Điều trị nội khoa tình trạng tăng Cortisol máu (Hội chứng Cushing)

TÓM TẮT

Chỉ định

Tình trạng tăng cortisol máu trong hội chứng Cushing chủ yếu được điều trị bằng phẫu thuật, bất kể nguyên nhân là gì. Tuy nhiên, khi việc phẫu thuật bị trì hoãn, có chống chỉ định hoặc không thành công, việc điều trị nội khoa thường là cần thiết. (Xem ‘Chỉ định’ ở dưới.)

Các chỉ định chính để kiểm soát tình trạng tăng cortisol máu bằng thuốc bao gồm:

• Phẫu thuật bị trì hoãn hoặc có chống chỉ định
• Tình trạng tăng cortisol máu vẫn tồn tại hoặc tái phát sau phẫu thuật ban đầu
• Trong thời gian chờ đợi hiệu quả của xạ trị tuyến yên
• Hội chứng ACTH ngoại lai ẩn khuất
• Tăng cortisol máu mức độ nặng hoặc liên quan đến bệnh lý ác tính (bao gồm cả xử trí khẩn cấp tình trạng tăng cortisol máu đe dọa tính mạng)

Liệu pháp ban đầu

Lựa chọn liệu pháp ban đầu phụ thuộc một phần vào nguyên nhân và mức độ nặng của tình trạng tăng cortisol máu (bảng 1). Đối với bệnh Cushing có tăng cortisol máu mức độ nhẹ đến trung bình, các thuốc tác động lên khối u tế bào tiết ACTH (corticotroph) là lựa chọn hợp lý. Đối với hội chứng Cushing do tuyến thượng thận và các khối u tiết ACTH ngoại lai, các thuốc ức chế tổng hợp steroid tuyến thượng thận thường được sử dụng làm liệu pháp bước một. (Xem ‘Tiếp cận điều trị’ ở dưới.)

Đánh giá trước điều trị và tương tác thuốc

Một số thuốc dùng trong quản lý nội khoa tình trạng tăng cortisol máu có các nguy cơ đòi hỏi phải đánh giá trước điều trị và/hoặc cần lưu ý đến các tương tác thuốc tiềm tàng. (Xem ‘Đánh giá trước điều trị và tương tác thuốc’ ở dưới.)

Thuốc ức chế tổng hợp steroid tuyến thượng thận

Đối với những bệnh nhân tăng cortisol máu có chỉ định điều trị nội khoa bằng thuốc ức chế tổng hợp steroid, chúng tôi đề xuất sử dụng ketoconazole làm liệu pháp ban đầu (Khuyến cáo 2C). Thuốc này tương đối dung nạp tốt và chi phí thấp. Cần theo dõi sát các xét nghiệm chức năng gan vì hiếm khi xảy ra tình trạng độc tính trên gan. Levoketoconazole có vẻ mang lại hiệu quả và các tác dụng phụ tương tự nhưng không có sẵn ở một số quốc gia. (Xem ‘Ketoconazole’ và ‘Levoketoconazole’ ở dưới.)

Một phương pháp thay thế là bắt đầu với metyrapone và phối hợp thêm ketoconazole nếu nồng độ cortisol không được kiểm soát. (Xem ‘Metyrapone’ ở dưới.)

Mitotane là một thuốc hủy thượng thận, chỉ được sử dụng trong các trường hợp hiếm gặp đối với bệnh Cushing và được sử dụng chủ yếu để điều trị ung thư biểu mô tuyến thượng thận. Đối với các nguyên nhân gây hội chứng Cushing không phải ung thư biểu mô tuyến thượng thận, mitotane phần lớn đã được thay thế bởi các thuốc ức chế tổng hợp steroid hoặc cabergoline trong bệnh Cushing. (Xem ‘Mitotane (ít được sử dụng)’ ở dưới.)

Các thuốc tác động lên khối u tế bào tiết ACTH

Các chất tương tự somatostatin (pasireotide) và chất đồng vận dopamine (cabergoline) đã cho thấy hiệu quả đối với các khối u tế bào tiết ACTH. Cabergoline là một lựa chọn tiết kiệm chi phí cho bệnh nhân mắc bệnh Cushing có tình trạng tăng cortisol máu tái phát nhẹ hoặc kéo dài sau phẫu thuật (thuật toán 1). (Xem ‘Các thuốc tác động lên khối u tế bào tiết ACTH’ ở dưới.)

Liệu pháp thay thế glucocorticoid

Trong chiến lược “khóa và thay thế” (block and replace), bệnh nhân phải được điều trị thay thế glucocorticoid khi nồng độ cortisol trong huyết thanh hoặc nước tiểu nằm trong giới hạn tham chiếu. Nếu sử dụng phác đồ liều cố định, chúng tôi theo dõi sát bệnh nhân để phát hiện các dấu hiệu và triệu chứng của suy thượng thận, đồng thời bắt đầu liệu pháp thay thế cortisol nếu các dấu hiệu này xuất hiện. (Xem ‘Liệu pháp thay thế glucocorticoid’ ở dưới.)

Tăng cortisol máu nặng hoặc kháng trị

Liệu pháp phối hợp có thể mang lại hiệu quả điều trị cộng hưởng hoặc hiệp đồng của hai hoặc ba loại thuốc ở liều đơn lẻ thấp hơn, từ đó giảm thiểu các tác dụng phụ. Phương pháp này có thể được lựa chọn nếu xuất hiện tác dụng phụ ở liều cao của một loại thuốc đơn trị liệu hoặc nếu đơn trị liệu không hiệu quả. Bệnh nhân tăng cortisol máu nặng có thể không đáp ứng với đơn trị liệu; trong bối cảnh này, liệu pháp phối hợp có thể được sử dụng như một chiến lược điều trị ban đầu. (Xem ‘Điều chỉnh liều và theo dõi’ và ‘Tăng cortisol máu nặng hoặc kháng trị’ ở dưới.)

Nếu ketoconazole không kiểm soát được sự bài tiết cortisol khi dùng đơn trị liệu ban đầu, chúng tôi đề xuất phối hợp với metyrapone (Khuyến cáo 2C). Osilodrostat hoặc mitotane là những lựa chọn thay thế hợp lý. (Xem ‘Phác đồ cho mọi nguyên nhân gây hội chứng Cushing’ ở dưới.)

Ở những người mắc bệnh Cushing, các thuốc nhắm mục tiêu cụ thể vào các khối u tế bào tiết ACTH có thể được sử dụng phối hợp với nhau hoặc phối hợp với các thuốc ức chế tổng hợp steroid tuyến thượng thận. (Xem ‘Phác đồ cho khối u tế bào tiết ACTH’ ở dưới.)

Tăng đường huyết

Mifepristone, một chất đối kháng thụ thể glucocorticoid, đã được phê duyệt tại Hoa Kỳ để điều trị tình trạng tăng đường huyết ở bệnh nhân hội chứng Cushing không thể phẫu thuật. (Xem ‘Tăng đường huyết kéo dài’ ở dưới.)