thống này có giá trị chẩn đoán hạn chế, nhưng có thể được sử dụng như một công cụ để dự báo các vấn đề lâm sàng tiềm tàng, từ đó đưa ra hướng dẫn tiên lượng cho cha mẹ và người chăm sóc. Tuy nhiên, việc xác định chính xác thời điểm chuyển tiếp giữa các giai đoạn thường gặp khó khăn. Ngoài ra, không được sử dụng hệ thống này để tiên lượng tuổi thọ.

Giai đoạn I: Đặc trưng bởi sự ngưng phát triển. Khởi phát từ 6 đến 18 tháng tuổi và có thể kéo dài trong nhiều tháng. Trong thời gian này, trẻ ít tương tác bằng mắt, giảm khả năng vui chơi, chậm phát triển vận động thô, xuất hiện các động tác vặn tay không điển hình và tốc độ phát triển chu vi vòng đầu chậm lại (hình 1 và hình 3). Trẻ thường có vẻ hiền lành nhưng ít quấn quýt hơn so với trẻ khỏe mạnh (hình 2 và hình 4).

Giai đoạn II: Là giai đoạn thoái triển nhanh, điển hình khởi phát từ 1 đến 4 tuổi. Quá trình này có thể diễn ra cấp tính đến mức cha mẹ và người chăm sóc có thể chỉ rõ ngày mà trẻ bắt đầu không còn phát triển bình thường. Trong các trường hợp khác, khởi phát có thể diễn ra âm thầm. Thời gian thoái triển thường kéo dài từ vài tuần đến vài tháng. Đặc điểm của giai đoạn này là mất khả năng sử dụng bàn tay có mục đích và mất ngôn ngữ nói; đồng thời xuất hiện các động tác rập khuôn của bàn tay và rối loạn nhịp thở chu kỳ khi thức. Các động tác rập khuôn thường xảy ra ở đường giữa, có tính chất vặn tay hoặc xoa tay. Những động tác này xuất hiện liên tục khi thức nhưng biến mất khi ngủ và kéo dài đến tuổi trưởng thành (hình 5). Trong giai đoạn này, nhiều trẻ gái biểu hiện hành vi tự kỷ. Ngoài ra, các cơn quấy khóc không rõ nguyên nhân, không thể dỗ dành hoặc tình trạng dễ kích động và rối loạn giấc ngủ cũng thường gặp (hình 6).

Giai đoạn III: Bắt đầu từ 2 đến 10 tuổi, sau giai đoạn thoái triển nhanh. Giai đoạn này kéo dài nhiều năm, đặc trưng bởi sự cải thiện về hành vi, cũng như một số cải thiện trong khả năng sử dụng bàn tay và kỹ năng giao tiếp, đặc biệt là thông qua việc “chỉ bằng mắt” (hình 7 và hình 8). Rối loạn vận động (hình 9) và co giật trở nên rõ rệt hơn trong thời gian này.

Giai đoạn IV: Là giai đoạn thoái hóa vận động muộn, thường bắt đầu sau 10 tuổi. Đặc trưng bởi tăng co cứng, giảm khả năng vận động, loạn trương lực cơ, giảm biểu cảm khuôn mặt và chậm vận động (hình 10). Một số bệnh nhân mất khả năng đi lại (hình 11), trong khi những người khác vẫn có thể đi lại được đến tuổi trưởng thành (hình 12). Chức năng nhận thức ổn định và giao tiếp tương tác có thể tiếp tục cải thiện. Tuy nhiên, khả năng ngôn ngữ nói không được hồi phục. Các cơn co giật thường thuyên giảm. Yếu tứ chi, vẹo cột sống và nhìn chằm chằm có thể là các đặc điểm của giai đoạn này.

CHẨN ĐOÁN

Việc chẩn đoán hội chứng Rett dựa trên các đặc điểm lâm sàng và di truyền. (Xem thêm ‘Tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng’ bên dưới.)

Khi nào nghi ngờ hội chứng Rett (RTT)

Nghi ngờ RTT điển hình (xem ‘RTT điển hình’ ở trên) ở những cá thể có sự phát triển bình thường trong 6 đến 18 tháng đầu đời, sau đó là giai đoạn thoái triển các kỹ năng vận động tinh có mục đích và ngôn ngữ nói, đi kèm với sự xuất hiện của các bất thường về dáng đi và các động tác bàn tay rập khuôn 2. Sự chậm phát triển chu vi vòng đầu sau sinh cũng là một dấu hiệu gợi ý RTT, mặc dù không xuất hiện ở tất cả các trường hợp RTT điển hình.

RTT không điển hình (xem ‘RTT không điển hình’ ở trên) có thể được nghi ngờ ở những cá thể có nhiều, nhưng không phải tất cả, các đặc điểm lâm sàng của RTT điển hình 2.

Việc chẩn đoán RTT điển hình ở độ tuổi nhi đồng thường khá rõ ràng do các biểu hiện đặc trưng, tuy nhiên cần có tiền sử xác nhận một giai đoạn thoái triển. Ngược lại, chẩn đoán trong giai đoạn nhũ nhi có thể khó khăn hơn. Đối với trẻ nhỏ có tình trạng chậm phát triển chu vi vòng đầu và chậm phát triển kỹ năng vận động thô, chẩn đoán xác định chỉ có thể được đưa ra khi trẻ bước vào giai đoạn thoái triển với việc mất kỹ năng sử dụng bàn tay và ngôn ngữ nói, xuất hiện các động tác rập khuôn ở tay và bất thường về dáng đi. Ở phụ nữ trưởng thành, chẩn đoán thường dựa trên tình trạng khuyết tật trí tuệ và các dấu hiệu điển hình, bao gồm các vấn đề vận động nổi bật với sự tiến triển từ trạng thái tăng động sang giảm động 2,140,141.

Trong nhiều nghiên cứu, một số yếu tố liên quan đến việc chậm trễ chẩn đoán RTT bao gồm: kích thước vòng đầu bình thường, biểu hiện bằng các đặc điểm ít đặc hiệu (ví dụ: vẹo cột sống, gãy xương, hành vi tự gây thương tích, các động tác bàn tay rập khuôn bất thường), tuổi khi bắt đầu xuất hiện các động tác rập khuôn, không có sự thoái triển về khả năng sử dụng bàn tay hoặc ngôn ngữ, và suy giảm trong việc đạt được các mốc phát triển 52,142,143.

Tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng

Các tiêu chuẩn chẩn đoán RTT (bảng 1), được sửa đổi năm 2010, được chia thành các nhóm: tiêu chuẩn chính, tiêu chuẩn loại trừ và tiêu chuẩn hỗ trợ 2. Cần xem xét chẩn đoán khi quan sát thấy sự chậm phát triển chu vi vòng đầu sau sinh, mặc dù đặc điểm này không phải là tiêu chuẩn bắt buộc để chẩn đoán RTT.

Tiêu chuẩn chính của RTT bao gồm 2:

  • Mất một phần hoặc hoàn toàn các kỹ năng vận động tinh có mục đích đã đạt được
  • Mất một phần hoặc hoàn toàn ngôn ngữ nói đã đạt được
  • Bất thường về dáng đi: suy giảm khả năng vận động (dyspraxic) hoặc mất khả năng đi lại
  • Các động tác bàn tay rập khuôn như vặn/xoắn, vỗ/gõ, đưa tay lên miệng, hoặc các động tác xoa/vuốt tự động

Tiêu chuẩn hỗ trợ đối với RTT không điển hình bao gồm 2:

  • Rối loạn nhịp thở khi thức
  • Nghiến răng khi thức
  • Rối loạn giấc ngủ
  • Bất thường về trương lực cơ
  • Rối loạn vận mạch ngoại vi
  • Vẹo cột sống/gù cột sống
  • Chậm phát triển thể chất
  • Tay và chân lạnh
  • Các cơn cười hoặc hét không phù hợp
  • Giảm đáp ứng với đau
  • Giao tiếp bằng mắt cường độ cao (“chỉ bằng mắt”)

Tiêu chuẩn loại trừ đối với RTT điển hình bao gồm 2:

  • Tổn thương não thứ phát sau chấn thương (trong hoặc sau sinh), bệnh lý chuyển hóa thần kinh, hoặc nhiễm trùng nặng gây ra các vấn đề về thần kinh
  • Phát triển tâm thần vận động bất thường rõ rệt trong 6 tháng đầu đời

Để chẩn đoán RTT điển hình hoặc thể cổ điển, cần đáp ứng các điều kiện sau 2:

  • Có một giai đoạn thoái triển, sau đó là giai đoạn hồi phục hoặc ổn định
  • Đáp ứng tất cả các tiêu chuẩn chính và không có tiêu chuẩn loại trừ
  • Các tiêu chuẩn hỗ trợ không bắt buộc, mặc dù chúng thường xuất hiện trong RTT điển hình 2

Để chẩn đoán lâm sàng RTT không điển hình hoặc thể biến thể, cần đáp ứng các điều kiện sau 2:

  • Có một giai đoạn thoái triển, sau đó là giai đoạn hồi phục hoặc ổn định
  • Đáp ứng ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn chính
  • Đáp ứng ít nhất 5 trong 11 tiêu chuẩn hỗ trợ

Xác nhận di truyền

Việc đánh giá lâm sàng kỹ lưỡng cần được kết hợp với các phân tích di truyền/genom phù hợp. Việc phát hiện biến thể gây bệnh trong gen MECP2 giúp xác nhận chẩn đoán ở những bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng của hội chứng Rett (RTT), tuy nhiên bất thường này không xuất hiện trong tất cả các trường hợp. Các biến thể gây bệnh trong gen MECP2 được tìm thấy ở khoảng 95% bệnh nhân RTT điển hình và 20% các trường hợp không điển hình 2. Ngoài ra, các biến thể MECP2 cũng được xác định ở một số cá thể không có các đặc điểm lâm sàng của RTT 2. Một số cá thể mang biến thể MECP2 nhưng không đáp ứng tiêu chuẩn của RTT điển hình hay không điển hình có thể được phân loại là mắc rối loạn liên quan đến MECP2.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Tùy thuộc vào độ tuổi khởi phát, chẩn đoán phân biệt của hội chứng RTT điển hình (classic) bao gồm các tình trạng sau:

gợi ý cho bạn

Chuyên khoa