Hướng dẫn lâm sàng

Trang chủ

Các rối loạn di truyền liên quan đến tăng bilirubin trực tiếp

Xuất bản:

Cập nhật:

MỤC LỤC

TÓM TẮT

Phân loại

  • Quá trình đào thải bilirubin trực tiếp (bilirubin liên hợp) qua dịch mật bị ảnh hưởng trong một số rối loạn di truyền với các cơ chế bệnh sinh khác nhau. Trong tất cả các trường hợp này, sự bất thường về bài xuất bilirubin qua mật thường đi kèm với khiếm khuyết bài tiết của toàn bộ hoặc một số anion hữu cơ, muối mật hoặc phospholipid khác (hình 1). (Xem ‘Phân loại’ ở dưới).

Hội chứng Dubin-Johnson

  • Hội chứng Dubin-Johnson nhìn chung là một bệnh lý lành tính, đặc trưng bởi tình trạng vàng da mức độ nhẹ và tăng bilirubin máu trực tiếp dao động, có thể trở nên nặng hơn khi người bệnh mắc các bệnh lý cấp tính kèm theo, trong thời kỳ mang thai hoặc khi sử dụng thuốc tránh thai đường uống. Ngoài ra, người bệnh thường không có triệu chứng lâm sàng. Bệnh gây ra bởi khiếm khuyết trong quá trình bài xuất bilirubin trực tiếp và nhiều anion hữu cơ khác qua màng vi quản mật. Nề mặt đại thể, gan có màu đen. Bệnh không đòi hỏi phải điều trị đặc hiệu. Tuy nhiên, việc nhận biết chính xác tình trạng này đóng vai trò quan trọng nhằm phân biệt với hội chứng Rotor và các rối loạn gan mật khác cũng có biểu hiện tăng bilirubin máu trực tiếp (sơ đồ 1). Bên cạnh đó, dược động học của một số loại thuốc có thể bị thay đổi ở người mắc hội chứng Dubin-Johnson, đòi hỏi phải hiệu chỉnh liều lượng phù hợp. (Xem ‘Hội chứng Dubin-Johnson’ ở dưới).

Hội chứng Rotor

  • Hội chứng Rotor là một bệnh lý hiếm gặp khác, nhìn chung lành tính, đặc trưng bởi tình trạng vàng da nhẹ và tăng bilirubin máu trực tiếp kết hợp gián tiếp dao động nhưng không có bằng chứng của tình trạng tan máu. Khiếm khuyết nằm ở quá trình tái hấp thu một phần bilirubin trực tiếp vốn được bài tiết vào máu xoang gan bởi các tế bào gan. Tương tự như hội chứng Dubin-Johnson, bệnh không cần điều trị, nhưng việc chẩn đoán xác định là rất quan trọng để tránh nhầm lẫn với các rối loạn gan mật khác có biểu hiện tăng bilirubin máu trực tiếp. Thêm vào đó, những người bệnh này có nguy cơ gặp phải các độc tính do thuốc nghiêm trọng, bao gồm các thuốc nhóm statin, methotrexate và nhiều loại thuốc khác (bảng 1). (Xem ‘Hội chứng Rotor’ ở dưới).

Ứ mật tế bào gan gia đình

  • Ứ mật tế bào gan gia đình bao gồm bệnh ứ mật trong gan gia đình tiến triển (PFIC), đặc trưng bởi bệnh lý gan ứ mật nặng kèm theo ngứa, được phân loại thành nhiều týp phụ khác nhau (bảng 2). Đối với phần lớn người bệnh mắc PFIC, chúng tôi đề xuất thử nghiệm điều trị bằng ursodeoxycholic acid (UDCA) (Khuyến cáo 2C). Mặc dù UDCA có hiệu quả khác nhau trong việc cải thiện triệu chứng ngứa và các dấu ấn sinh học của tình trạng ứ mật, loại thuốc này lại có hồ sơ tác dụng phụ khá dung nạp và thuận lợi. Các lựa chọn điều trị bổ sung nhằm giảm ngứa bao gồm thuốc kháng histamin, rifampin và các thuốc ức chế vận chuyển axit mật hồi tràng (IBAT) (maralixibat hoặc odevixibat). Các biện pháp can thiệp khác bao gồm phẫu thuật chuyển lưu dòng mật dành cho người bệnh bị ngứa kháng trị hoặc ghép gan đối với những trường hợp đã tiến triển đến giai đoạn cuối. (Xem ‘Ứ mật trong gan gia đình tiến triển’ và ‘Điều trị nội khoa’ ở dưới).

Các rối loạn liên quan

  • Các biến thể gây bệnh trên một alen (monoallelic) của các gen gây bệnh PFIC có liên quan đến các thể kiểu hình ứ mật nhẹ hơn, bao gồm hội chứng ứ mật trong gan tái phát lành tính (BRIC), hội chứng ứ mật liên quan đến giảm phospholipid (LPAC) và một số thể ứ mật trong gan thai kỳ. (Xem ‘Ứ mật tế bào gan gia đình’ ở dưới và “Ứ mật trong gan thai kỳ”).

Các nguyên nhân khác

ĐẠI CƯƠNG

Các nguyên nhân gây tăng bilirubin máu có thể được phân loại thành nhóm chủ yếu tăng bilirubin gián tiếp (chưa liên hợp) và nhóm tăng đồng thời cả hai dạng bilirubin trực tiếp (đã liên hợp) và gián tiếp. (Xem “Phân loại và nguyên nhân của vàng da hoặc tăng bilirubin máu không có triệu chứng”).

Bài tổng quan này sẽ thảo luận về các rối loạn di truyền liên quan đến tình trạng tăng bilirubin trực tiếp, đặc biệt là hội chứng Dubin-Johnson và hội chứng Rotor. Tuy nhiên, phổ biến hơn, tăng bilirubin trực tiếp thường bắt nguồn từ các bệnh lý mắc phải như viêm gan do rượu, viêm gan virus, tắc nghẽn đường mật hoặc ứ mật thai kỳ; những nội dung này sẽ được bàn luận chi tiết ở các phần riêng biệt.

PHÂN LOẠI

Nhiều rối loạn di truyền khác nhau có đặc điểm là sự suy giảm bài xuất bilirubin liên hợp, có hoặc không kèm theo rối loạn bài tiết các anion hữu cơ khác. Các tình trạng này bắt nguồn từ các biến thể gây bệnh trên các gen sau 1:

Hội chứng Dubin-Johnson và hội chứng Rotor có các biểu hiện lâm sàng tương tự nhau (tăng nhẹ nồng độ bilirubin cả 2 dạng tự do và liên hợp trong huyết tương nhưng dao động thất thường). Tuy nhiên, trong hội chứng Dubin-Johnson, quá trình bài tiết anion hữu cơ qua mật (ngoại trừ các acid mật) bị suy giảm, trong khi hội chứng Rotor là một rối loạn về tái hấp thu bilirubin glucuronide. Các bệnh lý di truyền khác như PFIC và BRIC gây tăng bilirubin máu liên hợp là hậu quả của việc lưu lượng mật giảm, do đó thường đi kèm với các dấu hiệu sinh hóa của ứ mật 1.

HỘI CHỨNG DUBIN-JOHNSON

Hội chứng Dubin-Johnson (MIM #237500) là một rối loạn di truyền lành tính, đặc trưng bởi tình trạng suy giảm bài tiết bilirubin từ tế bào gan và tăng bilirubin máu liên hợp dao động ở mức độ nhẹ. Rối loạn này xảy ra ở cả nam và nữ thuộc mọi chủng tộc và quốc tịch 2-5. Bệnh hiếm gặp, ngoại trừ người Do Thái Sephardic với tỷ lệ mắc khoảng 1:3000 5.

Đặc điểm lâm sàng

Hội chứng Dubin-Johnson có biểu hiện lâm sàng đặc trưng là vàng da nhẹ và không kèm ngứa. Ngoài ra, người bệnh thường không có triệu chứng, mặc dù một số trường hợp có các than phiền toàn thân nhẹ như đau bụng âm ỉ và mệt mỏi. Khám thực thể thường trong giới hạn bình thường ngoại trừ dấu hiệu vàng da, đôi khi có thể ghi nhận gan lách to 6-8. Triệu chứng vàng da có thể rất nhẹ và chỉ được phát hiện tình cờ trong các đợt mắc bệnh cấp tính khác, khi mang thai hoặc khi sử dụng thuốc tránh thai đường uống 4.

Hội chứng này thường được chẩn đoán lần đầu ở tuổi thiếu niên hoặc tuổi trưởng thành, nhưng đôi khi khởi phát bằng tình trạng ứ mật sơ sinh với tiên lượng khả quan 9,10.

Trong thời kỳ mang thai, nồng độ bilirubin huyết thanh có thể tăng cao hơn nữa, đòi hỏi phải chẩn đoán phân biệt với bệnh ứ mật thai kỳ. Bệnh ứ mật thai kỳ thường đi kèm với triệu chứng ngứa, trong khi đây không phải là đặc điểm của hội chứng Dubin-Johnson 11. (Xem thêm “Ứ mật trong gan khi mang thai”).

Giảm hoạt tính prothrombin, hậu quả của việc thiếu hụt yếu tố đông máu VII, được ghi nhận ở 60% bệnh nhân mắc hội chứng Dubin-Johnson. Sự thiếu hụt yếu tố VII phổ biến nhất ở người Do Thái Sephardic có nguồn gốc từ Iran, Iraq và các khu vực lân cận 12-14. Tuy nhiên, nồng độ yếu tố VII giảm cũng được tìm thấy ở bệnh nhân thuộc các cộng đồng khác. Ở một số gia đình, hai rối loạn này phân li độc lập, cho thấy sự liên kết gen không chặt chẽ.

Thay đổi chuyển hóa thuốc

Gen gây bệnh ABCC2 (MRP2) có rất nhiều cơ chất, bao gồm các chất chuyển hóa nội sinh, thuốc và các chất ngoại sinh khác 15, điều này có thể làm thay đổi dược động học của chúng. Mặc dù các tương tác này ở mức độ nhẹ và dữ liệu chủ yếu dựa trên các nghiên cứu quy mô nhỏ hoặc báo cáo ca bệnh, cần thận trọng khi chỉ định một số nhóm thuốc sau đây:

  • Thuốc ức chế Protease virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) — ví dụ: tenofovir (trừ nelfinavir).
  • Kháng sinh — ví dụ: erythromycin, rifampin.
  • Thuốc chống động kinh — ví dụ: carbamazepine, axit valproic.
  • Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) — ví dụ: ibuprofen, naproxen, các salicylate.
  • Thuốc điều trị ung thư — ví dụ: methotrexate, tamoxifen, docetaxel, irinotecan, vincristine (trừ doxorubicin) 16.

Nhiều báo cáo ca bệnh ghi nhận mối liên quan giữa các biến thể của gen ABCC2 với tình trạng giảm độ thanh thải của methotrexate 17 và vincristine 18, đòi hỏi phải giảm liều điều trị.

Xét nghiệm cận lâm sàng

Xét nghiệm sinh hóa máu thường quy

  • Nồng độ bilirubin huyết thanh thường dao động trong khoảng từ 2 đến 5 mg/dL (tương đương 34 đến 85 micromol/L), nhưng đôi khi có thể giảm xuống mức bình thường hoặc tăng cao tới 20 đến 25 mg/dL (340 đến 2125 micromol/L). Khoảng 50% lượng bilirubin trong máu ở dạng liên hợp. Bên cạnh đó, trong huyết tương còn xuất hiện một phân đoạn bilirubin gắn kết cộng hóa trị với albumin. Tình trạng có bilirubin trong nước tiểu rất phổ biến.
  • Các xét nghiệm sinh hóa máu thường quy khác – bao gồm công thức máu toàn bộ, albumin huyết thanh, cholesterol, alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), alkaline phosphatase và thời gian prothrombin – đều ở mức bình thường 3-5 (ngoại trừ ở bệnh nhân có kèm theo tình trạng thiếu hụt yếu tố VII [xem mục ‘Đặc điểm lâm sàng’ ở trên] 12-14). Nồng độ axit mật lúc đói và sau ăn, vốn là những chỉ số nhạy bén đánh giá bệnh lý gan, cũng hoàn toàn bình thường; điều này phản ánh thực tế rằng khiếm khuyết di truyền không gây ảnh hưởng đến quá trình vận chuyển của phần lớn các loại axit mật.

Bài tiết coproporphyrin trong nước tiểu

  • Định lượng và phân đoạn coproporphyrin niệu là phương pháp thực tiễn giúp chẩn đoán hội chứng Dubin-Johnson cũng như phân biệt hội chứng này với hội chứng Rotor. Ở bệnh nhân mắc hội chứng Dubin-Johnson, tổng lượng coproporphyrin trong nước tiểu nằm trong giới hạn bình thường (20 đến 120 mcg/L [25 đến 144 nmol/L]). Tuy nhiên, có hơn 80% là coproporphyrin I, hoàn toàn trái ngược với người bình thường (trong đó 75% coproporphyrin niệu là dạng coproporphyrin III) 19-21. Ngược lại, trong hội chứng Rotor, lượng coproporphyrin niệu tăng lên rất nhiều và tỷ lệ coproporphyrin I chiếm khoảng 60 đến 65% tổng lượng 19-21 (xem mục ‘Phân biệt hội chứng Rotor và hội chứng Dubin-Johnson’ bên dưới). Phân tích sắc ký các coproporphyrin có thể được thực hiện bằng mẫu nước tiểu đông lạnh gửi đến các cơ sở như ARUP Laboratories (Utah), phòng xét nghiệm Labor Berlin (Đức) và Phòng xét nghiệm thuộc Bệnh viện Đại học ở Maastricht (Hà Lan).

Xét nghiệm di truyền

  • Hội chứng Dubin-Johnson bắt nguồn từ các đột biến gây bệnh trên gen ABCC2, bao gồm đột biến mất đoạn gen, đột biến dịch khung/vô nghĩa hoặc thay đổi ý nghĩa (missense), các đột biến ảnh hưởng đến tương tác giữa axit ribonucleic thông tin (mRNA) và microRNA, cũng như các đột biến tại vị trí cắt nối đoạn exon 6-8,22 (xem mục ‘Cơ chế phân tử’ bên dưới).
  • Nếu kết quả phân tích coproporphyrin niệu chưa thể đưa ra chẩn đoán xác định, xét nghiệm di truyền sẽ giúp khẳng định chẩn đoán hội chứng Dubin-Johnson và phân biệt với hội chứng Rotor. Quy trình này có thể thực hiện thông qua các bảng giải trình tự thế hệ mới (next-generation sequencing panels) áp dụng cho các bệnh lý gan mật ứ mật. Mặc dù giải trình tự toàn bộ exome có thể phát hiện phần lớn các biến thể gen này 6,7, việc xác định đột biến tại vị trí cắt nối đoạn nội bộ (intronic splice site) lại đòi hỏi phải sử dụng phương pháp giải trình tự toàn bộ bộ gen 23. Danh sách các xét nghiệm và phòng xét nghiệm hiện có sẵn tại trang Genetic Testing Registry.

Chẩn đoán hình ảnh

  • Túi mật có cấu trúc bình thường trên siêu âm. Phương pháp chụp X-quang đường mật đường uống (oral cholecystography), ngay cả khi sử dụng liều gấp đôi chất cản quang, cũng không thể quan sát được hệ thống đường mật. Dù vậy, hệ thống đường mật có thể được hiển thị trên các hình ảnh chụp trễ, từ bốn đến sáu giờ sau khi tiêm tĩnh mạch chất iodipamide 24,25. Chụp cắt lớp vi tính ở bệnh nhân mắc hội chứng Dubin-Johnson cho thấy độ suy giảm tín hiệu (độ hấp thu tia X hay độ đậm đặc) của gan cao hơn so với dân số nói chung 26.

Giải phẫu bệnh

  • Đại thể, gan có màu đen 2. Cấu trúc mô học của gan hoàn toàn bình thường, ngoại trừ sự hiện diện của các hạt sắc tố đậm đặc (hình ảnh 1). Kính hiển vi điện tử cho thấy các hạt sắc tố này nằm bên trong các lysosome 27. Phổ cộng hưởng spin điện tử gợi ý rằng sắc tố này được cấu thành từ các polyme chuyển hóa của epinephrine 28.

Chẩn đoán

Nên nghĩ đến hội chứng Dubin-Johnson ở những bệnh nhân tăng bilirubin máu liên hợp (trực tiếp) mức độ nhẹ mà không kèm theo các bất thường khác trên xét nghiệm chức năng gan thông thường (men ALT, AST, phosphatase kiềm, gamma-glutamyl transpeptidase [GGTP], albumin và thời gian prothrombin trong huyết thanh).

Chẩn đoán xác định hội chứng Dubin-Johnson dựa vào phân tích nồng độ coproporphyrin bài tiết qua nước tiểu (tổng lượng coproporphyrin bình thường nhưng tăng tỷ lệ coproporphyrin I); xét nghiệm này đồng thời giúp phân biệt với hội chứng Rotor (sơ đồ thuật toán 1). Ngoài ra, có thể sử dụng xét nghiệm di truyền để chẩn đoán xác định hội chứng Dubin-Johnson và phân biệt với hội chứng Rotor. (Xem ‘Xét nghiệm cận lâm sàng’ ở trên và phần ‘Phân biệt hội chứng Rotor và hội chứng Dubin-Johnson’ ở dưới).

Mặc dù hội chứng Dubin-Johnson và hội chứng Rotor nhìn chung lành tính, việc chẩn đoán xác định rất có giá trị do sự khác biệt liên quan đến chuyển hóa thuốc. Bên cạnh đó, khi hội chứng Dubin-Johnson khởi phát ở giai đoạn sơ sinh, cần phân biệt với các nguyên nhân gây tăng bilirubin máu liên hợp khác như teo đường mật bẩm sinh 9,10. Trong các trường hợp hội chứng Dubin-Johnson xuất hiện lần đầu trong thai kỳ, cần phân biệt với các nguyên nhân gây ứ mật thai kỳ khác 11.

Điều trị và quản lý

Hội chứng Dubin-Johnson là một bệnh lý lành tính và không cần điều trị. Tuy nhiên, việc nhận biết chính xác tình trạng này rất quan trọng để tránh nhầm lẫn với các rối loạn gan mật khác cũng gây tăng bilirubin máu liên hợp. Thêm vào đó, việc chẩn đoán xác định hoặc loại trừ hội chứng Dubin-Johnson ở những bệnh nhân có nồng độ bilirubin huyết thanh tăng nhẹ là rất hữu ích, bởi vì một số loại thuốc có thể cần hiệu chỉnh liều ở những đối tượng này. (Xem ‘Rối loạn chuyển hóa thuốc’ ở trên).

Cơ chế phân tử

Di truyền học

  • Hội chứng Dubin-Johnson do tình trạng đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép các biến thể gây bệnh trong gen ABCC2, gen mã hóa protein liên quan đến kháng đa thuốc, MRP2 (còn được gọi là chất vận chuyển anion hữu cơ đa đặc hiệu đường mật [cMOAT]) (hình 1) 29-33. MRP2 vận chuyển các anion hữu cơ không phải acid mật, chẳng hạn như bilirubin liên hợp và các chất khác đã được glucuronid hóa, sulfat hóa hoặc liên hợp với glutathione, từ tế bào gan vào tiểu quản mật ngược với gradient nồng độ cao. MRP2 là một trong các protein vận chuyển thuộc họ adenosine triphosphate (ATP)-binding cassette, sử dụng năng lượng từ quá trình thủy phân ATP 34.

    Gradient điện hóa tạo ra bởi điện thế nội bào âm (-35 mV) cũng góp phần vận chuyển bilirubin glucuronide vào tiểu quản mật 35-37. Điều này giải thích tại sao hội chứng này có liên quan đến tình trạng tăng bilirubin máu tương đối nhẹ mặc dù chức năng ABCC2 suy giảm mạnh hoặc mất hoàn toàn.

    Hội chứng Dubin-Johnson liên quan đến 130 đột biến gây bệnh trong gen ABCC2, đã được liệt kê trong Cơ sở dữ liệu Đột biến Gen Người (Human Gene Mutation Database) (hình 2) 7,38-49. Các biến thể gây bệnh có thể cản trở sự gắn kết ATP 39,41, làm suy giảm quá trình trưởng thành của protein, hoặc gây ra sự định vị sai của protein (đột biến “h” trong hình) (hình 2) 50. Một báo cáo ca bệnh đã xác định được một biến thể tại vị trí cho (donor site) cắt nối intron 42. Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường đã được xác nhận dựa trên phân tích coproporphyrin niệu ở các gia đình có người mắc bệnh 51,52.

Độ thanh thải bromsulphthalein (BSP) và các anion hữu cơ khác

  • Độ thanh thải huyết tương của BSP dùng đường tĩnh mạch có một kiểu hình đặc trưng trong hội chứng Dubin-Johnson, nhưng xét nghiệm này không được sử dụng để chẩn đoán lâm sàng. Nếu thực hiện, độ thanh thải huyết tương của BSP trì hoãn đáng kể 53,54 và có sự tăng thứ phát nồng độ BSP trong huyết thanh khoảng 90 phút sau khi tiêm BSP. Mặc dù sự tăng thứ phát này là đặc điểm của hội chứng Dubin-Johnson, nhưng nó không mang tính chẩn đoán riêng biệt vì cũng có thể gặp trong các rối loạn tắc mật đường mật-gan.

Mô hình động vật

  • Các cơ chất của MRP2 đã được đặc tính hóa rộng rãi trên mô hình được sử dụng phổ biến nhất là chuột cống TR 15,36,55-58. Ở những con chuột này, sự bài tiết bilirubin liên hợp và các anion hữu cơ khác qua đường mật suy giảm. Coproporphyrin chiếm ưu thế trong nước tiểu là coproporphyrin I 19. Các mô hình động vật khác bao gồm cừu Corriedale (có kiểu bài tiết coproporphyrin niệu tương tự như hội chứng Dubin-Johnson, và sự tích tụ sắc tố đen trong lysosome ở gan xảy ra khi cừu được cho ăn chế độ ăn giàu acid amin 55) và khỉ tamarin sư tử vàng 59.

HỘI CHỨNG ROTOR

Hội chứng Rotor là một rối loạn di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường hiếm gặp, đặc trưng bởi tình trạng tăng bilirubin trực tiếp và gián tiếp mức độ nhẹ. Tình trạng này đã được báo cáo qua các chuỗi ca lâm sàng nhỏ tại nhiều quốc gia trên thế giới 60.

Đặc điểm lâm sàng

Hội chứng Rotor là một tình trạng lành tính, đặc trưng bởi tình trạng tăng bilirubin trực tiếp và gián tiếp dao động mạn tính mà không có bằng chứng tán huyết 61. Mặc dù kiểu hình huyết thanh học này tương tự như hội chứng Dubin-Johnson, nhưng hội chứng Rotor liên quan đến sự suy giảm khả năng tái hấp thu bilirubin trực tiếp tại gan. Ngược lại, hội chứng Dubin-Johnson đặc trưng bởi sự suy giảm bài tiết các anion hữu cơ qua đường mật.

Thay đổi chuyển hóa thuốc

Hội chứng Rotor gây ra bởi các bất thường di truyền đồng thời của các protein vận chuyển anion hữu cơ 1B1 và 1B3 (OATP1B1 và OATP1B3). Mặc dù hội chứng Rotor thường lành tính, nhưng những cá nhân mắc hội chứng này có nguy cơ gặp độc tính nghiêm trọng từ một số loại thuốc phổ biến là cơ chất của một hoặc cả hai protein vận chuyển này (bảng 1) 62-65. Do đó, cần hết sức thận trọng khi điều trị cho bệnh nhân hội chứng Rotor bằng các thuốc cần sự vận chuyển của các protein này.

Những cá nhân có hoạt tính của chỉ một trong hai protein vận chuyển bị suy giảm cũng có thể tăng nguy cơ nhiễm độc thuốc, mặc dù họ không có biểu hiện vàng da. (Xem ‘Cơ chế phân tử’ dưới đây.)

Xét nghiệm

Xét nghiệm cận lâm sàng chuẩn

  • Bilirubin toàn phần trong huyết thanh thường dao động từ 2 đến 5 mg/dL (34 đến 85 mmol/L), trong đó có hơn 50% là dạng phản ứng trực tiếp (bilirubin liên hợp). Các mức độ alkaline phosphatase, alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) và gamma-glutamyl transpeptidase (GGTP) trong huyết thanh đều nằm trong giới hạn bình thường. Nồng độ acid mật trong huyết thanh có thể tăng nhẹ do sự ứ đọng các dạng 3-C glucuronide của acid mật 66.

Bài tiết coproporphyrin qua nước tiểu

  • Đo lường lượng coproporphyrin niệu là một phương pháp thực tiễn để chẩn đoán hội chứng Rotor và phân biệt với hội chứng Dubin-Johnson. Ở người mắc hội chứng Rotor, tổng lượng coproporphyrin bài tiết qua nước tiểu tăng lên từ 250 đến 500% so với mức bình thường (với giới hạn bình thường là từ 20 đến 120 mcg/L [25 đến 144 nmol/L]), và coproporphyrin I chiếm khoảng 65% tổng số porphyrin trong nước tiểu 67,68. Ở những người mang gen dị hợp tử bắt buộc, mô hình bài tiết nằm ở mức trung gian giữa bệnh nhân hội chứng Rotor và nhóm chứng. Mô hình bài tiết coproporphyrin này hoàn toàn khác biệt so với hội chứng Dubin-Johnson 68, mặc dù mô hình này cũng có thể gặp trong các bệnh lý ứ mật di truyền hoặc mắc phải. (Xem ‘Phân biệt hội chứng Rotor và hội chứng Dubin-Johnson’ phía dưới).

Xét nghiệm di truyền

  • Hội chứng Rotor là một rối loạn lặn hai gen (digenic recessive disorder) gây ra bởi sự cùng tồn tại các bất thường di truyền trên gen SLCO1B1 và SLCO1B3, các gen này lần lượt mã hóa cho các protein OATP1B1 và OATP1B3. Nhiều đột biến sai nghĩa hoặc vô nghĩa ở các vùng mã hóa (exon) đã được phát hiện là nguyên nhân gây ra hội chứng Rotor. Thêm vào đó, các đột biến hoặc sự chèn đoạn bên trong các vùng intron của gen có thể dẫn đến hiện tượng cắt nối bất thường hoặc đảo đoạn exon 69,70.
  • Xét nghiệm di truyền giúp xác định chẩn đoán hội chứng Rotor và phân biệt với hội chứng Dubin-Johnson. Việc chẩn đoán xác định hội chứng Rotor rất quan trọng bởi vì tình trạng này có sự khác biệt về chuyển hóa thuốc, có thể đòi hỏi phải điều chỉnh liều lượng hoặc loại bỏ một số loại thuốc nhất định. Rất nhiều loại thuốc thường dùng là cơ chất của OATP1B1, OATP1B3 hoặc cả hai (bảng 1). (Xem ‘Rối loạn chuyển hóa thuốc’ phía trên).
  • Xét nghiệm di truyền có thể thực hiện thông qua các bảng giải trình tự thế hệ mới (next-generation sequencing panels) áp dụng cho các bệnh lý gan ứ mật. Mặc dù giải trình tự toàn bộ vùng exon có thể phát hiện phần lớn các đột biến gây bệnh, nhưng giải trình tự toàn bộ hệ gen (whole-genome sequencing) là cần thiết để xác định các đột biến hoặc chèn đoạn ở vùng intron vốn có khả năng gây ra các bất thường về cắt nối gen 70. Danh sách các xét nghiệm và các phòng xét nghiệm hiện có sẵn tại trang web của Genetic Testing Registry.

Chẩn đoán hình ảnh

  • Nếu thực hiện chụp X-quang đường mật cản quang đường uống (oral cholecystography), túi mật thường được quan sát rõ, điều này hoàn toàn khác biệt với kết quả ở hội chứng Dubin-Johnson 71.

Giải phẫu bệnh

  • Sinh thiết gan không phải là yêu cầu bắt buộc để chẩn đoán. Nếu được thực hiện, mô bệnh học gan hoàn toàn bình thường 71. Sự vắng mặt của các sắc tố tối giống melanin giúp phân biệt rối loạn này với hội chứng Dubin-Johnson. Tuy nhiên, việc phân biệt hai hội chứng này có thể được thực hiện dựa trên kết quả phân tích coproporphyrin niệu. (Xem ‘Chẩn đoán’ phía dưới).

Chẩn đoán

Tương tự hội chứng Dubin-Johnson, cần nghĩ đến hội chứng Rotor ở bệnh nhân tăng nhẹ Bilirubin máu (với thành phần Bilirubin trực tiếp chiếm khoảng 50%) khi không có các bất thường khác trên xét nghiệm chức năng gan thông thường, bao gồm nồng độ huyết thanh của men alkaline phosphatase và GGTP trong giới hạn bình thường. Các kết quả xét nghiệm bình thường này giúp phân biệt hội chứng Rotor với các rối loạn liên quan đến bệnh lý di truyền hoặc mắc phải gây tổn thương gan hoặc tắc mật.

Phân biệt hội chứng Rotor và hội chứng Dubin-Johnson

Mặc dù cả hội chứng Rotor và hội chứng Dubin-Johnson nhìn chung đều là các tình trạng lành tính, việc phân biệt chúng là cần thiết do hai rối loạn này ảnh hưởng đến dược động học của các nhóm thuốc khác nhau, qua đó làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương và dẫn đến nguy cơ ngộ độc. (Xem ‘Điều trị’ bên dưới).

Để phân biệt hai hội chứng này, chúng ta bắt đầu bằng xét nghiệm coproporphyrin niệu. Nếu cần thiết và có sẵn điều kiện, xét nghiệm di truyền bằng bảng giải trình tự thế hệ mới (NGS) dành cho bệnh gan ứ mật là phương pháp hiệu quả và chính xác để chẩn đoán xác định hội chứng Rotor cũng như phân biệt với hội chứng Dubin-Johnson (sơ đồ 1).

Bài tiết coproporphyrin niệu

  • Đặc điểm bài tiết coproporphyrin niệu có thể xác nhận chẩn đoán và hỗ trợ phân biệt các rối loạn này:

    • Bình thường, khoảng 75% porphyrin niệu là coproporphyrin III và 25% còn lại là coproporphyrin I.
    • Trong hội chứng Dubin-Johnson, tổng lượng coproporphyrin bài tiết qua nước tiểu ở mức bình thường nhưng tỷ lệ bị đảo ngược, với 80% là coproporphyrin I và 20% là coproporphyrin III. Kiểu mẫu này mang tính đặc hiệu cho hội chứng Dubin-Johnson, giúp phân biệt hội chứng này với hội chứng Rotor cũng như các bệnh lý gan ứ mật di truyền và mắc phải khác.
    • Trong hội chứng Rotor, tổng lượng coproporphyrin niệu tăng lên từ 250% đến 500% so với mức bình thường, và khoảng 65% là coproporphyrin I. Tuy nhiên, không giống như hội chứng Dubin-Johnson, phân tích porphyrin niệu không thể chẩn đoán xác định hoàn toàn hội chứng Rotor, vì kiểu mẫu này cũng có thể gặp ở một số rối loạn ứ mật di truyền và bệnh lý gan ứ mật mắc phải.

Xét nghiệm di truyền

  • Nếu kết quả phân tích porphyrin niệu không phù hợp với hội chứng Dubin-Johnson, chẩn đoán hội chứng Rotor cần được xác nhận bằng xét nghiệm di truyền; phương pháp này cũng giúp phân biệt hội chứng Rotor với hội chứng Dubin-Johnson cũng như các bệnh lý ứ mật di truyền hoặc mắc phải khác. (Xem ‘Xét nghiệm cận lâm sàng’ phía trên).

Các phương pháp khác

  • Độ thanh thải bromsulphthalein (BSP) trong huyết tương cũng có thể được sử dụng để hỗ trợ phân biệt hai hội chứng này, mặc dù xét nghiệm này không còn được áp dụng trong chẩn đoán lâm sàng. Ở hội chứng Rotor, độ thanh thải BSP giảm vừa phải, biểu hiện bằng tình trạng tăng giữ thuốc ở mốc 45 phút và không xuất hiện đỉnh thứ phát. Các nghiên cứu về sự vận chuyển BSP cho thấy tốc độ vận chuyển tối đa của chất này giảm 50%, trong khi hội chứng Dubin-Johnson gần như không có sự vận chuyển qua đường mật 72,73. (Xem ‘Cơ chế phân tử’ phía trên).

Sinh thiết gan không phải là thủ thuật bắt buộc để chẩn đoán bất kỳ tình trạng nào trong hai hội chứng này. Tuy nhiên, nếu sinh thiết được thực hiện vì các chỉ định lâm sàng khác, hiện tượng lắng đọng sắc tố đậm đặc trong gan quan sát được ở hội chứng Dubin-Johnson (hình 1) sẽ giúp phân biệt tình trạng này với hội chứng Rotor.

Điều trị

Giống như hội chứng Dubin-Johnson, hội chứng Rotor không đòi hỏi phải điều trị đặc hiệu. Mặc dù vậy, việc chẩn đoán chính xác đóng vai trò quan trọng nhằm tránh nhầm lẫn với các bệnh lý gan mật khác. Bên cạnh đó, người mắc hội chứng Rotor đối mặt với nguy cơ độc tính thuốc nghiêm trọng, đòi hỏi phải tránh sử dụng hoặc hiệu chỉnh giảm liều một số loại thuốc nhất định (
xem bảng 1
)
63-66,69,70
. (Xem mục
‘Rối loạn chuyển hóa thuốc’
ở trên.)

Nồng độ bilirubin huyết thanh có thể tăng lên trong thời kỳ mang thai, đòi hỏi phải chẩn đoán phân biệt với tình trạng ứ mật thai kỳ. Biến chứng này thường đi kèm với triệu chứng ngứa, trong khi ngứa không phải là đặc điểm của hội chứng Dubin-Johnson hoặc hội chứng Rotor
11
.

Cơ chế phân tử

Hội chứng Rotor xuất hiện do các đột biến bất hoạt hoặc mất đoạn ở
cả hai
SLCO1B1
và
SLCO1B3
, vốn là các gen mã hóa cho protein vận chuyển anion hữu cơ 1B1 và 1B3 (OATP1B1 và OATP1B3)
62
.

OATP1B1 và OATP1B3 cũng đóng vai trò trung gian trong quá trình hấp thu nhiều hợp chất khác, bao gồm nhóm statin và một số loại thuốc khác. Tình trạng suy giảm hoạt tính của OATP1B1 bắt nguồn từ các đa hình di truyền có thể dẫn đến độc tính thuốc đe dọa tính mạng, bao gồm các thuốc như statin, methotrexate và một số dược phẩm khác
63
. (Xem mục
‘Rối loạn chuyển hóa thuốc’
ở trên.)

Trong điều kiện sinh lý bình thường, lượng bilirubin đi vào các xoang gan sẽ được các tế bào gan nằm gần các điểm gia nhập nhất (tĩnh mạch cửa và động mạch gan) thu giữ một cách hiệu quả. Do sự bài tiết qua vi quản mật thường là bước giới hạn tốc độ trong quá trình thanh thải bilirubin, một phần đáng kể bilirubin sẽ được vận chuyển ngược trở lại máu xoang gan thông qua bề mặt xoang của tế bào gan nhờ bơm phụ thuộc năng lượng thủy giải ATP được mã hóa bởi gen
ABCC3
.

Tiếp theo đó, bilirubin lại được tái hấp thu bởi các tế bào gan nằm xuôi theo dòng chảy của máu xoang gan thông qua OATP1B1 và OATP1B3. Quá trình xuất bào và tái hấp thu này, được gọi là “hiện tượng nhảy cóc của tế bào gan” (hepatocyte hopping), dẫn đến việc huy động thêm các tế bào gan nằm ở hạ lưu dòng chảy máu xoang gan, từ đó nâng cao năng lực bài tiết bilirubin của gan
62,74
.

OATP1B1 và OATP1B3 sở hữu các cơ chất riêng biệt nhưng có sự chồng lấp nhất định (
xem bảng 1
). Bilirubin glucuronide và muối mật được gắn kết glucuronide tại vị trí carbon số 3 là cơ chất của cả hai chất vận chuyển này. Do đó, các phân tử này sẽ tích tụ trong huyết tương khi cả OATP1B1 và OATP1B3 cùng vắng mặt hoặc bị khiếm khuyết chức năng
62
.

Ứ MẬT TẾ BÀO GAN GIA ĐÌNH

Ứ mật trong gia đình tiến triển

Ứ mật trong gia đình tiến triển (Progressive familial intrahepatic cholestasis – PFIC) là một nhóm các rối loạn dị thể, đặc trưng bởi tình trạng khiếm khuyết bài tiết axit mật hoặc các thành phần khác của mật (bảng 2).

Các rối loạn này thường khởi phát từ giai đoạn sơ sinh hoặc thời thơ ấu, đi kèm với tình trạng chậm phát triển thể chất và bệnh lý gan tiến triển.

Các rối loạn liên quan có mang biến thể dị hợp tử trên cùng gen bao gồm: hội chứng ứ mật tái phát lành tính (benign recurrent cholestasis – BRIC), hội chứng ứ mật liên quan đến phospholipid thấp (low phospholipid-associated cholestasis – LPAC) và ứ mật trong thai kỳ. (Xem ‘Các rối loạn liên quan’ phía dưới).

PFIC thể 1 (Thiếu hụt FIC1)

PFIC thể 1 (PFIC-1; MIM #211600), còn được gọi là bệnh Byler, do các biến thể gây bệnh trên cả hai alen của gen ATP8B1 gây ra (ATP8B1 mã hóa protein FIC1) 75,76.

Một phân thể được phát hiện ở cộng đồng người Inuit tại Greenland và Canada được gọi là bệnh ứ mật gia đình Greenland 76,77.

Protein FIC1 nằm ở màng tiểu quản mật của tế bào gan và các tế bào biểu mô đường mật, tham gia vào quá trình vận chuyển phospholipid có tính axit, giúp duy trì tính toàn vẹn của màng tế bào trước tác động của các chất tẩy rửa sinh học 78,79.

Ngoài ra, protein này đóng vai trò trọng yếu trong việc tổ chức màng đỉnh, tham gia định vị các protein trên màng như CDC42, CFTR và SLC10A2 80.

FIC1 cũng bộc lộ ở các vị trí ngoài gan như tụy, ruột non và tế bào lông thính giác trong tai trong 81, điều này lý giải cho các biểu hiện ngoài gan của PFIC-1 như kém hấp thu và tiêu chảy, viêm tụy, điếc tiếp nhận thần kinh và tăng nồng độ chất điện giải trong mồ hôi 82.

PFIC-1 thường khởi phát trong giai đoạn sơ sinh với biểu hiện bệnh lý gan ứ mật, kèm theo nồng độ gamma-glutamyl transpeptidase (GGTP) huyết thanh bình thường hoặc gần như bình thường.

Ngứa dữ dội là một triệu chứng nổi bật và thường xuất hiện từ sớm ở giai đoạn sơ sinh.

Người bệnh cũng có thể xuất hiện các triệu chứng thiếu hụt vitamin tan trong dầu (ví dụ: rối loạn đông máu do kém hấp thu vitamin K, còi xương do kém hấp thu vitamin D).

Khác với PFIC-2, PFIC-1 có lẽ không làm tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) 83.

Bệnh ứ mật trong gan gia đình tiến triển type 2 (Thiếu hụt BSEP)

Bệnh ứ mật trong gan gia đình tiến triển type 2 (PFIC-2; MIM #601847) xuất phát từ các biến đổi gây bệnh trên cả hai alen của gen ABCB11. Gen này mã hóa cho bơm xuất vận chuyển muối mật (BSEP) (hình 1). BSEP là một chất vận chuyển phụ thuộc ATP, có nhiệm vụ vận chuyển axit mật từ tế bào gan vào vi quản mật 1. Hơn 80 đột biến khác nhau trên gen ABCB11 đã được ghi nhận ở bệnh nhân PFIC-2 84. Đột biến trên một alen (dị hợp tử đơn) của gen ABCB11 thường gắn liền với thể bệnh lành tính hơn, có tính chất tái phát và hay khởi phát lần đầu ở tuổi trưởng thành. (Xem ‘Các rối loạn liên quan’ bên dưới).

Về mặt lâm sàng, PFIC-2 có biểu hiện tương tự PFIC-1 nhưng xuất hiện ở các gia đình khác, chủ yếu tại Trung Đông và Châu Âu. Cả hai thể bệnh này đều đặc trưng bởi tình trạng ứ mật nặng và ngứa dữ dội, trong khi nồng độ GGTP ở mức bình thường hoặc xấp xỉ bình thường 85.

Diễn tiến của PFIC-2 rất đa dạng và phần nào được tiên lượng dựa trên kiểu gen. Ví dụ:

  • Người bệnh mang các biến thể đồng hợp tử p.D482G hoặc p.E297G thường có diễn tiến nhẹ hơn, đáp ứng tốt hơn với các can thiệp nội khoa hoặc ngoại khoa nhằm ngắt quãng chu kỳ ruột – gan, và có thể không cần ghép gan.
  • Ngược lại, người bệnh mang đột biến làm cụt chuỗi protein thường có bệnh cảnh tiến triển nhanh, hay phải ghép gan khi tuổi còn nhỏ, đồng thời đối mặt với nguy cơ cao mắc ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) 86,87.

Thực tế cho thấy, HCC vốn hiếm gặp ở trẻ nhỏ nhưng lại là một biến cố thường gặp và phát triển rất sớm trong bệnh cảnh này, với 70% các trường hợp xuất hiện trước 2 tuổi 86. Do đó, các đột biến gen ABCB11 chính là một yếu tố nguy cơ gây HCC ở trẻ nhỏ mà trước đây chưa từng được nhận diện 86.

Bệnh PFIC loại 3 (thiếu hụt MDR3)

Các biến thể gây bệnh trên cả hai alen của gen ABCB4 – mã hóa protein P-glycoprotein kháng đa thuốc 3 (MDR3) (hình 1) – là nguyên nhân gây ra bệnh ứ mật trong gan gia đình tiến triển (PFIC) loại 3 (PFIC-3; MIM #602347) 88. Bệnh lý này đặc trưng bởi hoạt độ GGTP huyết thanh tăng rõ rệt, giúp phân biệt với các thể PFIC-1, PFIC-2 và BRIC 85. Các nguy cơ biến chứng như sỏi mật, ứ mật trong gan thai kỳ, ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) và ung thư đường mật đã được ghi nhận trong y văn 87,89,90.

Protein MDR3 có chức năng bổ sung phosphatidylcholine cho màng lipid phía ngoài của vi quản mật thông qua cơ chế vận chuyển xuyên màng (“flop”) từ lớp lipid phía trong 91. Khi quá trình vận chuyển phosphatidylcholine này không diễn ra, các axit mật được cho là sẽ gây tổn thương màng vi quản, dẫn đến tình trạng hủy hoại tiến triển các ống mật nhỏ 92,93. Mặc dù vậy, quá trình bài tiết muối mật vẫn duy trì ở mức bình thường.

Các thể bệnh khác của ứ mật trong gan gia đình tiến triển (PFIC)

  • Biến thể gen TJP2: Các biến thể đồng hợp tử trên gen
    TJP2
    gây ra bệnh PFIC týp 4 (PFIC-4;
    MIM #615878
    ). Rối loạn này đặc trưng bởi bệnh lý gan ứ mật mạn tính nặng, với nồng độ GGTP huyết thanh thấp so với mức độ ứ mật (tương tự như PFIC-1 và 2). Sự cụt đoạn (truncation) của protein TJP2 dẫn đến việc protein này không thể tích hợp vào các cấu trúc liên kết chặt (tight junctions) khu trú các vi quản mật. Điều này làm cho claudin-1 (CLDN1) không thể định vị tại các ranh giới giữa tế bào cholangiocyte với cholangiocyte và các rìa của vi quản mật. Đáng chú ý là tổn thương mô bệnh học dường như chỉ giới hạn ở gan. Bệnh lý này được mô tả qua hai chuỗi ca bệnh bao gồm 77 trẻ mắc bệnh
    94,95
    . Giống như nhiều rối loạn đơn gen hiếm gặp khác, tỷ lệ cận huyết thống rất cao và xuất hiện ở đại đa số các gia đình. Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) đã được ghi nhận ở khoảng 10% số người mắc bệnh PFIC-4
    83,96
    .
  • Biến thể gen ZFYVE19: Các biến thể gây bệnh trên cả hai alen của gen
    ZFYVE19
    gây ra bệnh PFIC týp 9 (PFIC-9;
    MIM #619849
    ). Thể bệnh ứ mật mạn tính khởi phát từ giai đoạn sơ sinh này đặc trưng bởi chứng lách to, ngứa, tăng nồng độ GGTP, alanine aminotransferase (ALT) và aspartate aminotransferase (AST) huyết thanh, trong khi chức năng tổng hợp protein của gan vẫn được bảo tồn
    97-100
    . Mô học gan cho thấy các đặc điểm thường gặp trong xơ gan bẩm sinh, và tình trạng này thường tiến triển thành xơ gan nốt nhỏ. Dữ liệu hạn chế từ các báo cáo ca bệnh cho thấy điều trị nội khoa (như axit ursodeoxycholic [UDCA], odevixibat) có thể mang lại hiệu quả
    97,99
    , nhưng diễn biến tự nhiên và tiên lượng bệnh vẫn chưa được hiểu rõ đầy đủ.
    ZFYVE19 mã hóa ANCHR, một protein đóng vai trò quan trọng trong việc phân loại protein đến các vị trí tế bào thích hợp, bao gồm cả quá trình vận chuyển phân cực của BSEP đến màng vi quản tế bào gan
    101
    . Sự can thiệp vào quá trình vận chuyển của BSEP phần nào giải thích được kiểu hình bệnh. Tuy nhiên, trái ngược với PFIC-2, nồng độ GGTP huyết thanh luôn tăng cao, gợi ý sự hiện diện của các cơ chế bệnh sinh bổ sung. Thú vị là, trong kỳ trung gian và đầu quá trình nguyên phân, ANCHR nằm chủ yếu ở thể trung tâm (centrosomes), nơi ổn định lông chuyển nguyên phát của các tế bào biểu thị ống mật. Sự mất ổn định của các lông chuyển nguyên phát này đã được đề xuất như một cơ chế bổ sung gây ra tình trạng ứ mật tăng GGT và xơ gan
    101
    .
  • Các thể khác: Các thể PFIC khác có thể do các biến thể gây bệnh trên các gen
    NR1H4,
    SLC51A,
    USP53,
    KIF12,
    MYO5B,
    SEMA7A và
    VPS33B gây ra
    79
    .

Điều trị nội khoa

Phương pháp tiếp cận điều trị chung là tương tự đối với mọi thể bệnh ứ mật trong gan gia đình tiến triển (PFIC), nhưng đáp ứng với điều trị lại khác biệt rất lớn, một phần phụ thuộc vào kiểu gen của bệnh nhân.

Các biện pháp chung

  • Điều trị nội khoa kết hợp với hỗ trợ dinh dưỡng (chế độ ăn giàu năng lượng, axit béo chuỗi trung bình và giàu protein) cùng việc bổ sung các vitamin tan trong dầu thường là chiến lược điều trị đầu tay cho bệnh nhân mắc mọi thể PFIC nhằm phòng ngừa các di chứng và biến chứng của tình trạng ứ mật mạn tính.

Liệu pháp y khoa ban đầu được sử dụng rộng rãi nhất cho tất cả bệnh nhân PFIC là axit ursodeoxycholic (UDCA). Thuốc này làm thay đổi thành phần axit mật, làm giảm lượng axit mật độc hại, gia tăng quá trình bài tiết mật, đồng thời có thể mang lại tác dụng điều hòa miễn dịch 102. Nhờ những cơ chế này, UDCA giúp cải thiện tình trạng ngứa do ứ mật, giảm ứ mật, giảm độc tính của axit mật, đồng thời hạn chế và phòng ngừa sỏi mật. Tuy nhiên, hiệu quả của UDCA thường thấp và không kéo dài đối với thể PFIC-1 (do thiếu hụt FIC1) và PFIC-2 (do thiếu hụt BSEP). Hiệu quả ở thể PFIC-3 (do thiếu hụt MDR3) rất dao động, từ không có hiệu quả đến hiệu quả cao, tùy thuộc vào kiểu gen. UDCA không có tác dụng ở những bệnh nhân có đột biến cụt đoạn (truncated mutations), do các trường hợp này vẫn đòi hỏi một phần hoạt tính MDR3 tồn dư 79,102.

Mặc dù vậy, việc thử nghiệm điều trị bằng UDCA vẫn được chỉ định rộng rãi cho bệnh nhân mắc mọi thể PFIC nhờ vào hồ sơ tác dụng phụ lành tính. Liều dùng UDCA phụ thuộc vào chỉ định của bác sĩ điều trị nhưng thường tương tự như cách dùng ngoài hướng dẫn (off-label) trong các bệnh lý gan ứ mật khác. Thực hành lâm sàng thường quy của chúng tôi là bắt đầu với liều 20 mg/kg/ngày chia làm 2 lần uống (tối đa 300 mg mỗi lần) 103,104; tuy nhiên, đối với trẻ em, chúng tôi có thể tăng liều lên từ 25 đến 30 mg/kg/ngày (tối đa 300 mg mỗi lần) tùy theo nhu cầu thực tế. UDCA dung nạp rất tốt và ít gây tác dụng phụ 105. Tác dụng phụ thường gặp nhất là tiêu chảy, nhưng triệu chứng này thường thuyên giảm khi giảm liều thuốc.

Bệnh nhân mắc sỏi mật có thể cần can thiệp nội soi hoặc phẫu thuật để lấy sỏi. Việc điều trị bằng UDCA cũng góp phần ngăn ngừa sự hình thành sỏi mật bằng cách thay thế các axit mật sinh sỏi nội sinh bằng một loại axit mật ưu nước 106,107.

Triệu chứng ngứa

  • Ngứa thường là triệu chứng nổi bật ở nhiều bệnh nhân PFIC. Mặc dù cơ chế gây ngứa trong tình trạng ứ mật chưa được hiểu biết hoàn toàn, người ta đã xác định được một số nhóm chất gây ngứa bao gồm: axit mật; enzyme autotaxin (có vai trò cắt lysophosphatidylcholine để tạo thành axit lysophosphatidic) 108; các opioid nội sinh; chất dẫn truyền thần kinh serotonin; và một số chất gây ngứa chưa được định danh khác.

Chúng tôi áp dụng phác đồ điều trị nội khoa tuần tự đối với triệu chứng ngứa 109:

UDCA

  • Liệu pháp ban đầu để kiểm soát ngứa chính là UDCA, như đã mô tả ở trên.

Thuốc ức chế vận chuyển axit mật hồi tràng (IBAT)

  • Một chiến lược thay thế nhằm làm giảm nồng độ axit mật trong huyết thanh là ức chế dược lý quá trình vận chuyển natri/axit mật tại hồi tràng bằng các loại thuốc phân tử nhỏ không hấp thu qua đường tiêu hóa, cụ thể là odevixibat 110 hoặc maralixibat 111. Đây là các thuốc ức chế IBAT có thể hồi phục. Cả hai loại thuốc này đều đã được phê duyệt để điều trị ngứa ở bệnh nhân PFIC (odevixibat áp dụng cho trẻ từ 3 tháng tuổi trở lên, maralixibat áp dụng cho trẻ từ 12 tháng tuổi trở lên). Tuy nhiên, thuốc không được khuyến cáo cho nhóm bệnh nhân PFIC-2 mang biến thể đột biến cụt đoạn protein của gen ABCB11. Kiểu gen này dẫn đến khiếm khuyết nặng nề trong quá trình vận chuyển axit mật/muối mật, khiến cho lượng axit mật bài tiết vào dịch mật trở nên không đáng kể.

Cả hai loại thuốc này đều được khởi đầu với liều thấp, sau đó tăng dần theo khả năng dung nạp của bệnh nhân, đúng theo hướng dẫn kê đơn trong tài liệu UpToDate LexiDrug (đối với odevixibat và maralixibat). Cần lưu ý rằng liều lượng sử dụng cho bệnh nhân PFIC sẽ khác biệt so với hội chứng Alagille. Nếu sử dụng cholestyramine kết hợp cùng odevixibat hoặc maralixibat, thời gian uống các thuốc này phải cách nhau ít nhất 4 giờ.

Các thuốc ức chế IBAT chống chỉ định trên nền bệnh gan mất bù. Tác dụng phụ của thuốc bao gồm tổn thương gan do thuốc (DILI), có thể nghiêm trọng đến mức phải chỉ định ghép gan. Do đó, cần xét nghiệm định lượng nồng độ ALT, AST, GGTP, bilirubin và thời gian prothrombin (tỷ số chuẩn hóa quốc tế – INR) trước khi bắt đầu điều trị, thực hiện thường xuyên trong 6 đến 8 tháng đầu tiên, và theo dõi tiếp tùy theo chỉ định lâm sàng; đồng thời cần theo dõi sát các dấu hiệu mất bù ở bệnh nhân. Những trường hợp có xơ gan còn bù hoặc tăng áp lực tĩnh mạch cửa từ thời điểm ban đầu đòi hỏi phải được theo dõi đặc biệt chặt chẽ. Bệnh nhân có kết quả xét nghiệm gan bất thường có thể cần giảm liều hoặc tạm ngừng thuốc, và phải ngưng hẳn nếu các chỉ số xét nghiệm gan tiếp tục bất thường khi tái sử dụng thuốc (re-challenge) hoặc xuất hiện các dấu hiệu mất bù.

Cả maralixibat và odevixibat đều chứng minh được hiệu quả trong việc điều trị ngứa. Trong một thử nghiệm lâm sàng pha 3 thực hiện trên 93 trẻ em mắc PFIC (loại trừ các trường hợp có biến thể đột biến cụt đoạn protein ABCB11), maralixibat giúp cải thiện đáng kể điểm số ngứa và làm giảm nồng độ axit mật huyết thanh so với nhóm giả dược 112. Các kết quả tương tự cũng được ghi nhận trong thử nghiệm lâm sàng về odevixibat ở trẻ em mắc PFIC 113. Hơn nữa, dữ liệu sơ bộ cho thấy odevixibat còn mang lại lợi ích về thời gian sống thêm không có biến cố (event-free survival) khi so sánh với nhóm chứng chưa được điều trị lấy từ cơ sở dữ liệu đăng ký 114.

Bên cạnh độc tính trên gan, tác dụng phụ của nhóm thuốc ức chế IBAT còn bao gồm tiêu chảy do tác động của lượng axit mật không được hấp thu lên biểu mô đại tràng. Sự suy giảm axit mật cũng có thể dẫn đến tình trạng thiếu hụt các vitamin tan trong dầu (A, D, E và K), gây ra các rối loạn đông máu và gãy xương. Do đó, cần xác định nồng độ nền của các vitamin này trong máu trước khi bắt đầu điều trị và theo dõi định kỳ nhằm đánh giá nhu cầu bổ sung cũng như cân nhắc tạm ngưng điều trị khi cần thiết.

Rifampin

  • Liệu pháp điều trị hàng thứ hai hướng đến mục tiêu gia tăng quá trình chuyển hóa và bài tiết các chất gây ngứa thông qua việc sử dụng rifampin. Đây là chất chủ vận thụ thể pregnane X và là một chất cảm ứng mạnh đối với các enzyme chủ chốt trong quá trình giải độc tại gan và ruột, cũng như bơm xuất ngoại bào MRP2 115. Rifampin giúp làm giảm nồng độ autotaxin trong huyết thanh. Do tỷ lệ mắc tổn thương gan do thuốc ở trẻ em chiếm khoảng 5%, rifampin nên được khởi đầu với liều thấp (150 mg/ngày đối với người lớn), kết hợp theo dõi định kỳ các xét nghiệm huyết thanh học về gan và công thức máu, trước khi tăng dần liều đến mức tối đa 600 mg/ngày 115. Đối với trẻ em, liều khởi đầu là 4 mg/kg/ngày đường uống, chia làm 2 lần, có thể tăng dần nếu cần thiết lên mức 10 đến 20 mg/kg/ngày (tối đa 600 mg/ngày).

Naltrexone

  • Nếu liệu pháp rifampin không làm giảm được triệu chứng ngứa, lựa chọn điều trị hàng thứ ba là naltrexone, một thuốc đối kháng thụ thể opioid đường uống 116. Naltrexone cần được bắt đầu với liều thấp và tăng thêm 1/4 liều cứ sau mỗi 3 đến 7 ngày nhằm tránh hội chứng cai thuốc tự giới hạn trong những ngày đầu điều trị (do sự tách rời của các opioid nội sinh khỏi thụ thể của chúng) 117. Đối với người lớn, liều khởi đầu là 12,5 mg, tăng dần lên 50 mg/ngày. Đối với trẻ em, liều dùng là 0,25 đến 0,5 mg/kg đường uống một lần mỗi ngày (tối đa 50 mg/liều). Để ngăn ngừa hiện tượng “giảm hiệu quả đột ngột” (breakthrough phenomenon) trong quá trình điều trị dài hạn, có thể ngưng dùng naltrexone 2 ngày mỗi tuần.

Sertraline

  • Cuối cùng, thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI) sertraline, có tác dụng làm tăng nồng độ chất dẫn truyền thần kinh trong hệ thần kinh trung ương 118, có thể được cân nhắc làm phương án điều trị hàng thứ tư cho những bệnh nhân kháng trị với các phác đồ nêu trên. Sertraline được khởi đầu với liều 25 mg/ngày ở người lớn, tăng dần từ 75 đến 100 mg/ngày, và cũng có thể sử dụng kết hợp với liệu pháp rifampin. Liều dùng cho trẻ em là 1 đến 4 mg/kg/ngày đường uống (tối đa 100 mg/ngày).

4-phenylbutyrate

  • Đối với một số trẻ em mắc PFIC-1 (thiếu hụt FIC1) hoặc PFIC-2 (thiếu hụt BSEP), các bằng chứng sơ bộ từ các báo cáo ca bệnh gợi ý rằng 4-phenylbutyrate có thể mang lại hiệu quả tích cực. Đối với nhóm bệnh nhân PFIC-2 do các đột biến thay đổi ý nghĩa (missense mutations) của gen ABCB11, 4-phenylbutyrate giúp cải thiện quá trình vận chuyển BSEP đến màng tiểu quản mật, dựa trên các thực nghiệm trên dòng tế bào được transfect 119,120. Trong một nghiên cứu trên 4 bệnh nhân mang thể đột biến này, điều trị bằng 4-phenylbutyrate đã mang lại sự cải thiện rõ rệt về triệu chứng ngứa, nồng độ axit mật huyết thanh và các xét nghiệm sinh hóa gan 121. Thêm vào đó, sự khu trú của BSEP tại màng tiểu quản mật đã được minh chứng thông qua phương pháp nhuộm miễn dịch huỳnh quang trên các mẫu sinh thiết gan thu thập từ 3 bệnh nhân sau khi điều trị bằng 4-phenylbutyrate. Trong một chuỗi ca bệnh gồm 3 trẻ em mắc PFIC-1, 4-phenylbutyrate giúp cải thiện triệu chứng ngứa nhưng không cải thiện các chỉ số sinh hóa ứ mật 122,123. Ở thể PFIC này, 4-phenylbutyrate dường như làm tăng sự biểu hiện của BSEP hơn là cải thiện quá trình vận chuyển.

Cholestyramine

  • Trước đây, cholestyramine đôi khi được sử dụng trong trường hợp ngứa không đáp ứng với UDCA. Mục tiêu là làm cạn kiệt lượng dự trữ axit mật bằng cách gắn kết chúng tại lòng ruột. Tuy nhiên, phương pháp này có hiệu quả rất thấp ở trẻ em mắc PFIC, nhóm bệnh nhân có quá trình bài tiết axit mật qua đường mật rất kém 124. Hơn nữa, việc sử dụng cholestyramine ở trẻ em còn bị hạn chế bởi các tác dụng phụ như buồn nôn, táo bón, tiêu chảy, cũng như làm giảm sự hấp thu của các loại thuốc khác nếu uống chúng cách nhau dưới 4 giờ.

Điều trị ngoại khoa

Mặc dù đã được điều trị nội khoa, nhiều trường hợp mắc hội chứng ứ mật trong gia đình tiến triển (PFIC) vẫn gặp tình trạng ngứa dữ dội không đáp ứng điều kiện và/hoặc bệnh gan tiến triển, cuối cùng đòi hỏi phải có sự can thiệp ngoại khoa:

Phẫu thuật chuyển dòng mật (Bile diversion)

  • Ở một số bệnh nhân, triệu chứng ngứa có thể kháng với các can thiệp dược lý. Trong các trường hợp này, các thủ thuật ngoại khoa nhằm cắt đứt chu kỳ gan ruột của axit mật thường mang lại hiệu quả cao. Phương pháp này được thực hiện bằng cách chuyển một phần dòng mật ra lỗ rò ngoài cơ thể để thải bỏ 125-127. Các chỉ số sinh hóa thường cải thiện rõ rệt, cho thấy thủ thuật chuyển dòng mật có thể làm chậm tiến triển của bệnh gan 127-129.

Ghép gan

  • Ghép gan là một lựa chọn quan trọng đối với bệnh nhân mắc bệnh gan giai đoạn cuối do PFIC và một số trường hợp ngứa không đáp ứng với các biện pháp đã nêu trên 130. Theo các báo cáo chuỗi ca bệnh, có từ 20 đến 80 phần trăm bệnh nhân PFIC cuối cùng vẫn tiến triển đến mức phải ghép gan 131.

Ghép gan nhìn chung mang tính chất điều trị khỏi bệnh cho người bệnh PFIC (tỷ lệ sống sót của mảnh ghép khoảng 75%, tỷ lệ sống sót của bệnh nhân là 85% 132), với một số điểm lưu ý sau:

  • Bệnh nhân mắc PFIC-1 có thể tiếp tục tiến triển bệnh sau khi ghép gan do sự biểu hiện ngoài gan của protein FIC1 133,134. Trong một báo cáo ca bệnh, tình trạng viêm gan mỡ sau ghép gan ở một bệnh nhi 2 tuổi mắc PFIC-1 đã được cải thiện sau khi thực hiện phẫu thuật chuyển dòng mật nội bộ hoàn toàn 135. Quá trình ghép gan cũng có thể gặp biến chứng tiêu chảy mạn tính dai dẳng do kém hấp thu muối mật 136,137.
  • Đối với bệnh nhân mắc PFIC-2, phẫu thuật ghép gan nhìn chung giải quyết triệt để mọi biểu hiện của bệnh. Tuy nhiên, ở khoảng 8 phần trăm trẻ em mắc PFIC-2, bệnh tái phát sau khi ghép gan, nguyên nhân có thể do sự hình thành kháng thể hiệu giá cao chống lại BSEP và sự lắng đọng các kháng thể này cũng như thành phần bổ thể C4d tại các xoang gan 138-142. Tình trạng tái phát bệnh do thiếu hụt BSEP có thể được cải thiện bằng các liệu pháp làm giảm kháng thể, chẳng hạn như sử dụng kháng thể đơn dòng kháng kháng nguyên CD20 của tế bào B (ví dụ: rituximab) có hoặc không kèm theo thay huyết tương 141; tuy nhiên, có thể phải tiến hành ghép gan lần thứ hai, vốn đi kèm tỷ lệ tử vong cao. Tình trạng thiếu hụt BSEP do kháng thể đã được ghi nhận là có thể hồi phục nhờ ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại ở một bệnh nhân mắc PFIC-2 từng được ghép gan 142.
  • Đối với bệnh nhân mắc PFIC-3, ghép gan cũng là phương pháp điều trị khỏi bệnh, giúp giải quyết triệt để các triệu chứng tại gan và ngoài gan. Tỷ lệ sống sót của bệnh nhân và mảnh ghép đều rất cao, dựa trên các dữ liệu từ các chuỗi ca bệnh nhỏ 132,143-146.

Các rối loạn liên quan

Nhiều kiểu hình (phenotype) có liên quan đến các biến thể gây bệnh đơn allele trên cùng một gen gây bệnh ứ mật trong gan gia đình (PFIC), được trình bày chi tiết dưới đây. Các rối loạn này thường khởi phát do các yếu tố môi trường, bao gồm thuốc hoặc các đợt bệnh cấp tính đi kèm. Người bệnh cũng có nguy cơ cao mắc chứng ứ mật trong gan thai kỳ. (Xem “Ứ mật trong gan thai kỳ”.)

Ứng mật lành tính tái phát

Biểu hiện lâm sàng

  • Ứng mật lành tính tái phát (BRIC) đặc trưng bởi các đợt ứ mật ngắt quãng 147. Độ tuổi khởi phát lần đầu dao động từ giai đoạn nhũ nhi đến tuổi trưởng thành muộn. Số lượng các đợt bùng phát có thể từ vài lần mỗi năm cho đến chỉ một đợt trong vòng một thập kỷ 148-151. Trong các đợt tiến phát, người bệnh xuất hiện tình trạng tăng bilirubin máu liên hợp, mệt mỏi, chán ăn, ngứa, sụt cân và kém hấp thu. Các xét nghiệm cận lâm sàng cho thấy bằng chứng sinh hóa của tình trạng ứ mật nhưng không có tổn thương tế bào gan nặng 149,152,153. Các đợt này kéo dài từ vài tuần đến vài tháng, sau đó gan hồi phục hoàn toàn về mặt lâm sàng, sinh hóa và mô học. Ở một bệnh nhân cụ thể, các đợt tái phát thường giống nhau về triệu chứng, dấu hiệu và thời gian, mặc dù mức độ nặng và tần suất của các đợt có xu hướng giảm dần theo tuổi.
  • Từ lâu, BRIC được cho là có liên quan đến tình trạng ứ mật trong thai kỳ và ứ mật do sử dụng thuốc tránh thai đường uống. Trong một nghiên cứu, 11 thành viên trong một dòng họ — trong đó có 3 người từng mắc BRIC — đã phát triển tình trạng ứ mật trong thai kỳ, ứ mật liên quan đến thuốc tránh thai đường uống, hoặc cả hai 148.
  • Mô bệnh học gan cho thấy tình trạng ứ mật trong gan không kèm viêm và không có xơ hóa, bất kể số lượng và mức độ nặng của các đợt tái phát. Trong thời gian thuyên giảm, mô học gan trở lại bình thường khi quan sát dưới kính hiển vi quang học hoặc kính hiển vi điện tử 154.

Cơ chế bệnh sinh phân tử

  • Các nghiên cứu gia đình gợi ý kiểu di truyền lặn. Thật bất ngờ, rối loạn có vẻ lành tính này cũng được phát hiện có liên quan đến các đột biến của gen ATP8B1 (FIC1) và ABCB11 (BSEP), vốn lần lượt liên quan đến các hội chứng PFIC-1 và PFIC-2 155. Chẳng hạn, một bệnh nhân có các đặc điểm lâm sàng của BRIC được phát hiện mang hai đột biến khác nhau trên hai alen của gen ABCB11: sự thay thế E186G (từng được mô tả trong một ca BRIC-2) và sự thay thế V444A (liên quan đến ứ mật trong thai kỳ). Tình trạng dị hợp tử kép này dẫn đến sự thiếu hụt protein BSEP tại vi quản mật của tế bào gan, khiến sự bài tiết muối mật bị suy giảm 156.
  • Người ta đề xuất rằng BRIC do các đột biến của ATP8B1 và ABCB11 lần lượt được gọi là BRIC-1 và BRIC-2 155. Có những điểm khác biệt về lâm sàng giữa hai phân nhóm này, cho thấy việc phân loại BRIC thành ít nhất hai thể bệnh riêng biệt (BRIC type 1 và 2) là hợp lý. Viêm tụy là một biểu hiện ngoài gan được ghi nhận ở BRIC do đột biến gen ATP8B1 nhưng không xuất hiện ở bệnh nhân BRIC mang đột biến gen ABCB11. Ngược lại, sỏi mật được mô tả ở những bệnh nhân mang đột biến ABCB11 nhưng không thấy ở những người mang đột biến ATP8B1 157.

Điều trị

  • Hiện chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu cho BRIC. Ghép gan thường không được đặt ra do tính chất ngắt quãng và không tiến triển của bệnh, mặc dù triệu chứng ngứa đôi khi có thể dữ dội đến mức người bệnh phải cân nhắc việc ghép gan. Dẫn lưu ống mật qua mũi ngắn hạn đã được báo cáo là giúp cải thiện tình trạng ngứa ở một bệnh nhân mắc BRIC, có thể thông qua việc đưa nồng độ muối mật trong huyết thanh trở lại mức bình화 158. Sự chấm dứt nhanh chóng của đợt ứ mật đã được ghi nhận ở một nam bệnh nhân 34 tuổi mắc BRIC kèm suy giảm chức năng thận thứ phát, sau khi được lọc máu hấp phụ albumin ngoài cơ thể bằng hệ thống tuần hoàn hấp phụ có màng lọc (MARS) 159. Việc sử dụng colestimide, một loại nhựa trao đổi anion ức chế hấp thu axit mật ở ruột, đã mang lại sự thuyên giảm nhanh chóng cho đợt ứ mật ở một bệnh nhân 160.

Hội chứng ứ mật liên quan đến giảm phospholipid máu

Hội chứng LPAC đặc trưng bởi tình trạng sỏi mật trước 40 tuổi, tái phát sau phẫu thuật cắt túi mật và các ổ tăng âm trong gan tương ứng với bùn mật hoặc vi sỏi 161. Nhiều người bệnh có tiền sử gia đình mắc sỏi mật ở bậc huyết thống thứ nhất hoặc có tiền sử lâm sàng ứ mật trong thai kỳ 106. Những cá thể mắc bệnh có nguy cơ cao phát triển ác tính đường mật 79. (Xem “Ứ mật trong thai kỳ”).

Hội chứng LPAC nguyên nhân do các biến thể dị hợp tử trên gen ABCB4 (thay vì các biến thể song h allele gây bệnh PFIC-3). Các biến thể này làm giảm nồng độ phospholipid trong dịch mật, dẫn đến tăng nguy cơ hình thành sỏi cholesterol, vi sỏi hoặc bùn mật. Khoảng 1/3 số người bệnh trưởng thành đến khám vì ứ mật không rõ nguyên nhân có các đột biến ở vùng mã hóa của ít nhất một allele ABCB4 107.

Các biến thể của ABCB4 cũng có liên quan đến viêm tụy cấp tái phát do đường mật, xơ gan mật và bệnh gan ứ mật xơ hóa ở người lớn, có kèm theo hoặc không kèm theo triệu chứng đường mật 107,162.

Những người bệnh này nên được điều trị bằng UDCA với liều từ 13 đến 15 mg/kg/ngày và theo dõi định kỳ hàng năm bằng các xét nghiệm cận lâm sàng, các dấu ấn xơ hóa gan không xâm lấn và siêu âm (nhằm tầm soát ác tính gan) 79.

BẤT THƯỜNG VI CẤU TRÚC VÀ VI QUẢN MẬT CÓ CƠ SỞ DI TRUYỀN RÕ RÀNG

Cơ sở di truyền của hai rối loạn liên quan đến các bất thường vi quản mật và cấu trúc đã được mô tả bao gồm: Hội chứng Alagille và các bất thường biểu hiện gen villin.

Hội chứng Alagille

Hội chứng Alagille đặc trưng bởi tình trạng thiểu sản ống mật gian tiểu thùy và ứ mật mạn tính, thường kèm theo bệnh lý gan nặng 163-166. Phần lớn người bệnh có các dị tật kèm theo như dị tật tim (ví dụ: hẹp động mạch phổi ngoại biên), đốt sống hình bướm, phôi độc tố hậu phòng (posterior embryotoxon), khuôn mặt hình thái bất thường, đôi khi chậm phát triển thể chất, chậm phát triển tinh thần – vận động, bệnh thận và suy tụy. Hội chứng này di truyền theo tính trạng trội trên nhiễm sắc thể thường. Bệnh thường do các biến thể gây bệnh trên gen JAG1 hoặc đôi khi do các biến thể trên gen NOTCH2.

Các biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và quản lý hội chứng Alagille được bàn luận chi tiết ở phần riêng biệt. (Xem “Hội chứng Alagille”).

Bất thường biểu hiện villin

Bệnh lý di truyền này đặc trưng bởi các triệu chứng lâm sàng tương tự teo đường mật bẩm sinh kèm theo những đặc điểm siêu cấu trúc đặc biệt. Trong một nghiên cứu tổng quan trên 50 trẻ em đã trải qua phẫu thuật ghép gan chỉnh vị với chẩn đoán lâm sàng ban đầu là teo đường mật, các tác giả phát hiện ba trường hợp có các bất thường về siêu cấu trúc và tình trạng thiếu hụt biểu hiện villin tại vi quản mật, được xác định thông qua phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch 167.

Mỗi bệnh nhân này đều biểu hiện các triệu chứng lâm sàng của tình trạng ứ mật, bao gồm nồng độ các men và sắc tố mật trong huyết thanh tăng cao: phosphatase kiềm (từ 356 đến 788 đơn vị quốc tế), gamma-glutamyl transpeptidase (GGTP; từ 76 đến 203 U/L) và bilirubin (từ 16 đến 26 mg/dL). Tất cả bệnh nhân đều tiến triển thành xơ gan vào thời điểm thực hiện ghép gan ở độ tuổi từ hai đến năm tuổi.

Kết quả giải phẫu bệnh gan cho thấy tình trạng thiểu sản hoặc mất các ống mật kèm theo xơ hóa cửa ở mức độ vừa phải vào lúc ba tháng tuổi, đây là đặc điểm giúp phân biệt các trường hợp này với bệnh teo đường mật kinh điển. Kính hiển vi điện tử cho thấy các vi mao vi quản bị rối loạn cấu trúc, thường có xu hướng đảo ngược (tức là hướng vào trong bào tương thay vì hướng vào lòng vi quản mật).

Sự thiếu hụt biểu hiện của gen villin được xem là cơ chế bệnh sinh gây ra rối loạn này. Villin là một loại protein tham gia vào quá trình liên kết actin và sắp xếp các sợi actin thành cácó bó, đóng vai trò thiết yếu trong việc hình thành và duy trì cấu trúc giải phẫu bình thường của vi mao. Gen villin ở người đã được lập bản đồ trên nhiễm sắc thể 2q35-36 168. Loại protein này được biểu hiện tại các vi mao của bề mặt bờ bàn chải ở đường tiêu hóa và thận 169. Điều thú vị là các bệnh nhân mang bất thường về biểu hiện gen villin lại không biểu hiện các triệu chứng lâm sàng của hội chứng kém hấp thu, bất thường tụy hoặc bệnh lý thận.

Các mô hình chuột đột biến thiếu gen villin (knockout) cho thấy đáp ứng bất thường với lượng calci nội bào và phát triển các ổ loét đại tràng khi được cho ăn dextran sulfate 170. Tuy nhiên, trái ngược với các trường hợp trên người, không ghi nhận thấy kiểu hình gan bất thường nào rõ rệt ở loài chuột này. Cơ chế bệnh sinh dẫn đến sự khác biệt này hiện vẫn chưa được làm rõ.

gợi ý cho bạn

Chuyên khoa